DE1199773B - Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-8, 9-methylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 10b-octahydrophenanthridin und dessen Salzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-1/10

Nummer: 1199 773

Aktenzeichen: H 48078IV d/12 ρ

Anmeldetag: 26. Januar 1963

Auslegetag: 2. September 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von !^,S^^ajS^lOb-Octahydrophenanthridinderivaten, nämlich von 6-Methyl-8,9-methylendioxy-l^^^^a^^jlOb-Octahydrophenanthridin und dessen Salzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man o-Methyl-S^-methylendioxy-l^^MaJObhexahydrophenanthridin oder ein Salz davon reduziert und die erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

Die erfindungsgemäße Reduktion der Hexahydrophenanthridin-Verbindung zur Octahydrophenanthridin-Verbindung kann z. B. mit Hilfe eines Alkalimetallmetallhydrides, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, durchgeführt is werden. Es ist zweckmäßig, in Gegenwart eines Lösungsmittels zu arbeiten. Im Falle der Anwendung von Natriumborhydrid, welches ein besonders geeignetes Reduktionsmittel darstellt, wird die Reduktion in einem niederen Alkanol, wie Methanol, «o und zweckmäßigerweise bei Zimmertemperatur durchgeführt.

Man kann die erfindungsgemäß durchzuführende Reduktion auch mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators vornehmen. Solche Katalysatoren sind z. B. Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladium usw.

Durch die Reduktion entsteht ein neues Asymmetriezentrum am Kohlenstoffatom C₆, wodurch die Bildung zweier stereoisomerer Racemate möglich ist. Bei der Reduktion der Hexahydrobase (Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 249 bis 251° C) mit Alkalimetallmetallhydriden, besonders Natrium- oder Kaliumborhydrid, entsteht in guter Ausbeute eine sterisch einheitliche Octahydrobase, welche einen scharfen Schmelzpunkt von 85 bis 87°C besitzt. (Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 275 bis 276°C). Bei Anwendung anderer Reduktionsmittel, z. B. bei katalytischer Reduktion, können Gemische stereoisomerer Racemate entstehen.

Die erfindungsgemäß erhältliche Base kann durch Behandeln mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Säuren sind z. B. die Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, ferner organische Säuren, wie Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Die Verfahrensprodukte weisen schmerzstillende, entzündungshemmende und antipyretische Eigenschäften auf und können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-

octahydrophenanthridin und dessen Salzen

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,

Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Dr. Joseph Hellerbach,

Dr. Otto Schnider, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 23. Februar 1962 (2230)

finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Ferner können die Verfahrensprodukte auch als Ausgangsmaterialien zur Herstellung ähnlicher pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.

Beispiel

120 g ö-Methyl-S^-methylendioxy-l^^^^a^Obhexahydrophenanthridin werden in 1300 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter ständigem Rühren bei einer Temperatur von etwa 15° langsam 60 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen zu und läßt während 16 Stunden bei Zimmertemperatur weiter-

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rühren. Danach kühlt man auf O⁰C ab und gibt unter Rühren 2n-Schwefelsäure zu, bis kongosaure Reaktion eintritt, wobei sich das Reduktionsprodukt in Form des neutralen Sulfates bald abzuscheiden beginnt. Nach Stehenlassen, Abfiltrieren, Waschen mit wenig Wasser und Trocknen erhält man 91,5 g 6-Methyl-

anthridin in Form des Sulfates vom Schmelzpunkt 265 bis 270⁰C. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge können weitere 25 g davon isoliert werden. Nach Überführung in die freie Base durch Zerlegen mit verdünnter Lauge und Behandeln der Base mit alkoholischer Salzsäure erhält man 6-Methyl-8,9-methylen-

drochlorid in Form des Dihydrates vom Schmelzpunkt '5 258 bis 259 ⁰C (Schmelzpunkt des wasserfreien Produktes 275 bis 276 ⁰C). Die freie Base schmilzt bei 85 bis 87⁰C.

Das Ausgangsmaterial kann aus Piperonal und Nitromethan wie folgt hergestellt werden:

210 g ^Piperonal werden in einem Gemisch von 280 ml Äthanol und 91 ml Nitromethan gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 7 g Methylaminhydrochlorid in 4 g kalzinierter Soda während 72 Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Das dabei sich abscheidende Reaktionsprodukt wird abgenutscht und getrocknet, wobei man 262 g 1-Nitro-2-(3,4-methylendioxy-phenyl)-äthylen vom Schmelzpunkt 158 bis 159°C erhält.

