DE1197089B - Process for the preparation of 2-oxo-1, 2, 5, 6-tetrahydropyrazines - Google Patents

Process for the preparation of 2-oxo-1, 2, 5, 6-tetrahydropyrazines

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DE1197089B
DE1197089B DER32063A DER0032063A DE1197089B DE 1197089 B DE1197089 B DE 1197089B DE R32063 A DER32063 A DE R32063A DE R0032063 A DER0032063 A DE R0032063A DE 1197089 B DE1197089 B DE 1197089B
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Germany
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ethanol
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Albert Anthony Carr Jun
Charles Harmon Tilford
William Lloyd Kuhn
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Richardson Vicks Inc
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Richardson Merrell Inc
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. Cl.:Int. Cl .:

U07dU07d

Deutsche Kl.: 12p-6German class: 12p-6

Nummer: 1197 089Number: 1197 089

Aktenzeichen: R 32063IV d/12 ρFile number: R 32063IV d / 12 ρ

Anmeldetag: 8. Februar 1962Filing date: February 8, 1962

Auslegetag: 22. Juli 1965Opening day: July 22, 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazinen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazines general formula

worin Ri, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Phenyl- oder Phenyläthylgruppen bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine Tetramethylengruppe bilden und R6 eine niedere Alkylgruppe, einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Trifluormethyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen substituierten Phenylrest oder eine Hydroxy - methoxyphenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Indolyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, und von ihren Salzen.where Ri, R 2 , R3, R4 and R 5 are hydrogen atoms, lower alkyl groups, phenyl or phenylethyl groups, or R3 and R4 together form a tetramethylene group and R6 is a lower alkyl group, optionally with halogen atoms, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy - or dialkylamino groups substituted phenyl radical or a hydroxymethoxyphenyl, naphthyl, thienyl, indolyl or pyridyl group, and of their salts.

Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein Äthylendiamin der allgemeinen FormelThe new compounds are made by adding an ethylenediamine of the general formula

RiNH — CR2R3 — CR4R5 — NH2 RiNH - CR 2 R 3 - CR 4 R 5 - NH 2

IIII

mit einem a-Ketosäureester der allgemeinen Formel R7OOC — CO — R6 IIIwith an α-keto acid ester of the general formula R 7 OOC - CO - R 6 III

worin R7 einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines Alkohols oder Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt und eine allenfalls als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der allgemeinen Formelwherein R7 is a lower alkyl radical, in the presence of an alcohol or hydrocarbon reacted as a solvent at elevated temperature and a possibly obtained as an intermediate Compound of the general formula

R6—CO—CO—NH—C(CHs)2—C(CHs)2—NH2 R 6 —CO — CO — NH — C (CHs) 2 —C (CHs) 2 —NH 2

in Butanol erwärmt und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise erhaltene 2-Oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine, worin Ri ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem eine niedere Alkylgruppe enthaltenden Alkylierungsmittel in Gegenwart eines Alkalihydrids umsetzt und/oder erhaltene Basen mit Säuren in Salze überführt.heated in butanol and optionally then 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazines obtained in a manner known per se, wherein Ri represents a hydrogen atom with one a lower alkyl group containing alkylating agents in the presence of an alkali hydride and / or obtained Bases converted into salts with acids.

Bei Verwendung von an den Aminogruppen unsubstituierten, an den Kohlenstoffatomen substituierten, unsymmetrischen Äthylendiaminen kann der Ringschluß in zwei Richtungen erfolgen, wodurch in 5- (oder 6-) Stellung monosubstituierte oder disubstituierte Verbindungen erhalten werden. Diese können nicht leicht getrennt werden, jedoch zeigt in einigen Fällen der weite Schmelzbereich das Vorliegen einer Mischung von Isomeren an.When using unsubstituted on the amino groups, substituted on the carbon atoms, asymmetrical ethylenediamines, the ring closure can take place in two directions, whereby compounds monosubstituted or disubstituted in the 5- (or 6-) position are obtained. These cannot be easily separated, but in some cases the wide melting range indicates the presence a mixture of isomers.

