DE1191827B - Process for the preparation of aniline-2, 4-disulfonic acid amide compounds - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. Cl: Int. Cl:

C07cC07c

Deutsche KL: 12 q-6/03 German KL: 12 q- 6/03

Nummer: 1191 827Number: 1191 827

Aktenzeichen: C 20253IV b/12 qFile number: C 20253IV b / 12 q

Anmeldetag: 27. November 1959Filing date: November 27, 1959

Auslegetag: 29. April 1965Opening day: April 29, 1965

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Anilin - 2,4 - disulfonsäureamidabkömmlingen der allgemeinen FormelThe present invention relates to the preparation of aniline-2,4-disulfonic acid amide derivatives the general formula

NH-RiNH-Ri

H₂NO₂SH ₂ NO ₂ S

SO₂NH-R₂ SO ₂ NH-R ₂

worin Ri für Wasserstoff oder Alkylreste, R₂ für einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest und R3 für Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl steht, und den Salzen dieser Verbindungen. Der Rest Ri steht besonders für ein Wasserstoffatom, kann aber auch für einen Alkyl-, ζ. B. den Methyl- oder Äthylrest, stehen.where Ri represents hydrogen or alkyl radicals, R _{2 represents} an optionally substituted benzyl radical and R3 represents halogen, alkyl or haloalkyl, and the salts of these compounds. The radical Ri particularly represents a hydrogen atom, but can also represent an alkyl, ζ. B. the methyl or ethyl radical.

Substituierte Benzylreste sind z. B. alkylsubstituierte Benzyl-, ζ. B. 3-Methylbenzyl-, 4-Methylbenzylreste, alkoxysubstituierte Benzyl-, ζ. Β. 2-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3.4-Dimethoxybenzyl- oder 3,4,5-Trimethoxybenzylreste. alky-Iendioxysubstituierte Benzyl-, ζ. B. 3,4-Methylendioxybenzylreste, alkylmercaptosubstituierte Benzyi-, z. B. 4-Methylmercaptobenzylreste, nitrosubstituierte Benzyl-, ζ. B. 3-Nitrobenzyl- oder 4-Nitrobenzylreste, N.N-dialkylaminosubstituierte Benzyl-, ζ. Β. die 3-N,N-Dimethylamino-benzyl- oder 4-Dimethylamino-benzylreste, oder halogensubstituierte Benzyl-, ζ. B. 3-Fluorobenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Brombenzyl-, 3,4-Dichlorbenzyl- oder 2,5-Dibrombenzylreste.Substituted benzyl radicals are, for. B. alkyl-substituted benzyl, ζ. B. 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl radicals, alkoxy-substituted benzyl, ζ. Β. 2-methoxybenzyl-, 4-methoxybenzyl-, 3,4-dimethoxybenzyl- or 3,4,5-trimethoxybenzyl radicals. alky-Iendioxysubstituted Benzyl, ζ. B. 3,4-methylenedioxybenzyl radicals, alkyl mercapto-substituted benzyi, z. B. 4-Methylmercaptobenzylreste, nitro-substituted Benzyl, ζ. B. 3-nitrobenzyl or 4-nitrobenzyl radicals, N.N-dialkylamino substituted benzyl, ζ. Β. the 3-N, N-dimethylamino-benzyl or 4-dimethylamino-benzyl radicals, or halogen-substituted benzyl, ζ. B. 3-fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl or 2,5-dibromobenzyl radicals.

Der Rest R3 ist besonders ein Halogenatom, wie Fluor, Brom oder Jod, in erster Linie Chlor. Ferner kann er auch für Alkylreste, z. B. Methyl- oder Äthylreste, oder einen Halogenalkylrest, z. B. den Trifiuormethylrest, stehen.The radical R3 is especially a halogen atom such as fluorine, bromine or iodine, primarily chlorine. Further it can also be used for alkyl radicals, e.g. B. methyl or ethyl radicals, or a haloalkyl radical, e.g. B. the Trifluoromethyl radical.

