DE1182776B - Process for increasing the solubility of theophylline - Google Patents

Description

Verfahren zur Steigerung der Löslichkeit des Theophyllins Die Theophyllintherapie ist nach wie vor sehr bedeutsam. Der Einsatz von wäßrigen bzw. schwach alkoholischen Theophyllinlösungen z. B. für die Injektion scheitert jedoch an der unzureichenden Wasserlöslichkeit des Theophyllins. Hierdurch wird besonders auch die sinnvolle Kombination von Theophyllin mit wäßrigen bzw. schwach alkoholischen Auszügen von herzwirksamen Pflanzen, z. B.Method for increasing the solubility of theophylline Theophylline therapy is still very important. The use of aqueous or slightly alcoholic Theophylline solutions e.g. B. for the injection, however, fails due to the insufficient Water solubility of theophylline. This also makes the most useful Combination of theophylline with aqueous or weakly alcoholic extracts of heart active plants, e.g. B.

Arnica montana und Crataegus oxyacantha, stark eingeschränkt.Arnica montana and Crataegus oxyacantha, severely restricted.

Zur Steigerung der Wasserlöslichkeit des Theophyllins sind bereits verschiedene Substanzen vorgeschlagen worden: Alkalisch reagierende organische Stoffe bilden mit Theophyllin Salze und vermögen auf diese Weise die Löslichkeit zu erhöhen. In Verbindung mit pflanzlichen Extrakten bewirken solche alkalischen Zusätze jedoch einen oxydativen Abbau von Wirkstoffen polyphenolischen Charakters, wie sie z. B. in Arnica- und Crataegus-Extrakten vorliegen. To increase the water solubility of theophylline are already Various substances have been proposed: Alkaline reacting organic substances form salts with theophylline and in this way are able to increase the solubility. In connection with herbal extracts, however, such alkaline additives work an oxidative degradation of active ingredients of a polyphenolic character, as they are, for. B. present in arnica and crataegus extracts.

Die Löslichkeit des Theophyllins läßt sich weiterhin durch Zusatz neutraler hydrotroper Substanzen steigern. Theophyllin und oxyalkylierte Theophyllinderivate erhöhen z. B. gegenseitig ihre Wasserlöslichkeit, doch ist dieser Effekt erst wirkungsvoll, wenn die Konzentration des Theophyllinderivates die des Theophyllins beträchtlich übersteigt. Hierdurch kann eine gegebenenfalls unerwünschte Veränderung der therapeutischen Wirksamkeit bedingt sein. Es ist bekannt, daß sich auch durch Zusatz von Phenolderivaten eine Erhöhung der Wasserlöslichkeit des Theophyllins erzielen läßt, doch führt deren therapeutische Verwendung häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen. Vorgeschlagen wurden ferner Derivate von Pyridincarbonsäuren sowie alkylierte Pyridincarbonsäureamide. The solubility of theophylline can still be increased by adding of neutral hydrotropic substances. Theophylline and oxyalkylated theophylline derivatives increase z. B. mutually their water solubility, but this effect is only effective, if the concentration of the theophylline derivative that of theophylline is considerable exceeds. This can lead to an undesirable change in the therapeutic Effectiveness may be conditional. It is known that the addition of phenol derivatives can achieve an increase in the water solubility of theophylline, but leads to them therapeutic use often causes undesirable side effects. Proposed were also derivatives of pyridinecarboxylic acids and alkylated pyridinecarboxamides.

Überraschenderweise zeigte sich nun, daß die Löslichkeit des Theophyllins in wäßrigen Pflanzenextrakten wesentlich verbessert werden kann, wenn gleichzeitig Tannin als Lösungsvermittler zugegeben wird. Hierbei sind bestimmte Tanninverhältnisse wesentlich. Der Ausdruck »wäßrige Pflanzenextrakte« umfaßt dabei die Wirkstoffextrakte, die eine im wesentlichen wäßrige Flüssigphase aufweisen, beispielsweise also auch wäßrig-alkoholische, insbesondere schwach alkoholische Auszüge. Die erhaltenen Theophyllinkonzentrationen liegen dabei höher, als sie bisher durch hydrotrope Substanzen erreicht werden konnten. Dieser Effekt war keineswegs vorherzusehen, da Tannin allgemein als Alkaloidfällungsreagenz bekannt ist und Mischungen von Tannin mit alkaloidhaltigen Extrakten in der ein- schlägigen Literatur als unverträglich angesehen werden. Es war überraschend, daß bestimmte Tanningehalte in einem Pflanzenextrakt nicht eine Verschlechterung der Theophyllinlöslichkeit hervorrufen, sondern die Löslichkeit erhöhen. Surprisingly, it has now been found that the solubility of theophylline in aqueous plant extracts can be improved significantly if at the same time Tannin is added as a solubilizer. Here are certain tannin ratios essential. The term "aqueous plant extracts" includes the active ingredient extracts, which have an essentially aqueous liquid phase, for example also Aqueous-alcoholic, especially weakly alcoholic extracts. The theophylline concentrations obtained are higher than could previously be achieved with hydrotropic substances. This effect could by no means be foreseen, since tannin is generally used as an alkaloid precipitation reagent is known and mixtures of tannin with alkaloid-containing extracts in the pertinent Literature can be viewed as incompatible. It was surprising that certain Tannin levels in a plant extract do not impair the theophylline solubility cause, but increase the solubility.