Verfahren zur Herstellung von
2~Oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazinenProcess for the production of
2 ~ Oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazines

Anmelder:Applicant:

Richardson-Merell Inc.,
New York, N. Y. (V. St. A.)Richardson-Merell Inc.,
New York, NY (V. St. A.)

Vertreter:Representative:

Dr. F. Zumstein,Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. AssmannDipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,and Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4Patent Attorneys, Munich 2, Bräuhausstr. 4th

Als Erfinder benannt:
Albert Anthony Carr jun.,
Charles Harmon Tilford,
William Lloyd Kuhn,
Cincinnati, Ohio (V. St. A.)Named as inventor:
Albert Anthony Carr jun.,
Charles Harmon Tilford,
William Lloyd Kuhn,
Cincinnati, Ohio (V. St. A.)

Für die Alkylierung von 2-Oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazinenr worin Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, kommt z. B. Dimethylsulfat in Gegenwart von Natriumhydrid in einem Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel in Frage. Diese Umsetzung wird am besten in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.For the alkylation of 2-oxo-l, 2,5,6-tetrahydropyrazines r where Ri is a hydrogen atom, z. B. dimethyl sulfate in the presence of sodium hydride in a hydrocarbon as a solvent. This reaction is best carried out in a nitrogen atmosphere.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Äthylendiamine der allgemeinen Formel II und die als Ausgangsstoffe benötigten a-Ketosäureester der allgemeinen Formel III sind bekannt.The ethylenediamines of the general formula II required as starting materials and those as starting materials required α-keto acid esters of the general formula III are known.

Die 2-Oxo-I,2,5,6-tetrahydropyrazine sind wertvolle Analgetica. Als solche können sie bei Arthritis, Neuralgie, Bursitis, Myalgie und Kopfschmerzen zur Schmerzverminderung verwendet werden. Sie können als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit Säuren oral oder parenteral verabreicht werden.The 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazines are valuable analgesics. As such, they can be used in arthritis, Neuralgia, bursitis, myalgia and headache can be used for pain relief. she can be administered orally or parenterally as free bases or in the form of their salts with acids.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.The invention is illustrated by the following examples.

Beispiel 1
3-Phenyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazinexample 1
3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine

Eine Lösung von 20,0 g Phenylglyoxylsäureäthylester und 7,7 ml Äthylendiamin in 360 ml absolutem Äthanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf einem DampfbadA solution of 20.0 g of ethyl phenylglyoxylate and 7.7 ml of ethylenediamine in 360 ml of absolute Ethanol was refluxed for 24 hours. The resulting solution was on a steam bath

509 627/326509 627/326

auf die Hälfte eingedampft und das gleiche Volumen Petroläther zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen; während dieser Zeit schieden sich leicht gelbliche Kristalle ab. Umkristallisation aus Äthanol—Petroläther ergab 16,4 g farbloses 3-Phenyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazin; F. 141 bis 142°C.evaporated to half and the same volume of petroleum ether added. The solution was over Left for the night; during this time, slightly yellowish crystals separated out. Recrystallization from ethanol-petroleum ether gave 16.4 g of colorless 3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine; F. 141 to 142 ° C.

Das 3 - Phenyl -2-0X0-1,2,5,6- tetrahydropyrazin wurde durch Zugabe von alkoholischem Chlorwasserstoff in S-PhenyW-oxo-l^^o-tetrahydropyrazin-hydrochlorid übergeführt; F. 254 bis 2580C.The 3-phenyl -2-0X0-1,2,5,6-tetrahydropyrazine was converted into S-phenyl-oxo-l ^^ o-tetrahydropyrazine hydrochloride by adding alcoholic hydrogen chloride; F. 254 to 258 0 C.