100 g obiger Substanz werden mit einer Lösung von 100 g Butadien-(1,3) in 1000 ml Chloroform und 500 mg Hydrochinon in einem Druckautoklav während 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre und einem Druck von 20 atü bei einer Temperatur von 140⁰C belassen. Nach beendeter Reaktion wird das Chloroform abgedampft, der Rückstand bis auf einen unlöslichen verharzten Anteil in Äther gelöst und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Natronlauge, Wasser, verdünnter Salzsäure und wiederum mit Wasser gewaschen. Man engt die ätherische Lösung ein und beläßt zwecks Kristallisation bei 0⁰C, wobei 74 g 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-l-nitro-cyclohexen-(4) vom Schmelzpunkt 95 bis 97° C auskristallisieren.

120 g obiger Substanz werden in 3000 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 100 g Raney-Nickel und 7 ml 5%iger wäßriger Palladiumchloridlösung bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach der Aufnahme von 4 Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Danach trennt man vom Katalysator ab, versetzt das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure bis zur schwach kongosauren Reaktion und engt die saure Lösung im Vakuum ein, bis das rohe Hydrochlorid der Base ausfällt. Dieses wird abfiltriert, mit 500 ml Aceton aufgekocht, wiederum abfiltriert und aus Alkohol—Äther umkristalHsiert, wobei man 113 g 2-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-cyclohexylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 261 bis 262 ⁰C erhält.

51 g obiger Substanz werden in Form der freien Base, welche durch Zerlegen des Hydrochlorids mit verdünnter Natronlauge und übliches Aufarbeiten erhalten wurde, mit 15 ml trockenem Pyridin und hernach tropfenweise unter Rühren mit 39 g Acetanhydrid versetzt, wobei man die Reaktionstemperatur bis 8O⁰C steigen läßt. Nach anschließendem Erhitzen des Gemisches auf 100° C während 2 Stunden entfernt man den Überschuß an Acetanhydrid und die gebildete Essigsäure im Vakuum. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, nacheinander mit 3 η-Salzsäure, Wasser, 2n-Soda und wiederum mit Wasser ausgeschüttelt, wobei man nach Abdampfen des Äthers und Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropyläther— Petroläther 41,4 g 2-(3,4-Methylendioxy-phenyl)-N-acetyl-cyclohexylamin vom Schmelzpunkt 126 bis 127⁰C erhält.

130,5 g obiger Substanz werden in 650 ml absolutem Benzol zusammen mit 100 g Phosphoroxychlorid unter Rühren während 2V₂ Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei schon nach einer Reaktionszeit von 20 Minuten ein Niederschlag auszufallen beginnt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird das Benzol im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Zugabe von 500 ml Eiswasser hydrolysiert. Nach Entfernung ätherlöslicher Anteile durch Ausschütteln mit Äther wird unter guter Kühlung die saure wäßrige Lösung mit Ammoniaklösung bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion versetzt, wobei 6-Methyl-8,9-methylendioxyl,2,3,4,4a,10b-hexahydro-phenanthridin in Form der freien Base abgeschieden wird, welche in Äther aufgenommen wird. Nach Abdampfen des Äthers bleiben 120 g der Base zurück. Das aus der Base gebildete Hydrochlorid schmilzt bei 249 bis 251⁰C.

Wird die oben beschriebene Diels-Alder-Addition zwischen dem Styrolderivat und Butadien-(1,3) unter den sonst gleichen Bedingungen in Toluol anstatt in Chloroform durchgeführt, erhält man ein isomeres Nitro-cyclohexenderivat vom Schmelzpunkt 88 bis 90⁰C, welches nach Reduktion ein 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-cyclohexylamin ergibt, dessen Hydrochlorid bei 209 bis 210⁰C schmilzt. Dieses Amin wird wie oben beschrieben acetyliert, wobei ein 2-(3,4-Methylendioxy- phenyl) - N - acetyl - cyclohexylamin vom Schmelzpunkt 150 bis 151⁰C entsteht. Nach oben beschriebener Cyclisierung desselben und erfindungsgemäß durchgeführter Reduktion des Hexahydrophenanthridinderivates erhält man ein isomeres 6-Meibhd

tyl,9methyndxylAAÄ3y
phenantrhidin, dessen Hydrochlorid bei 252 bis 254° C schmilzt.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-8,9 - methylendioxy- l,2,3,4,4a,5,6,10b - octahydrophenanthridin und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Methyl-8,9-methylendioxy-l^^^^ajlOb-hexahydrophenanthridin oder ein Salz dvon, reduziert und die erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Hilfe eines Alkalimetall-metallhydrids durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators vornimmt.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

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