DE1197088B - Process for the preparation of 5-phenyliso-thiazoles - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Phenylisothiazolen Die bisher in der Literatur beschriebenen einkernigen Isothiazole besitzen funktionelle Gruppen wie Hydroxy-, Alkoxy- oder Aminogruppen in der 4- oder 5-Stellung.Process for the preparation of 5-phenylisothiazoles The previously in the Mononuclear isothiazoles described in the literature have functional groups such as Hydroxy, alkoxy or amino groups in the 4- or 5-position.

Es wurde nun gefunden, daß man neue, in der 3-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aminogruppe substituierte 5-Phenylisothiazole erhält, wenn man Thiobenzoyl-acetamid, -acetimidoalkylester bzw. -acetamidin in einem Lösungsmittel mit einer etwa äquimolaren Menge Jod behandelt. It has now been found that new, in the 3-position by a Hydroxy, alkoxy or amino group substituted 5-phenylisothiazole is obtained if one thiobenzoyl-acetamide, -acetimidoalkylester or -acetamidine in a solvent treated with an approximately equimolar amount of iodine.

Als Lösungsmittel sind solche geeignet, die unter den Reaktionsbedingungen gegen Jod inert sind, vorzugsweise Alkohole und Ester. Suitable solvents are those which are used under the reaction conditions are inert to iodine, preferably alcohols and esters.

Bei der bekannten Empfindlichkeit von Thioketonen gegen Oxydationsmittel konnte die erfindungsgemäße eindeutige Reaktion nicht erwartet werden. With the known sensitivity of thioketones to oxidizing agents the clear reaction according to the invention could not be expected.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Thiobenzoyl-- acetamid und -acetimidoalkylester erhält man zweckmäßig aus Benzoylacetamid bzw. den entsprechenden Benzoylacetimidoalkylestern durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart von Chlorwasserstoff und unter Ausschluß von Wasser nach der in »Journal of the Indian chemical Society«, Bd. 10, 1933, S. 71 für die Herstellung des dem Acetessigester entsprechenden Thioketons beschriebenen Arbeitsweise. Das benötigte Thiobenzoylacetamidin erhält man aus den Thiobenzoylacetimidoalkylestern durch Umsetzen mit Ammoniak. The thiobenzoyl acetamide and acetimido alkyl esters used as starting materials is expediently obtained from benzoylacetamide or the corresponding benzoylacetimidoalkyl esters by reaction with hydrogen sulfide in the presence of hydrogen chloride and under Exclusion of water according to the in "Journal of the Indian chemical Society", Vol. 10, 1933, p. 71 for the preparation of the acetoacetic ester corresponding thioketone described mode of operation. The required thiobenzoylacetamidine is obtained from the Thiobenzoylacetimidoalkyl esters by reaction with ammonia.

Die neuen Verfahrensprodukte sind wertvolle Ausgangsstoffe zur Herstellung von Farbstoffen oder Arzneimitteln. Durch Umsetzen mit Brom in einem Gemisch von Eisessig und Wasser lassen sie sich in nicht beanspruchter Weise in 4-Stellung bromieren. The new process products are valuable starting materials for manufacture of dyes or drugs. By reacting with bromine in a mixture of Glacial acetic acid and water can be brominated in a non-claimed manner in the 4-position.

Die folgenden Beispielteile b) erläutern die Erfindung, für die Verfahren der Beispielteile a) und c) wird ein Schutz nicht begehrt. The following example parts b) illustrate the invention for the processes of the example parts a) and c) no protection is sought.