Beispiel 2Example 2

5-Methyk (und/oder 6-Methyl)-3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazin 5-methyl (and / or 6-methyl) -3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine

Aus 10,Og Phenylglyoxylsäureäthylester und 4,1 g 1,2-Diaminopropan in 200 ml absolutem Äthanol erhielt man in analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, 6,5 g 5-Methyl- (und/oder 6-MethyI)-3-phenyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazin; F. 120 bis 128° C nach Umkristallisation aus Petroläther.From 10.0 g of ethyl phenylglyoxylate and 4.1 g of 1,2-diaminopropane in 200 ml of absolute ethanol in a manner analogous to that described in Example 1, 6.5 g of 5-methyl- (and / or 6-methyl) -3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine were obtained; F. 120 to 128 ° C after recrystallization from petroleum ether.

Beispiel 3
3-Methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazinExample 3
3-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine

Eine Lösung aus 15,0 g Brenztraubensäureäthylester und 7,8 g Äthylendiamin in 200 ml absolutem Äthanol wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde auf dem Dampfbad entfernt und das erhaltene öl fünfmal mit 100 ml Petroläther extrahiert. Der Petroläther wurde konzentriert, mit Aktivkohle behandelt und abgekühlt, wobei sich 1,4 g 3-Methyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazin abschieden; F. 98 bis 100°C.A solution of 15.0 g of ethyl pyruvate and 7.8 g of ethylenediamine in 200 ml of absolute Ethanol was refluxed for 22 hours. The solvent was removed on the steam bath and the oil obtained was extracted five times with 100 ml of petroleum ether. The petroleum ether was concentrated, treated with activated charcoal and cooled, giving 1.4 g of 3-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine say goodbye; 98-100 ° C.

Beispiel 4
3,5,5,6,6-Pentamethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazinExample 4
3,5,5,6,6-pentamethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine

Eine Lösung von 11,6g Brenztraubensäureäthylester und 11,6g 1,1,2,2-Tetramethyläthylendiamin in 260 ml absolutem Äthanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels auf dem Dampfbad wurde das erhaltene öl mit Hexan extrahiert, der Extrakt konzentriert und abgekühlt, wobei sich nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Hexan 2,6 g 3,5,5,6,6-Pentamethyl - 2 - oxo -1,2,5,6 - tetrahydropyrazin ergaben; F. 131 bis 132°C.A solution of 11.6g ethyl pyruvate and 11.6g 1,1,2,2-tetramethylethylenediamine in 260 ml of absolute ethanol was refluxed for 24 hours. After removing the solvent the oil obtained was extracted with hexane on the steam bath, and the extract was concentrated and cooled, after two further recrystallizations from hexane 2.6 g of 3,5,5,6,6-pentamethyl - 2 - oxo -1,2,5,6 - tetrahydropyrazine; M.p. 131 to 132 ° C.

Beispiel 5Example 5

3-(p-Dimethylaminophenyl)-2-oxo-1,2.5,6-tetrahydropyrazin 3- (p-Dimethylaminophenyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine

Eine Lösung von 19,7 g p-Dimethylaminophenylglyoxylsäureäthylester und 6,0 g Äthylendiamin in 300 ml absolutem Äthanol wurde 27 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Äthanol (Aktivkohle) umkristallisiert. Man erhielt 10,9 g 3-(p-Dimethylaminophenyl)-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazin; F. 187 bis 188°C (Zersetzung).A solution of 19.7 g of ethyl p-dimethylaminophenylglyoxylate and 6.0 g of ethylenediamine in 300 ml of absolute ethanol was taken for 27 hours Heated to reflux and then left to stand overnight. The precipitate was collected and extracted from ethanol (Activated carbon) recrystallized. 10.9 g of 3- (p-dimethylaminophenyl) -2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine were obtained; M.p. 187 to 188 ° C (decomposition).