Die neuen Disulfamyl-aniline zeigen eine diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden. Besonders wertvoll sind Verbindungen der FormelThe new disulfamyl-aniline show a diuretic and natriuretic effectiveness and should find use as a remedy. Compounds of the formula are particularly valuable

H₂NO₂SH ₂ NO ₂ S

NH₂ NH ₂

SO₂NH — R₂ SO ₂ NH - R ₂

und deren Salze, z. B. die Natrium- oder Kaliumsalze, worin R₂ für den Benzylrest und R3 für Halogen, z. B. Fluor, Brom und im besonderen Chlor, oder Halogenalkyl, z. B. Trifluormethyl, steht. Als solche Verbindungen sollen z. B. das 2-(N-BenzyI-Verf ahren zur Herstellung von
AniIin-2,4-disulfonsäureamidabkömmlingenand their salts, e.g. B. the sodium or potassium salts, wherein R ₂ for the benzyl radical and R3 for halogen, z. B. fluorine, bromine and in particular chlorine, or haloalkyl, e.g. B. trifluoromethyl stands. As such connections z. B. the 2- (N-BenzyI process for the production of
Aniline-2,4-disulfonic acid amide derivatives

Anmelder:Applicant:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)

Vertreter:Representative:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,

Dr. rer. nat. B. RediesDr. rer. nat. B. Redies

und Dr. rer. nat. D. Türk, Patentanwälte,and Dr. rer. nat. D. Türk, patent attorneys,

Opladen, Rennbaumstr. 27Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

George de Stevens, New Providence, N. J.;George de Stevens, New Providence, N.J .;

Lincoln Harvey, Summit, N.J. (V.St.A.)Lincoln Harvey, Summit, N.J. (V.St.A.)

sulfamyl) - 4 - sulfamyl - 5 - chlor - anilin und das - (N - Benzylsulfamyl) -4- sulfamyl - 5 - trifluormethylanilin genannt werden. Die Disulfamyl-aniline können auch als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung entsprechender 2-Benzyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyde verwendet werden.sulfamyl) - 4 - sulfamyl - 5 - chloro - aniline and the - (N - benzylsulfamyl) -4 - sulfamyl - 5 - trifluoromethylaniline to be named. The disulfamyl-aniline can also be used as valuable intermediate products for production corresponding 2-benzyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxyde be used.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein Anilin-2,4-disulfonyl-haIogenid der FormelThe new compounds are obtained when using an aniline-2,4-disulfonyl halide of the formula

NH-RiNH-Ri

HaIO₂SHaIO ₂ p

SO₂HaISO ₂ shark

worin Ri und R₃ die obengenannte Bedeutung besitzen und Hai für ein Halogenatom, besonders für Chlor, steht, mit ungefähr einem Moläquivalent eines Amins der Formel R₂NH₂, worin R₂ die obengenannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines weiteren Moläquivalents des betreffenden Benzylamins oder eines anderen, nicht an der Reaktion teilnehmenden säurebindenden Mittels umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der Formelin which Ri and R _{3 have} the abovementioned meaning and Hai is a halogen atom, especially chlorine, with approximately one molar equivalent of an amine of the formula R ₂ NH ₂ , in which R _{2 has} the abovementioned meaning, in the presence of a further molar equivalent of the benzylamine in question or another acid-binding agent which does not participate in the reaction converts the compounds of the formula obtained

HaIO₂SHaIO ₂ p

SO₂NH-R₂ SO ₂ NH-R ₂

durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und mit Ammoniak reagieren läßt.separated from the reaction mixture by crystallization and allowed to react with ammonia.

