DE1178073B - Process for the production of vitamin B and its stable solutions - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Vitamin B", und dessen stabilen Lösungen Vitamin B12,. unterscheidet sich von dem als Vitamin B12 bezeichneten Cyanocobalamin dadurch, daß es .das Kobalt in zweiwertiger Form enthält. Vitamin B12 r ist gegen Sauerstoff außerordentlich empfindlich und wird in wäßriger Lösung sehr leicht unter Bildung von Aquocobalamin, auch Vitamin 1312- genannt, oxydiert.Process for the production of vitamin B ", and its stable solutions Vitamin B12,. differs from the cyanocobalamin known as vitamin B12 in that it contains the cobalt in divalent form. Vitamin B12 r is against Oxygen is extremely sensitive and is very easily lost in aqueous solution Formation of aquocobalamin, also called vitamin 1312, is oxidized.

Andererseits ist Vitamin B12. ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Derivaten des Vitamins B12.On the other hand is vitamin B12. an important intermediate for the Synthesis of derivatives of vitamin B12.

Bisher ist kein Verfahren bekannt, nach dem es gelingt, Vitamin B12 r in haltbarer Form herzustellen. Die bisher bekannten Verfahren gehen von Vitamin B12 aus, das in Wasser gelöst und darin katalytisch hydriert wird. Das hat jedoch den Nachteil, daß man das Vitamin B12r in wäßriger Lösung erhält, worin es, wie eingangs erläutert, leicht in Aquocobalamin übergeht. Man ist daher gezwungen, die weiteren Umsetzungen mit wäßrigen Vitamin-B12..-Lösungen in komplizierten Apparaturen unter Ausschluß von Sauerstoff .durchzuführen. Eine solche Apparatur ist beispielsweise in der Zeitschrift Iowa State Coll. J. Sci., Band 26 (1952), S. 555, beschrieben.So far there is no known method by which it is possible to obtain vitamin B12 r produce in a durable form. The previously known methods start from vitamin B12, which is dissolved in water and then catalytically hydrogenated. However, that has the disadvantage that the vitamin B12r is obtained in an aqueous solution, in which it, as explained at the beginning, easily merges into aquocobalamin. One is therefore forced to use the further reactions with aqueous vitamin B12 .. solutions in complicated apparatus to be carried out in the absence of oxygen. Such an apparatus is for example in the journal Iowa State Coll. J. Sci., Vol. 26, p. 555 (1952).

In der USA.-Patentschrift 2 738 301 wird erwähnt, daß Vitamin B12 auch in Alkohol hydriert werden kann; aber das tatsächlich in dieser Patentschrift beschriebene Verfahren betrifft lediglich die Herstellung von Vitamin B12 a. Die Umsetzungen werden in wäßriger Lösung vorgenommen, und das einzige Reaktionsprodukt (Vitamin B12 a) wird aus Wasser umkristallisiert. Diese Patentschrift vermittelt somit nicht die Erkenntnis, daß bei der Hydrierung von Vitamin B12 in absoluter alkoholischer Lösung überraschenderweise Vitamin B12 r entsteht und daß diese Verbindung in dieser Lösung .beständig ist. Es wurde nun gefunden, daß es überraschenderweise möglich ist, Vitamin B12r und dessen stabile Lösungen durch katalytische Hydrierung von Vitamin B12 in .alkoholischer Lösung herzustellen, wenn man die Hydrierung in einem ,bis zu 10 C-Atome enthaltenden absoluten ein- .oder zweiwertigen Alkohol durchführt. Nach der Erfindung ist es ferner möglich, das Vitamin B12r aus der nach der katalytischen Hydrierung erhaltenen alkoholischen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, worin Vitamin B12 r unlöslich ist, auszufällen und nach üblichen Verfahren abzutrennen.US Pat. No. 2,738,301 mentions that vitamin B12 can also be hydrogenated in alcohol; but the process actually described in this patent only relates to the production of vitamin B12 a. The reactions are carried out in aqueous solution and the only reaction product (vitamin B12 a) is recrystallized from water. This patent specification does not convey the knowledge that the hydrogenation of vitamin B12 in absolute alcoholic solution surprisingly produces vitamin B12r and that this compound is stable in this solution. It has now been found that it is surprisingly possible to produce vitamin B12r and its stable solutions by catalytic hydrogenation of vitamin B12 in alcoholic solution if the hydrogenation is carried out in an absolute monohydric or dihydric alcohol containing up to 10 carbon atoms performs. According to the invention, it is also possible to precipitate the vitamin B12r from the alcoholic solution obtained after the catalytic hydrogenation with an organic solvent in which vitamin B12r is insoluble and to separate it by conventional methods.