Beispiel 6Example 6

5,5-Dimethyl- (und/oder 6,6-Dimethyl)-3-phenyl-2-oxo-l ,2,5,6-tetrahydropyrazin5,5-dimethyl- (and / or 6,6-dimethyl) -3-phenyl-2-oxo-1 , 2,5,6-tetrahydropyrazine

Eine Lösung von 4,4 g 1,1-Dimethyläthylendiamin und 8,9 g Phenylglyoxylsäureäthylester in 150 ml absolutem Äthanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Äthanollösung wurde auf das halbe Volumen eingedampft und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde aus absolutem Äthanol umkristallisiert und ergab 7,2 g 5,5-Dimethyl- (und/oder 6,6 - Dimethyl) - 3 - phenyl - 2- oxo -1,2,5,6 - tetrahydropyrazin; F. 124,5 bis 125,5°C.A solution of 4.4 g of 1,1-dimethylethylenediamine and 8.9 g of ethyl phenylglyoxylate in 150 ml of absolute ethanol was refluxed for 24 hours heated. The ethanol solution was evaporated to half its volume and cooled. The received Precipitate was recrystallized from absolute ethanol and gave 7.2 g of 5,5-dimethyl- (and / or 6,6-dimethyl) -3-phenyl-2-oxo -1,2,5,6-tetrahydropyrazine; M.p. 124.5 to 125.5 ° C.

Die Behandlung dieser Base mit alkoholischem Chlorwasserstoff ergab 4,0 g 5,5-Dimethyl- (und/oder 6,6 - Dimethyl) - 3 - phenyl - 2- oxo -1,2,5,6 - tetrahydropyrazin-hydrochlorid; F. 226 bis 2300C.Treatment of this base with alcoholic hydrogen chloride gave 4.0 g of 5,5-dimethyl- (and / or 6,6-dimethyl) -3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine hydrochloride; F. 226 to 230 0 C.

Beispiel 7Example 7

1,2,5,6-tetrahydropyrazin1,2,5,6-tetrahydropyrazine

Eine Lösung von 7,2 g Phenylglyoxylsäureäthylester und 4,6 g 1,1,2,2-Tetramethyläthylendiamin in 100 ml n-Butanol wurde 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Petroläther verrieben und aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man 1.0 g 3 - Phenyl - 5,5,6,6 - tetramethyl - 2 - oxo -1,2,5,6 - tetrahydropyrazin erhielt; F. 168 bis 169°C.A solution of 7.2 g of phenylglyoxylic acid ethyl ester and 4.6 g of 1,1,2,2-tetramethylethylenediamine in 100 ml of n-butanol was refluxed for 72 hours. The solvent was evaporated and the residue triturated with petroleum ether and recrystallized from absolute ethanol, 1.0 g 3-phenyl-5,5,6,6-tetramethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine received; M.p. 168 to 169 ° C.

In ähnlicher Weise wurden die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:The compounds listed in the table below were prepared in a similar manner:

RaRa R3 R 3 Ri =Ri = HH nnmer Hnumber H Rere Reaktions-Reaction RückflußReflux IsolierteIsolated F.F. Ausbeuteyield Bei
spielat
game HH CH3 CH 3 R*R * HH RsRs C6H5 C 6 H 5 lösungsmitteisolution agent Zeit
StundenTime
hours Formshape . °/°. ° / ° 88th HH CH3 CH 3 HH HH C6H5 C 6 H 5 IsopropanolIsopropanol 24 .24. Basebase 112 bis 115112 to 115 4444 99 HH -(CHa)4-- (CHa) 4 - CH3 CH 3 HH C6H5 C 6 H 5 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 173 bis 175173 to 175 3939 10*10 * HH C6H5 C 6 H 5 HH HH P-ClC6H4 P-ClC 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 187 bis 195187 to 195 1919th IIII HH HH CH3 CH 3 HH P-CIC6H4 P-CIC 6 H 4 ÄthanolEthanol 2020th Basebase 142 bis 143142 to 143 2929 12*12 * HH CH3 CH 3 HH HH P-ClC6H4 P-ClC 6 H 4 ÄthanolEthanol 2020th Basebase 86 bis 9086 to 90 3939 1313th CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH HH P-ClC6H4 P-ClC 6 H 4 IsopropanolIsopropanol 2424 Basebase 150 bis 153150 to 153 4141 14*14 * CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH P-ClC6H4 P-ClC 6 H 4 IsopropanolIsopropanol 2424 Basebase 115 bis 119115 to 119 4040 1515th HH CH3 CH 3 CH3 CH 3 P-FC6H4 P-FC 6 H 4 n-Butanoln-butanol 2424 Basebase 167 bis 168167 to 168 1111 1616 HH HH HH P-FC6H4 P-FC 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 132 bis 134132 to 134 1616 17*17 * HH CH3 CH 3 HH P-FC6H4 P-FC 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 88 bis 9088 to 90 5252 1818th CH3 CH 3 HH ÄthanolEthanol 2424 Basebase 106 bis 110106 to 110 4343