Beispiel 1 a) 9,78 g (60mMol) Benzoylacetamid werden in 500 ml Methanol, der in der Kälte mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und anschließend 30Minuten mit trockenem Schwefelwasserstoff behandelt wurde, gelöst. Es wird noch 6 Stunden bei -6 bis 0° C ein kräftiger Strom von Schwefelwasserstoff eingeleitet und der Ansatz 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel verdampft. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand mit mercaptanähnlichem Geruch. b) Dieses Rohprodukt wird in 100 ml 990/oigem Äthanol gelöst, mit überschüssigem festem Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren und Kühlen mit 0,65 n-äthanolischer Jodlösung oxydiert. Verbrauch: 21 Grammatom Jod (Tüpfeln gegen Jodkali-Stärkepapier). Nach Verdünnen mit 500 ml Wasser wird mit Schwefelsäure schwach angesäuert, der ausgeschiedene braune Brei abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal nachgeäthert. Brei und Ätherauszüge werden vereinigt und mit Natriumsulfat entwässert. Example 1 a) 9.78 g (60 mmol) of benzoylacetamide are dissolved in 500 ml of methanol, which is saturated in the cold with dry hydrogen chloride and then 30 minutes was treated with dry hydrogen sulfide, dissolved. It will be another 6 hours at -6 to 0 ° C initiated a strong stream of hydrogen sulfide and the The batch was left to stand for 12 hours at room temperature. Then the solvent evaporates. An oily residue remains with a mercaptan-like odor. b) This crude product is dissolved in 100 ml of 990% ethanol, with excess solid Potassium carbonate is added and with stirring and cooling with 0.65 n-ethanolic iodine solution oxidized. Consumption: 21 gram atom iodine (dots against potassium iodine starch paper). To Dilute with 500 ml of water, weakly acidify with sulfuric acid, the precipitated The brown pulp is separated off and the aqueous phase is subsequently etherified three times. Porridge and ether extracts are combined and dehydrated with sodium sulfate.

Man verdampft den Äther, nimmt den Rückstand in 20 ml Essigester auf und läßt bei -700 C die Kristalle ausfrieren. Die Ausbeute an 3-Hydroxy-5-phenylisothiazol beträgt 1,3 g (71 (71°/o, bezogen auf das verbrauchte Oxydationsmittel).The ether is evaporated and the residue is taken up in 20 ml of ethyl acetate and lets the crystals freeze out at -700 ° C. The yield of 3-hydroxy-5-phenylisothiazole is 1.3 g (71 (71%, based on the oxidizing agent consumed).

Beispiel 2 a) 1,93 g (10 mMol) Thiobenzoylacetimidomethylester werden gepulvert und mit 50 ml 24 0/obigem wäßrigem Ammoniak übergossen. Etwa die Hälfte der eingesetzten Substanz löst sich bei Raumtemperatur. Example 2 a) 1.93 g (10 mmol) of thiobenzoylacetimidomethyl ester powdered and doused with 50 ml of 24 0 / above aqueous ammonia. About half the substance used dissolves at room temperature.

Nach zwölfstündigem Stehen wird sie praktisch vollständig in das Amidin umgewandelt. Die Ausbildung ausgeprägter Kristalle (sehr lange Nadeln) zeigt die Beendigung der Reaktion an. Die Ausbeute beträgt 1,6 g (90 ovo der Theorie). Unter Luftausschluß und nach völligem Einengen der Mutterlauge wird das Thiobenzoylacetamidin ja praktisch quantitativer Ausbeute erhalten.After standing for twelve hours, it is practically completely converted into the amidine converted. The formation of distinct crystals (very long needles) shows the Termination of the reaction. The yield is 1.6 g (90 ovo of theory). Under Exclusion of air and after complete concentration of the mother liquor becomes thiobenzoylacetamidine yes obtained practically quantitative yield.

Zur weiteren Reinigung wird das Thiobenzoylacetamidin aus Wasser umkristallisiert (1 g in 100 ml), wobei es in langen gelben Nadeln vom Zersetzungspunkt 2320 C kristallisiert. Es ist nicht löslich in Benzol und kaltem Wasser, sehr schwer löslich in Eisessig und Äther und mäßig löslich in Dioxan, Methanol und Essigester. Eisen(III)-chlorid ergibt eine braune Farbreaktion. b) 3,56 g (20 mMol) Thiobenzoylacetamidin werden in 100 ml Methanol gelöst, mit 3,2 g (40 mMol) Pyridin versetzt und mit einer methanolischen Jodlösung (0,65 n) titriert. Beim Umschlag von gelb nach farblos sind 62 ml Jodlösung (5,1 g = 20 mMol Jod) entfärbt. Die Lösung wird bis auf etwa 40 ml eingeengt und mit 200 ml Wasser versetzt. Nach einigen Stunden wird der flockige Niederschlag abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen. Die Ausbeute beträgt 3,4 g (970/0 der Theorie). Zur weiteren Reinigung wird aus 180 ml 500/oigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 1940 C. Das 3-Amino-5-phenylisothiazol ist leicht löslich in Methanol, mäßig in Äther und Dioxan und schwer in heißem Wasser. For further purification, the thiobenzoylacetamidine is made from water recrystallized (1 g in 100 ml), leaving it in long yellow needles from the decomposition point 2320 C crystallized. It is not soluble in benzene and cold water, very difficult soluble in glacial acetic acid and ether and moderately soluble in dioxane, methanol and ethyl acetate. Iron (III) chloride gives a brown color reaction. b) 3.56 g (20 mmol) thiobenzoylacetamidine are dissolved in 100 ml of methanol, treated with 3.2 g (40 mmol) of pyridine and with a titrated methanolic iodine solution (0.65 N). When changing from yellow to colorless 62 ml of iodine solution (5.1 g = 20 mmol of iodine) are decolorized. The solution will be down to about Concentrated 40 ml and mixed with 200 ml of water. To a few hours the flaky precipitate is filtered off and washed out with water. The yield is 3.4 g (970/0 of theory). For further purification, from 180 ml 500% Recrystallized ethanol. Colorless flakes with a melting point of 1940 ° C. are obtained. The 3-amino-5-phenylisothiazole is easily soluble in methanol, moderately in ether and Dioxane and heavy in hot water.

