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Verfahren zur Herstellung von entzündungs-und ödemhemmenden Salzen
der cis-9-Pentadecensäure und der cis-9-Heptadecensäure Es wurde gefunden, daß die
Salze der cis-9-Pentadecensäure und der cis-9-Heptadecensäure mit physiologisch
verträglichen Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Besonders
zeigen diese Verbindungen im menschlichen und tierischen Körper eine entzündungs-
und ödemhemmende Wirkung. Bei der Prüfung der biologischen Wirkung der erwähnten
Verbindungen wurde im Tierversuch vorzugsweise das Hauttaschengranulom der Ratte
nach Selye (vgl.
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Progress in Hormone Research, Bd. 8, 1953, S. 117, JournalAmer. Med.
Association, Bd. 152,1953, S.1207) verwendet. Der biologische Versuch wurde mit
genetisch einheitlich entwickelten Ratten durchgeführt.
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Den Ratten wurden in der Narkose, erzeugt durch intraperitoneales
Einspritzen von 50 mg je Kilogramm Körpergewicht des Natriumsalzes der 5-Äthyl-5-(l
-methyl-2-butyl)-thiobarbitursäure, bekannt unter dem Warenzeichen )>Trapanal«,
nach dem Rasieren und Jodieren der Rückenhaut etwa 15 ccm Luft aus steriler Spritze
subkutan unter die Rückenhaut verabfolgt.
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Unmittelbar anschließend erfolgte unter sterilen Bedingungen jeweils
durch die gleiche Kanüle die Zufuhr von zuerst 0,5 ml 1°/Oigem Crotonöl in Olivenöl,
dann von 5 mg des Natriumsalzes einer der nachstehenden Säuren a) bis d) in die
Hauttasche, wobei die 5 mg Natriumsalz in 0,5 ccm Wasser gelöst waren und der pH-Wert
der Lösung 7,8 betrug. Die Tötung der Ratten erfolgte 96 Stunden nach Versuchsbeginn.
Die histologische Aufarbeitung wurde wie üblich durchgeführt.
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Die Auswertung erfolgte auf Grund der histologischen Befunde. Die
Breite des Granulations-
gewebswalles und das aus der Kerndichte abzuleitende Maß
für die Stärke der Entzündung dienten als Grundlage für die Bewertung.
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Die Wertungsziffer 0 bedeutet keine Hemmung, 1 eine geringe bzw.
angedeutete, 2 eine deutliche und 3 eine völlige Unterdrückung der Entzündung und
Granulationsgewebsbildung. In Zweifelsfällen wurden abgestufte Werte, wie 0,5, 1,5,
2,5, verteilt. Den Vergleichstieren wurde jeweils nur Crotonöl verabfolgt.
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Auf Grund der vorstehenden Bewertung ergaben sich für die angewandten
Säuren folgende Ergebnisse
| In die |
| Hauttasche Wertungs- |
| Eingespritzte Verbindung eingespritzte ziffer |
| Menge |
| mg |
| Nur Crotonöl , - 0 |
| Natriumsalz der |
| a) Stearolsäure ...... 5 0 |
| 5 0 |
| b) Linosäure ......... # |
| 100 0 |
| 5 0 |
| c) Undecylensäure .... # |
| 100 0 |
| d) cis-9-Heptadecen- |
| säure ............. 5 1,5 bis 2 |
Daraus ergibt sich, daß von den geprüften Säuren nur das Natriumsalz
der cis-9-Heptadecensäure eine eindeutige Hemmwirkung auf die Granulationsgewebsentstehung
ausübt. Vergleichsweise entspricht sie quantitativ etwa der Wirkung des Bernsteinsäurehalbesters
des 1 ,4Pregnadien-l 1, 1 7a,21-triol-3,20-dions (bekannt unter der Bezeichnung
»Prednisolon«) im Granulomtaschentest.
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Auf die gleiche Weise wurden auch die Natriumsalze der geradzahligen
und ungeradzahligen gesättigten Fettsäuren mit 11 bis 19 Kohlenstoffatomen geprüft;
sie zeigten sämtlich keine Wirkung (Wertziffer 0).
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Gleichfalls unwirksam waren die Natriumsalze anderer (nicht in der
Tabelle aufgeführter) ungesättigter Fettsäuren, wie der Ölsäure, Palmitoleinsäure,
Tetradecen-und Dodecensäure.
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In klinischen Untersuchungen ergab sich, daß die neuen Salze eine
gute Wirksamkeit in bezug auf das Heilungsvermögen bei Hautschäden, z. B. infolge
akuter oder chronischer Hautentzündung (Dermatitis), der Verwendung von Gipsbinden,
infizierter Wunden oder Brandwunden niederen Grades, besitzen.
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Es ist überraschend, daß die Salze nach der Erfindung befähigt sind,
im menschlichen und tierischen Körper Wirkungen der erwähnten Art auszuüben. Es
war lediglich bisher bekannt, daß die niedermolekularen Fettsäuren, wie die Undecylensäure,
eine fungizide Wirkung und die höhermolekularen Fettsäuren, die in ihrem Molekül
einen Ring mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, wie die Chaulmoograsäure, eine
antilepröse und antituberkulöse Wirkung besitzen. Hiervon ausgehend hat man auch
schon Salze des Streptomycins und des Dihydrostreptomycins mit Propionsäure, Caprylsäure,
Undecylensäure, Chaulmoograsäure und Hydnocarpussäure hergestellt und dadurch die
Wirksamkeit des Streptomycins bzw. des Dihydrostreptomycins gegen Typhus, Lepra
und Tuberkulose verbessert. Diese bekannten Tatsachen ließen nicht die vorerwähnten
Wirkungen der Salze der cis-9-Pentadecensäure und der cis-9-Heptadecensäure mit
physiologisch verträglichen Basen voraussehen.