* Diese Verbindungen können aus einer Mischung von Isomeren bestehen.* These compounds can consist of a mixture of isomers.

Fortsetzungcontinuation

CH3 CH 3 R3 R 3 R4 R 4 HH HH immer Halways H Rere ReaktionsReaction RückflußReflux IsolierteIsolated F.F. Ausbeuteyield CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH HH HH P-FC6H4 P-FC 6 H 4 lösungsmittelsolvent Formshape 0C 0 C %% Bei
spielat
game HH CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 R5 R 5 P-FC6H4 P-FC 6 H 4 ÄthanolEthanol Stundenhours Basebase 125 bis 127,5125 to 127.5 5858 19*19 * HH HH HH HH HH HH P-CF3C6H4 P-CF 3 C 6 H 4 n-Butanoln-butanol 2424 Basebase 168 bis 170168 to 170 88th 2020th HH CH3 CH 3 HH CH3 CH 3 HH CH3 CH 3 P-CF3C6H4 P-CF 3 C 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 129 bis 132129 to 132 2626th 2121 CH3 CH 3 CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH HH P-CF3C6H4 P-CF 3 C 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 197 bis 198197 to 198 1919th 22*22 * HH CH3 CH 3 HH HH HH P-CF3C6H4 P-CF 3 C 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 150 bis 153150 to 153 6363 2323 HH -(CHa)4-- (CHa) 4 - HH HH P-CF3C6H4 P-CF 3 C 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 113 bis 116113 to 116 6565 24*24 * HH HH HH HH Hi-CF3C6H4 Hi-CF 3 C 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 184 bis 188184 to 188 3131 2525th HH CH3 CH 3 HH HH Hi-CF3C6H4 Hi-CF 3 C 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 112 bis 115112 to 115 4646 2626th CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH HH Hi-CF3C6H4 Hi-CF 3 C 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 90 bis 12090 to 120 1313th 27*27 * CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH HH Hi-CF3C6H4 Hi-CF 3 C 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 150 bis 153150 to 153 1818th 2828 HH CH3 CH 3 HH HH Hi-CF3C6H4 Hi-CF 3 C 6 H 4 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 113 bis 115113 to 115 3131 29*29 * HH HH CH3 CH 3 HH P-CH3OC6H4 P-CH 3 OC 6 H 4 n-Butanoln-butanol 2424 Basebase 115 bis 118115 to 118 1919th 3030th HH HH HH CH3 CH 3 3,4-(CH3O)2C6H3 3,4- (CH 3 O) 2 C 6 H 3 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 114 bis 116114 to 116 2828 3131 HH CH3 CH 3 -(CH2)4-- (CH 2 ) 4- HH 3,4-(CH3O)2C6H3 3,4- (CH 3 O) 2 C 6 H 3 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 146 bis 148146 to 148 1010 3232 HH HH HH HH 2-CH3O-4-OHC6H3 2-CH 3 O-4-OHC 6 H 3 ÄthanolEthanol 2424 Basebase 119 bis 121,5119 to 121.5 88th 33*33 * HH HH CH3 CH 3 HH P-CH3C6H4 P-CH 3 C 6 H 4 IsopropanolIsopropanol 2020th Basebase 218218 6060 3434 HH CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH P-CH3C6H4 P-CH 3 C 6 H 4 IsopropanolIsopropanol 2424 Basebase 161,5 bis 163161.5 to 163 1111 3535 HH HH HH HH a-Naphthyla-naphthyl IsopropanolIsopropanol 2222nd Basebase 97 bis 12797 to 127 0,30.3 36*36 * HH CH3 CH 3 HH HH a-Naphthyla-naphthyl ÄthanolEthanol 2424 Basebase 154 bis 156154 to 156 5555 3737 CH3 CH 3 CH3 CH 3 HH a-Naphthyla-naphthyl ÄthanolEthanol 2424 Basebase 132 bis 135132 to 135 3131 38*38 * HH CH3 CH 3 HH a-Naphthyla-naphthyl ÄthanolEthanol 2424 Basebase 149 bis 151149 to 151 4040 3939 HH HH a-Naphthyla-naphthyl ÄthanolEthanol 2424 Basebase 230 bis 233230 to 233 3232 40*40 * HH HH Thienyl-(2)Thienyl (2) ÄthanolEthanol 2424 Basebase 162 bis 165162 to 165 1616 4141 HH HH Thienyl-(2)Thienyl (2) ÄthanolEthanol 2424 Basebase 139 bis 140,5139 to 140.5 1414th 4242 HH HH Thienyl-(2)Thienyl (2) IsopropanolIsopropanol 2424 Basebase 117 bis 122117 to 122 4141 43*43 * HH HH Indolyl-(3)Indolyl (3) IsopropanolIsopropanol 3,53.5 Basebase 155 bis 156,5155 to 156.5 1818th 4444 HH Pyridyl-(2)Pyridyl (2) ÄthanolEthanol 2424 HClHCl 279 bis 281279 to 281 8585 4545 HH ÄthanolEthanol 2424 Basebase 150 bis 151150 to 151 22 4646 HH 2424