C9H8N2S (176,2) Berechnet C 61,33, H 4,58, N 15,90, 5 18,19O/o; gefunden C 61,04, H 4,64, N 15,99, 5 17,880/o. C9H8N2S (176.2) Calculated C 61.33, H 4.58, N 15.90, 5 18.19 O / o; found C 61.04, H 4.64, N 15.99, 5 17.880 / o.

Molgewicht (ebullioskopisch in Aceton): 168. c) Zur Identifikation des Verfahrensproduktes wurden dessen Pikrat und Acetylverbindung hergestellt. Molecular weight (ebullioscopy in acetone): 168. c) For identification of the process product, its picrate and acetyl compound were prepared.

Pikrat Aus den ätherischen Lösungen von 3-Amino-5-phenylisothiazol und Pikrinsäure. Kanariengelbe Nädelchen, Zersetzungspunkt 2300 C (aus Athanol). Picrate From the essential solutions of 3-amino-5-phenylisothiazole and picric acid. Canary yellow needles, decomposition point 2300 C (from ethanol).

C9H8N2S #C6H3H3O7 (405,3) Berechnet ...... N 17,28, 5 7,910/o; gefunden ... .. N 17,44, 5 7,97%. C9H8N2S # C6H3H3O7 (405.3) Calculated ...... N 17.28.5 7.910 / o; found ... .. N 17.44, 5 7.97%.

Acetylderivat 0, 44 g (2,5 mMol) 3-Amino-5-phenylisothiazol werden mit 2 ml Acetanhydrid und einigen Körnchen Natriumacetat zwei Stunden auf 1000 C erwärmt. Acetyl derivative 0.44 g (2.5 mmol) of 3-amino-5-phenylisothiazole will be with 2 ml acetic anhydride and a few granules of sodium acetate for two hours at 1000 C warmed up.

Nach dem Erkalten werden die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 0,45 g (82°/o der Theorie).After cooling, the deposited crystals are suctioned off and washed with water. The yield is 0.45 g (82% of theory).

Aus 30 ml Methanolwasser (3 : 1) kristallisieren farblose Nädelchen vom Schmelzpunkt 1980 C. Colorless needles crystallize from 30 ml of methanol water (3: 1) from melting point 1980 C.

CllH-oN2OS (218,3) Berechnet.... N 12,83, S 14,69%; gefunden . . .. N 12,60, S 14,490/o. CllH-oN2OS (218.3) Calculated .... N 12.83, S 14.69%; found . . .. N 12.60, S 14.490 / o.

Claims (2)

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Phenylisothiazolen, die in der 3-Stellung durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aminogruppe substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Thibenzoylacetamid, -acetimidoalkylester bzw. -acetamidin in einem Lösungsmittel mit einer etwa äquimolaren Menge Jod behandelt. Claims: 1. Process for the preparation of 5-phenylisothiazoles, substituted in the 3-position by a hydroxy, alkoxy or amino group are, characterized in that thibenzoylacetamide, acetimido alkyl ester or -acetamidine treated in a solvent with an approximately equimolar amount of iodine. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Alkohole oder Ester verwendet. 2. The method according to claim 1, characterized in that as Solvent alcohols or esters used.