Durch eingehende Versuche konnte ermittelt werden, daß die Löslichkeit von Theophyllin in einem 15 °/o Athanol enthaltenden Arnica-Extrakt zwar schon größer ist als in dem reinen Lösungsmittel, aber noch wesentlich und zu optimalen therapeutischen Konzentrationen gesteigert werden kann, wenn in einem bestimmten Verhältnis Tannin zugemischt wird (Tabelle 1). Die maximale Löslichkeit wird hier bei einem Gehalt von etwa 3 0/o Tannin, bezogen auf den Pflanzenextrakt, erreicht. Eine darüber hinausgehende Tanninkonzentration läßt die Theophyllinlöslichkeit wieder absinken, bis bei einem Gehalt von 10 0/o Tannin, bezogen auf den Pflanzenextrakt, praktisch kein Theophyllin mehr in Lösung bleibt. Tabelle 1 Lösungsmittel Tannin Theophyllin Äthanol (15 O/o) . - 0,67 D/o 1,59B/o 0,5 0/o 5,4 O/o 1,04/o 6,52Io Arnica-Extrakt 2,0 O/o 8,50 °/o (150/o Athanol) . . 3,0 °/o 9,00 9,0Üo 4,0 °/o 6,350/0 5,0o 3,800/0 7,00/0 2,050/0 10,00/0 I 0,000/0 Analoge Ergebnisse wurden bei Verwendung eines 15 0/o Athanol enthaltenden Crataegus-Extrakts und Tannin erzielt. Die Theophyllinlöslichkeit läßt sich weiter steigern wenn neben Tannin andere, bereits bekannte Lösungsvermittler, wie z. B. Benzylalkohol, 1,2-Propandiol, zugesetzt werden.Thorough experiments have shown that the solubility of theophylline in an arnica extract containing 15% ethanol is greater than in the pure solvent, but can still be increased significantly and to optimal therapeutic concentrations if in a certain ratio Tannin is added (Table 1). The maximum solubility is achieved here with a tannin content of about 3%, based on the plant extract. A tannin concentration above this causes the theophylline solubility to drop again until, at a tannin content of 10%, based on the plant extract, practically no theophylline remains in solution. Table 1 Solvent tannin theophylline Ethanol (15%). - 0.67 D / o 1.59B / o 0.5 o / o 5.4 o / o 1.04 / o 6.52 IO Arnica extract 2.0% 8.50% (150 / o ethanol). . 3.0% 9.00 9.0% 4.0% 6.350 / 0 5.0o 3.800 / 0 7.00 / 0 2.050 / 0 10.00 / 0 I 0.000 / 0 Similar results were obtained when using a Crataegus extract containing 15% ethanol and tannin. The theophylline solubility can be further increased if, in addition to tannin, other, already known solubilizers, such as. B. benzyl alcohol, 1,2-propanediol, can be added.