* Diese Verbindungen können aus einer Mischung von Isomeren bestehen.* These compounds can consist of a mixture of isomers.

Beispiel 47
1 -MethyM-phenyl^-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazinExample 47
1 -MethyM-phenyl ^ -oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine

Durch 24stündiges Erhitzen einer äquimolaren Lösung von 13,4 g N-Methyläthylendiamin und 30,0 g Phenylglyoxylsäureäthylester in 540 ml Äthanol unter Rückfluß und Aufarbeitung der Reaktionsmischung entsprechend den Angaben im Beispiel 1 erhält man 2,5 g l-Methyl-3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazin, welches durch chromategraphische Adsorption an Aluminiumoxyd aus einer Mineralöllösung und Eluieren mit Benzol gereinigt wird; F. 61 bis 62°C.By heating an equimolar solution of 13.4 g of N-methylethylenediamine and for 24 hours 30.0 g of ethyl phenylglyoxylate in 540 ml of ethanol under reflux and working up the reaction mixture according to the information in Example 1, 2.5 g of l-methyl-3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine are obtained, which is purified by chromatographic adsorption on aluminum oxide from a mineral oil solution and eluting with benzene will; M.p. 61 to 62 ° C.

Dieselbe Verbindung wird in besserer AusbeuteThe same compound will be in better yield

aktiviertem Aluminiumoxyd entfärbt. Nach dem Abkühlen fielen 14 g kristallines l-Methyl-3-phenyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazin aus; F. 60 bis 63°C. Dieses Produkt ist analytisch rein.activated aluminum oxide discolored. After cooling down 14 g of crystalline 1-methyl-3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine fell the end; M.p. 60 to 63 ° C. This product is analytically pure.