509 567/326509 567/326

Der erste Schritt dieser Reaktion läßt sich in einem Lösungsmittel, wie in halogeniertem Alkan, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder Alkanonen, z. B. Aceton, durchführen. Die erhaltenen 2 - (N — R2 - Sulfamyl) - anilin - 4 - sulfonyl - halogenide werden von gegebenenfalls gebildeten 2,4-Di-(N-R.2-sulfamyl)-anilinen auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeit in einem bestimmten Lösungsmittel getrennt. So läßt sich z. B. das 2,4-Bis-(N - R₂-sulfamyl)-anilin aus der Reaktionsmischung ausfällen und durch Filtrieren entfernen, während das gewünschte 2 - (N — R2 - Sulfamyl) - anilin - 4 - sulfonylhalogenid im Filtrat verbleibt und zur Kristallisation gebracht wird. Das letztere setzt man dann mit Ammoniak um. Dazu kann man flüssiges Ammoniak verwenden, das gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, oder man löst die Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, oder — weniger günstig — in Wasser und setzt mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Ammoniak um.The first step of this reaction can be carried out in a solvent such as halogenated alkane, e.g. B. chloroform or methylene chloride, or alkanones, e.g. B. acetone perform. The 2 - (N - R2 - sulfamyl) - aniline - 4 - sulfonyl - halides obtained are separated from any 2,4-di- (NR.2-sulfamyl) -anilines that may be formed due to their different solubility in a certain solvent. So z. B. precipitate the 2,4-bis (N - R ₂ -sulfamyl) -aniline from the reaction mixture and remove by filtration, while the desired 2 - (N - R2 - sulfamyl) - aniline - 4 - sulfonyl halide remains in the filtrate and is brought to crystallization. The latter is then reacted with ammonia. For this purpose, you can use liquid ammonia, which can also serve as a solvent, or you can dissolve the compound in an organic solvent, such as acetone, or - less favorably - in water and react with a concentrated aqueous solution of ammonia.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wäßrigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalisalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels. Dabei können Mono- oder Polysalze gebildet werden.Depending on the reaction conditions, the new compounds are obtained in free form or in the form their salts. Metal salts obtained can e.g. B. by reaction with aqueous acidic agents, such as mineral acid, z. B. hydrohalic acid, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, into the free compounds be transferred. These in turn can be converted into metal salts, such as alkali salts by treating e.g. B. with a metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide, in one Solvents such as an alkanol e.g. B. methanol or ethanol, or in water and then Evaporation of the solvent. Mono- or poly-salts can be formed here.

Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following example. The temperatures are in Degrees Celsius.

Beispielexample

Zu einer Lösung von 16,5 g 5-ChIor-anilin-2,4-disulfonylchlorid in 250 cm³ Chloroform gibt man bei 20° 20 cm³ Wasser. Eine Lösung von 10,7 g Benzylamin in 20 cm³ Chloroform wird tropfenweise innerhalb einer Stunde unter gutem Rühren und bei einer Temperatur von 15 bis 20° zugegeben. Man rührt eine weitere Stunde, stellt die Lösung auf ein pH 6 bis 7, wäscht die Lösung mit Wasser, um vorhandenes Benzylaminhydrochlorid zu entfernen, trocknet die organische Lösung und dampft ein. Zum Rückstand gibt man 50 cm³ Benzol, wobei der Rückstand kristallisiert, filtriert ab und kristallisiert das 2-(N-Benzylsulfamyl) - 5 - chlor - anilin - 4 - sulfonylchlorid dreimal aus Benzol um. F. 130 bis 132°. Die Ausbeute beträgt 2,9 g. ^{20 cm 3 of} water are added at 20 ° to a solution of 16.5 g of 5-chloro-aniline-2,4-disulfonyl chloride in 250 cm ^{3 of chloroform.} A solution of 10.7 g of benzylamine in 20 cm ^{3 of} chloroform is added dropwise over the course of one hour with thorough stirring and at a temperature of 15 to 20 °. The mixture is stirred for a further hour, the solution is adjusted to pH 6 to 7, the solution is washed with water in order to remove any benzylamine hydrochloride present, the organic solution is dried and evaporated. 50 cm ^{3 of} benzene are added to the residue, the residue crystallizing, filtered off and the 2- (N-benzylsulfamyl) -5-chloro-aniline-4-sulfonyl chloride recrystallized three times from benzene. 130 to 132 °. The yield is 2.9 g.