Die Wirkung solcher zusätzlichen Lösungsvermittler ist aus folgender Tabelle 2 zu ersehen: Tabelle 2 Lösungsmittel Tannin Benzyl- | Theo- alkohol phyllin Arnica-Extrakt 3 | 3°/o ~ 9,0 O/o (150/o Äthanol) . . 30/o 1 O/o 9,820/0 3 % 4 % 9,97 % ; 3 ovo 104/o 10,02 O/o Arnica-Extrakt 3 ovo 9,200/o (150/0 1,2-Propandiol) 3 30/o 100/o 11,46 O/o Crataegus-Extrakt (15 % Äthanol) . 5 ovo - 8,69 O/o 5 ovo 70/o 9,370/o Crataegus-Extrakt 5 ovo - 8,90 O/o (150/0 1,2-Propandiol) l 5 ovo 7 ovo 9,87 % Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Gemische mit erhöhter Theophyllinlöslichkeit hat sich als zweckmäßig erwiesen, das Gemisch von Theophyllin und den tanninhaltigen Pflanzenextrakten zu erhitzen. Insbesondere werden hierbei Temperaturen bis 100° C und zweckmäßigerweise solche im Bereich von etwa 900 C gewählt. Hierbei hat sich gezeigt, daß die Erhitzungsdauer nur kurz zu sein braucht. Nach einer kurzfristigen Erhitzung von beispielsweise 15 Minuten oder auch weniger auf gOc C erhält man beständige konzentrierte Theophyllinlösungen, deren Theophyllingehalt durch weiteres Erhitzen in Gegenwart eines Theophyllinüberschusses normalerweise nicht mehr ansteigt. Die erfindungsgemäße Eigenschaft der erhöhten Löslichkeit behalten die Wirkstoffgemische nach dem Erhitzen bei, selbst wenn sie anschließend zur Trockene eingedampft und dann in der Kälte oder mit nur schwach erwärmten, insbesondere auf etwa Kërpertemperatur erwärmten Flüssigkeiten wieder aufgenommen werden. Dieses Merkmal ist wichtig für eine Ausführungsform der Erfindung gemäß der feste Wirkstoffkombinationen aus Theophyllin, Tannin und Planzenextrakten gewonnen werden können.The effect of such additional solubilizers can be seen from the following table 2: Table 2 Solvent tannin benzyl | Theo- alcohol phyllin Arnica extract 3 | 3% ~ 9.0% (150 / o ethanol). . 30 / o 10 / o 9,820 / 0 3% 4% 9.97% ; 3 ovo 104 / o 10.02 o / o Arnica extract 3 ovo 9,200 / o (150/0 1,2-propanediol) 3 30 / o 100 / o 11.46 o / o Crataegus extract (15% ethanol). 5 ovo - 8.69 o / o 5 ovo 70 / o 9.370 / o Crataegus extract 5 ovo - 8.90 o / o (150/0 1,2-propanediol) l 5 ovo 7 ovo 9.87% To produce the mixtures according to the invention with increased theophylline solubility, it has proven to be expedient to heat the mixture of theophylline and the tannin-containing plant extracts. In particular, temperatures of up to 100.degree. C. and expediently those in the range of about 900.degree. C. are selected here. It has been shown here that the heating time only needs to be short. After brief heating of, for example, 15 minutes or even less to gOc C, stable concentrated theophylline solutions are obtained, the theophylline content of which normally no longer increases by further heating in the presence of an excess of theophylline. The active ingredient mixtures retain the property of the invention of increased solubility after heating, even if they are subsequently evaporated to dryness and then reabsorbed in the cold or with only slightly heated liquids, in particular liquids heated to about body temperature. This feature is important for an embodiment of the invention according to which solid combinations of active ingredients can be obtained from theophylline, tannin and plant extracts.

Diese beispielsweise durch Eindampfen von wäßrigen, die genannten Wirkstoffe enthaltenen Lösungen erhaltenen festen Wirkstoffkombinationen zeichnen sich durch die hohe Löslichkeit und damit erhöhte Resorbierbarkeit aus.This, for example, by evaporation of aqueous, the mentioned Draw solid combinations of active ingredients obtained from solutions containing active ingredients is characterized by its high solubility and thus increased resorbability.

Die Bestimmung der Theophyllinlöslichkeit im Rahmen der Erfindungsbeschreibung erfolgte in der Weise, daß eine überschüssige Theophyllinmenge 2 Studen mit dem tanninhaltigen Drogenextrakt unter Rückflußkühlung auf dem siedenden Wasserbad erhitzt wurde. Nach lOtägigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde vom ungelösten Theophyllin abfiltriert und der Trockenrückstand einer aliquoten Menge der Lösung bestimmt. Aus der Differenz zu dem Rückstand eines ohne Theophyllin in gleicher Weise behandelten Extraktes wurde der Gehalt an gelöstem Theophyllin errechnet. The determination of the theophylline solubility in the context of the description of the invention took place in such a way that an excess amount of theophylline 2 hours with the tannin-containing drug extract heated under reflux on a boiling water bath became. After standing for 10 days at room temperature, theophylline became undissolved is filtered off and the dry residue of an aliquot of the solution is determined. From the difference to the residue of one treated in the same way without theophylline Extract, the content of dissolved theophylline was calculated.

Unter Zusatz von Tannin lassen sich therapeutisch wirksame Theophyllinlösungen in hydrophilen, herzwirksamen Pflanzenextrakten herstellen. Wie aus dem Schrifttum hervorgeht und wie durch tierexperimentelle Kreislaufversuche bestätigt werden konnte, haben z. B. Wirkstoffe aus Arnica montana sowie Crataegus oxyacantha eine günstige, die Herz-und Kreislauffunktion fördernde Wirkung. With the addition of tannin, therapeutically effective theophylline solutions can be created in hydrophilic, heart-active plant extracts. Like from the literature emerges and how it could be confirmed by animal experiments, have z. B. Active ingredients from Arnica montana and Crataegus oxyacantha a favorable, the cardiovascular function promoting effect.