B e i s ρ i e 1 48B e i s ρ i e 1 48

1,5,5- (oder l,6,6)-Trimethyl-3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazin 1,5,5- (or 1,6,6) -trimethyl-3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine

In analoger Weise wie im Beispiel 47 angegeben, erhielt man aus 15 g 5,5- (oder 6,6)-Dimethyl-3-phenyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazin (Beispiel 6), 3,5 g 5O°/oiger Natriumhydridsuspension in Mineralöl und 9,3 g Dimethylsulfat 6,9 g (43%) 1,5,5-(oderIn a manner analogous to that given in Example 47, 15 g of 5,5- (or 6,6) -dimethyl-3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine were obtained (Example 6), 3.5 g of 50% sodium hydride suspension in mineral oil and 9.3 g of dimethyl sulfate 6.9 g (43%) 1,5,5- (or

Beispiel 49Example 49

durch Methylierung von 3-Phenyl-2-oxo-l,2,5,6-tetra- 55 1,6,6)-Trimethyl-3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydrohydropyrazin erhalten. Eine Mischung von 38 g pyrazin oder deren Mischung; F. 42 bis 46°C. 3-Phenyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazin (Beispiel 1), 10,5 g einer 50%igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl und 600 ml trockenem Benzol wurde in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und 19 Stunden 60 unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 27,5 g Dimethylsulfat in 50 ml trockenem Benzol zugegeben und die Mischung weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat im 65 Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde Vakuum entfernt und der Rückstand aus einer mit Petroläther (Kp. 70 bis 900C) extrahiert und der Mischung von Äthanol und Petroläther umkristalli-Extrakt durch Behandlung mit Aktivkohle oder siert, wobei man 4,0 g (14%) N-(2-Amino-l, 1,2,2-te-obtained by methylation of 3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetra-55 1,6,6) -trimethyl-3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydrohydropyrazine. A mixture of 38 g of pyrazine or a mixture thereof; M.p. 42 to 46 ° C. 3-phenyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine (Example 1), 10.5 g of a 50% sodium hydride suspension in mineral oil and 600 ml of dry benzene were stirred in a nitrogen atmosphere and refluxed for 19 hours . Then 27.5 g of dimethyl sulfate in 50 ml of dry benzene were added and the mixture was refluxed for a further 6 hours. The reaction mixture was cooled, filtered and the solvent from the filtrate was refluxed. The solvent was distilled off in vacuo. The oily residue was removed in vacuo and the residue crystallized from a petroleum ether (bp. 70 to 90 0 C) are extracted, and the mixture of ethanol and petroleum ether Siert umkristalli extract by treatment with activated carbon or to give 4.0 g (14%) N- (2-amino-1,2,2,2-te-

yy
1,2,5,6-tetrahydropyrazinyy
1,2,5,6-tetrahydropyrazine

a) Eine Lösung von 17,8 g Phenylglyoxylsäureäthylester und 11,6g a,a,)3,/?-Tetramethyläthylendiamin in 150 ml Äthanol wurde 27 Stunden untera) A solution of 17.8 g of ethyl phenylglyoxylate and 11.6 g of a, a,) 3, /? - tetramethylethylenediamine in 150 ml of ethanol was 27 hours under

tramethyläthyl) - phenylglyoxylsäureamid erhielt; F. 186 bis 187°C.tramethylethyl) - phenylglyoxylic acid amide received; M.p. 186 to 187 ° C.

b) 0,2 g des gemäß Stufe a) erhaltenen Amides wurden in einigen ml n-Butanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man erhielt 3-Phenyl-5,5,6,6-tetramethyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazin; F. 168 bis 169°C.b) 0.2 g of the amide obtained in step a) were added to a few ml of n-butanol for 2 hours Heated to reflux. 3-phenyl-5,5,6,6-tetramethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine was obtained; M.p. 168 to 169 ° C.