Eine Lösung von 2,9 g dieser Verbindung in 10 cm³ Aceton wird auf 0° gekühlt, 1,7 cm³ konzentriertes wäßriges Ammoniak tropfenweise unter gutem Rühren zugegeben und die Reaktionsmischung eine weitere Stunde bei 0° stehengelassen. Dann fügt man Wasser zu, dampft das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und filtriert den Niederschlag ab. Das erhaltene 2-(N-Benzylsulfamyl)-5-chlor-4-sulfamyl-anilin wird aus Methanol und dann aus einer 7 : 3-Mischung von Methanol und Wasser umkristallisiert. Es schmilzt bei 156 bis 160° und wird in einer Ausbeute von 1 g erhalten.A solution of 2.9 g of this compound in 10 cm ^{3 of} acetone is cooled to 0 °, 1.7 cm ^{3 of} concentrated aqueous ammonia are added dropwise with thorough stirring and the reaction mixture is left to stand at 0 ° for a further hour. Water is then added, the organic solvent is evaporated off under reduced pressure and the precipitate is filtered off. The 2- (N-benzylsulfamyl) -5-chloro-4-sulfamyl-aniline obtained is recrystallized from methanol and then from a 7: 3 mixture of methanol and water. It melts at 156 to 160 ° and is obtained in a yield of 1 g.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von Anilin-2,4-disulfonsäureamidabkömmlingen der allgemeinen FormelProcess for the preparation of aniline-2,4-disulfonic acid amide derivatives the general formula H2NO2SH2NO2S SO₂NHSO ₂ NH worin Ri für Wasserstoff oder Alkylreste, R₂ für einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest und R3 für Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl steht, und den Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anilin-2,4-disulfonylhalogenid der Formelin which Ri represents hydrogen or alkyl radicals, R _{2 represents} an optionally substituted benzyl radical and R3 represents halogen, alkyl or haloalkyl, and the salts of these compounds, characterized in that an aniline-2,4-disulfonyl halide of the formula NH-RiNH-Ri HaIO₂SHaIO ₂ p SO₂HaISO ₂ shark worin R₁ und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und Hai für ein Halogenatom steht, mit ungefähr einem Moläquivalent eines Amins der Formel R₂NH₂, worin R₂ die obengenannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines weiteren Moläquivalents des betreffenden Benzylamins oder eines anderen, nicht an der Reaktion teilnehmenden säurebindenden Mittels umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formelwherein R ₁ and R3 have the abovementioned meaning and Hal stands for a halogen atom, with approximately one molar equivalent of an amine of the formula R ₂ NH ₂ , in which R _{2 has} the abovementioned meaning, in the presence of a further molar equivalent of the benzylamine in question or another, not acid-binding agent participating in the reaction converts the resulting compound of the formula HaIO₂S'HaIO ₂ S ' SO₂NH — R₂ SO ₂ NH - R ₂ durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und mit Ammoniak reagieren läßt und erforderlichenfalls in an sich üblicher Weise erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt. separated by crystallization from the reaction mixture and allowed to react with ammonia and if necessary, free compounds obtained in a conventional manner into their salts or obtained salts converted into the free compounds. In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1088504, 1 155451; USA.-Patentschrift Nr. 2 809 194;
belgische Patentschrift Nr. 576 304;
spanische Patentschrift Nr. 247 751;
Chem. Abstr., 55 (1961), Sp. 19 969;
Nature, 182 (1958), S. 1510, 1511;
Journ. Am. Chem. Soc, 79 (1957), S. 2029;
Experientia, 14 (1958), 463.Considered publications:
German Auslegeschriften No. 1088504, 1 155451; U.S. Patent No. 2,809,194;
Belgian Patent No. 576,304;
Spanish Patent No. 247,751;
Chem. Abstr., 55, col. 19,969 (1961);
Nature, 182, pp. 1510, 1511 (1958);
Journ. At the. Chem. Soc, 79, 2029 (1957);
Experientia, 14: 463 (1958). 509 567/326 4.65 © Bundesdruckerei Berlin509 567/326 4.65 © Bundesdruckerei Berlin