Kombiniert man solche in Form von Extrakten vorliegende pflanzliche Wirkstoffe, z. B. aus Arnica bzw. Crataegus in der oben beschriebenen Weise mit Theophyllin, insbesondere mit einer optimalen Theophyllinmenge, dann wird der erwünschte, die Herz- und Kreislauffunktion fördernde Effekt der pflanzlichen Wirkstoffe in unerwartetem Maße verbessert. Dieser überraschend günstige Effekt des Theophyllinzusatzes konnte in eingehenden Kreislaufversuchen am Herz-Lungen-Präparat des Meerschweinchens und in anderen tierexperimentellen Kreislaufsversuchsanordnungen belegt werden. If you combine those in the form of extracts from plants Active ingredients, e.g. B. from Arnica or Crataegus in the manner described above Theophylline, especially with an optimal amount of theophylline, then the desired, the heart and circulatory function-promoting effect of the herbal ingredients in Improved unexpectedly. This surprisingly beneficial effect of the theophylline addition was able to do in detailed circulatory tests on the heart-lung preparation of the guinea pig and can be documented in other animal experimental set-ups.

Beispiel 1 5 Gewichtsteile Theophyllin und- 2 Gewichtsteile Tannin werden mit 100 Volumteilen Arnica-Extrakt (15 0/o Athanol), entsprechend 100 Gewichtsteilen Flores Arnicae cum calycibus, auf dem Wasserbad bis zur völligen Lösung erwärmt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 4,7. Example 1 5 parts by weight of theophylline and 2 parts by weight of tannin are with 100 parts by volume of arnica extract (15 0 / o ethanol), corresponding to 100 parts by weight Flores Arnicae cum calycibus, warmed on a water bath until completely dissolved. The pH of the solution is 4.7.

Beispiel 2 5 Gewichtsteile Theophyllin und 2,5 Gewichtsteile Tannin werden mit 100 Volumteilen Crataegus-Extrakt (15 Volumprozent Athanol) entsprechend 100 Gewichtsteilen Flores Crataegi auf dem Wasserbad bis zur völligen Lösung erwärmt. Der pH-Wert der Lösung beträgt 4,03. Example 2 5 parts by weight of theophylline and 2.5 parts by weight of tannin are made with 100 parts by volume of Crataegus extract (15 percent by volume of ethanol) accordingly Heat 100 parts by weight of Flores Crataegi on a water bath until completely dissolved. The pH of the solution is 4.03.

Beispiel 3 25,0 g Theophyllin und 5,0 g Tannin werden in 500 ml Arnica-Extrakt (150/0 Athanol) durch Erhitzen gelöst und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird bei 800 C völlig getrocknet und löste sich bei gelindem Erwärmen (350 C) innerhalb weniger Minuten in 150/oigem Äthanol wieder auf. Example 3 25.0 g of theophylline and 5.0 g of tannin are dissolved in 500 ml of arnica extract (150/0 ethanol) dissolved by heating and then evaporated to dryness. The residue is completely dried at 800 ° C. and dissolved with gentle heating (350 C) within a few minutes in 150% ethanol.

Claims (3)

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Steigerung der Löslichkeit des Theophyllins in wäßrigen oder wäßrigalkoholischen Extrakten von Arzneipflanzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin zusammen mit herzwirksamen Pflanzenextrakten, besonders aus Arnica montana bzw. Claims: 1. A method for increasing the solubility of the Theophylline in aqueous or aqueous alcoholic extracts of medicinal plants, characterized in that theophylline is used together with heart-active plant extracts, especially from Arnica montana or Crataegus oxyacantha, und bis zu 5 0/o Tannin, bezogen auf den Pflanzenextrakt, einsetzt. Crataegus oxyacantha, and up to 5 0 / o tannin, based on the plant extract, begins. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Theophyllin mit dem tanninhaltigen Pflanzenextrakt, vorzugsweise kurzfristig, erhitzt wird, wobei Temperaturen bis 1000 C, besonders etwa 900 C, gewählt werden. 2. The method according to claim 1, characterized in that the theophylline is heated with the tannin-containing plant extract, preferably for a short time, Temperatures of up to 1000 ° C., especially about 900 ° C., are selected. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Gemische von Tannin mit bereits bekannten Lösungsvermittlern, besonders Benzylalkohol und/oder 1,2-Propandiol, eingesetzt werden. 3. Process according to Claims 1 and 2, characterized in that Mixtures of tannins with well-known solubilizers, especially benzyl alcohol and / or 1,2-propanediol can be used.