Beispiel 50Example 50

S-m-Trifluormethylphenyl-S^Ao-tetramethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazin S-m-Trifluoromethylphenyl-S 1 Ao-tetramethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine

a) In analoger Weise, wie im Beispiel 49, Stufe a), angegeben, erhielt man aus 10 g m-Trifluormethylphenylglyoxylsäureäthylester und 4,7 g 1,1,2,2-Tetramethyläthylendiamin in Äthanol 1,2 g N-(2-Amino-1,1,2,2 - tetramethyläthyl) - m - trifluormethylphenylglyoxylamid; F. 189 bis 1900C.a) In a manner analogous to that given in Example 49, step a), 1.2 g of N- (2- Amino-1,1,2,2 - tetramethylethyl) - m - trifluoromethylphenylglyoxylamide; F. 189 to 190 0 C.

b) Durch 8stündiges Erhitzen von 0,8 g dieses Amids in 100 ml Butanol unter Rückfluß erhält man in 10%iger Ausbeute, 3-(m-Trifluormethylphenyl)-5,5,6,6-tetramethyl-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazin; F. 115 bis 118°C.b) By refluxing 0.8 g of this amide in 100 ml of butanol for 8 hours, one obtains in 10% yield, 3- (m-trifluoromethylphenyl) -5,5,6,6-tetramethyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine; M.p. 115 to 118 ° C.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-l,2,5,6-tetrahydropyrazinen der allgemeinen FormelProcess for the preparation of 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazines the general formula worin Ri, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Phenyl- oder Phenyläthylgruppen bedeuten oder R3 und R4 zusammen eine Tetramethylengruppe bilden und R6 eine niedere Alkylgruppe, einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Trifluormethyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen substituierten Phenylrest oder eine Hydroxymethoxyphenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Indolyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Äthylendiamin der allgemeinen Formelwhere Ri, R2, R3, R4 and R5 are hydrogen atoms, mean lower alkyl groups, phenyl or phenylethyl groups, or R3 and R4 together represent one Form tetramethylene group and R6 a lower alkyl group, optionally with halogen atoms, Trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy or dialkylamino groups substituted Phenyl radical or a hydroxymethoxyphenyl, naphthyl, thienyl, indolyl or pyridyl group means, and of their salts, characterized in that one is an ethylenediamine of the general formula NHRi — CR2R3 — CR4R5 — NH2 NHRi - CR 2 R 3 - CR4R5 - NH 2 mit einem a-Ketosäureester der allgemeinen Formelwith an α-keto acid ester of the general formula R7OOC -CO-R6 R7OOC -CO-R 6 worin R7 einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines Alkohols oder Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt und eine allenfalls als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung der allgemeinen Formelwherein R7 is a lower alkyl radical, in the presence of an alcohol or hydrocarbon reacted as a solvent at elevated temperature and one at most as an intermediate obtained compound of the general formula R6-CO—CO—NH-C(CHa)2-C(CHs)2-NH2 R 6 -CO-CO-NH-C (CHa) 2 -C (CHs) 2 -NH 2 in Butanol erwärmt und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise erhaltene 2-Oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazine, worin Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem eine niedere Alkylgruppe enthaltenden Alkylierungsmittel in Gegenwart eines Alkalihydrids umsetzt und/oder erhaltene Basen mit Säuren in Salze überführt.heated in butanol and optionally then 2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyrazines obtained in a manner known per se, wherein Ri represents a hydrogen atom with one a lower alkyl group containing alkylating agents in the presence of an alkali hydride and / or obtained Bases converted into salts with acids. 509 627/326 7.65 ® Bundesdruckerei Berlin509 627/326 7.65 ® Bundesdruckerei Berlin
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0072932A2 (en) * 1981-08-20 1983-03-02 CASSELLA Aktiengesellschaft Piperazinones, their preparation and use
EP0342536A1 (en) * 1988-05-20 1989-11-23 CASSELLA Aktiengesellschaft Thienyl-piperazinones, their preparation and use

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EP0072932A2 (en) * 1981-08-20 1983-03-02 CASSELLA Aktiengesellschaft Piperazinones, their preparation and use
EP0072932A3 (en) * 1981-08-20 1984-03-21 Cassella Aktiengesellschaft Piperazinones, their preparation and use
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