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Das deutsche Patent 1147221 betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von entzündungs- und ödemhemmenden Salzen der Pentadecen- und Heptadecensäuren,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die cis-9-Pentadecensäure oder die cis-9-Heptadecensäure
in an sich bekannter Weise mit einer physiologisch verträglichen Base in das Salz,
vorzugsweise in das Natrium- oder Kaliumsalz, überführt.
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Nach dem Verfahren der Erfindung werden die Salze der cis-9-Pentadecensäure
und der cis-9-Heptadecensäure von physiologisch verträglichen Basen dadurch hergestellt,
daß man ein derartiges Salz der 9-Pentadecinsäure oder der 9-Heptadecinsäure mit
Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bis zur Aufnahme von 1
Mol Wasserstoff je Mol Carbonsäure hydriert. Dieser Weg ist technisch besonders
einfach und vorteilhaft, weil die 9-Heptadecin- und die 9-Pentadecinsäure in reiner
Form erhältlich sind und die Anlagerung von Wasserstoff an diese Carbonsäuren überraschenderweise
ausschließlich zur Bildung der cis-Säuren führt.
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Als salzbildende Reste sind solche Basen verwendbar, die gegenüber
dem menschlichen oder tierischen Körper physiologisch verträglich sind. Geeignete
Salze sind besonders die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Salze physiologisch
verträglicher organischer Basen, wie die Äthanolamin-, Äthylendiamin-, p-Ami-
nobenzoesäurediäthylaminoäthylester-
(bekannt unter der Handelsbezeichnung »Procain(() und Morpholinsalze. Nach einer
bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als Salzbildner solche physiologisch
verträglichen Basen verwendet, die eine die Wirkung der neuen Salze ergänzende,
eigene Wirkung besitzen.
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Hierzu gehören z. B. das Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Isonicotinsäurehydrazid
und die p-Aminosalicylsäure. Soweit die Salze in Wasser schwer löslich sind, können
sie in der Form von Aufschlämmungen verabreicht werden. Eine besonders gute Löslichkeit
in Wasser besitzen die Natrium- und die Kaliumsalze der cis-9-Heptadecensäure und
der cis-9-Pentadecensäure.
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Die Salze werden vorzugsweise in der Form einer wäßrigen Lösung,
wie physiologische Kochsalzlösung, intravenös oder intramuskulär gespritzt. Die
Ampullen enthalten z. B. 2,5 mg des fettsauren Salzes je 5 ml Lösung. Man kann auch
Ampullen mit z. B. 45 mg fettsaurem Salz je Milliliter Lösung herstellen. Die Lösungen
haben den Vorzug, daß sie isotonisch sind und ohne die Zugabe von Fremdkörpern hergestellt
und verwendet werden können. Die Zugabe von Natriumchlorid ist bei der Herstellung
dieser hochkonzentrierten Lösungen zu vermeiden, weil dieses auf die Fettsäuren
ausfällend wirkt. Die fettsauren Salze können ferner peroral in der Form von Tabletten,
Dragees, Vaginalkugeln, Zäpfchen oder Salben angewendet werden.
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Beispiel 1 3,0 g Kalium-9-heptadecinat werden in 50 ml Methanol gelöst.
Die Lösung wird in eine mit Wasserstoff vorhydrierte Lösung von Raney-Nickel in
Methanol getropft. Nachdem die Lösung vollständig zugetropft ist, erfolgt die Wasserstoffaufnahme
in einer üblichen Hydriervorrichtung unter Rühren bei Raumtemperatur. Die Wasserstoffaufnahme
beträgt anfangs etwa 20 ml je Minute und verzögert sich gegen Ende der Hydrierung
sehr stark. Nach 240 ml Wasserstoffaufnahme kommt die Hydrierung völlig zum Stillstand.
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Nach dem Verdrängen des über der Lösung stehenden Wasserstoffes durch
Stickstoff wird vom Hydrierkatalysator abfiltriert und die Lösung bei 12 Torr zur
Trockne eingedampft. Es werden 3,0 g farbloses Kaliumsalz der cis-9-Heptadecensäure
erhalten. Nach dem Infrarotspektrum ist die entstandene Verbindung frei von dem
entsprechenden trans-Isomeren.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 5,0 g 9-Pentadecinsäure in 30 ml Methanol
wird mit 1,81 g Morpholin, C4H9NO, versetzt und in eine mit Wasserstoff vorhydrierte
Aufschlämmung von Raney-Nickel in Methanol getropft.
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Die in einer üblichen Hydriervorrichtung unter Rühren oder Schütteln
bei Raumtemperatur und einem Druck von 2 bis 3 at vorgenommene Hydrierung mit Wasserstoff
erfolgt anfänglich rasch und wird gegen Ende der Hydrierung immer langsamer. Nach
der Aufnahme von 470 ccm Wasserstoff (berechnet auf Normalbedingungen) bleibt die
Hydrierung stehen.
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Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft.
Man erhält das Morpholinsalz der cis-9-Pentadecensäure in einer Ausbeute von 6,8
g als farbloses Öl, das bei Raumtemperatur nicht erstarrt.
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Das Infrarotspektrum hat keine Bande bei 962 cm-l, die kennzeichnend
für transständige Olefine ist. Die