Als Lösungsmittel für die katalytische Hydrierung können außer aliphatischen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, auch cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Alkohole verwendet werden, wie beispielsweise Phenol, Benzylalkohol, ß-Phenyläthylalkohol oder durch Kohlenwasserstoffreste substituierte Derivate der genannten Alkohole.As a solvent for the catalytic hydrogenation, besides aliphatic Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, also cycloaliphatic, aromatic or araliphatic alcohols are used, such as phenol, benzyl alcohol, ß-Phenylethyl alcohol or substituted by hydrocarbon radicals derivatives of named alcohols.

Ferner können zweiwertige Allkohle, beispielsweise Äthylenglykol oder Butandiol, als Lösungsmittel verwendet werden. Auch ungesättigte ein- oder zweiwertige Allkohle sind für die Reaktion verwendbar, wie beispielsweise Butindiol, Acrylalkohol, Pentinol usw.Furthermore, divalent charcoal, for example ethylene glycol or Butanediol, can be used as a solvent. Also unsaturated mono- or bivalent All charcoals can be used for the reaction, such as butynediol, acrylic alcohol, Pentinol etc.

Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von n-Propylalkohol oder Benzylalkohol als Lösungsmittel, da sich in -fliesen Alkoholen Vitamin B12 um mehr als 50% besser löst als in Wasser.The use of n-propyl alcohol or is particularly advantageous Benzyl alcohol as a solvent, as alcohols contain more vitamin B12 in tiles dissolves more than 50% better than in water.

Die Hydrierung kann bei Zimmertemperatur oder auch bei etwas höheren Temperaturen, z. B. bei ungefähr 50° C, durchgeführt werden. Es ist nicht erforderlich, die Hydrierung unter Druck durchzuführen, jedoch kann die Umsetzung auch unter erhöhtem Druck, beispielsweise bei 6 atü, erfolgen.The hydrogenation can take place at room temperature or at slightly higher temperatures Temperatures, e.g. B. at about 50 ° C. It is not necessary, to carry out the hydrogenation under pressure, but the reaction can also be carried out under increased pressure Pressure, for example at 6 atm, take place.

Als Hydrserungskatalysatoren kommen die üblichen in Frage, beispielsweise Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin, aber auch Raney-Nickel. Die Katalysatoren können auf den üblichen Trägerstoffen zur Anwendung gebracht werden.The usual hydrogenation catalysts are suitable, for example Noble metal catalysts such as palladium or platinum, but also Raney nickel. The catalysts can be used on the usual carriers.

Die Reaktionszeiten bei der Umsetzung liegen zwischen wenigen Minuten und etwa einer Stunde. Die Reaktion kann durch Messung des UV-Spektrums verfolgt werden. Es ist bekannt, daß die UV-Maxima des Vitamins B121' bei 473, 405, 348 bis 355 (Schulter) und 312 mw liegen.The reaction times during the implementation are between a few minutes and about an hour. The reaction can be followed by measuring the UV spectrum will. It is known that the UV maxima of vitamin B121 'at 473, 405, 348 to 355 (shoulder) and 312 mw.

Das neue Verfahren hat den Vorteil, daß man das Vitamin B12 r in stabiler Lösung erhält, mit der weitere Umsetzungen ohne Verwendung komplizierter Apparaturen durchgeführt werden können.The new method has the advantage that the vitamin B12 r is more stable Solution obtained, with the further reactions without the use of complicated equipment can be carried out.

Aus den nach der katalytischen Hydrierung anfallenden alkoholischen Vitamin-B12I Lösungen kann man die Verbindung durch Ausfällen mit einem organischen Lösungsmittel, worin Vitamin B12. unlös- ]ich ist, gewinnen. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Aceton, Äther, Essigester, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. Diese Methode der Gewinnung von Vitamin B12 r hat den Vorteil, daß sie wesentlich schneller durchführbar ist als die entsprechende Isolierung des Vitamins B12,. aus wäßriger Lösung. Das Verfahren ist außerdem schonender, da man bei tiefen Temperaturen arbeiten kann.From the alcoholic products obtained after the catalytic hydrogenation Vitamin B12I solutions can be combined by precipitating with an organic solution Solvent in which vitamin B12. insoluble ] I is, win. Such Examples of solvents are acetone, ether, ethyl acetate, tetrahydrofuran and dioxane etc. This method of obtaining vitamin B12r has the advantage of being essential can be carried out more quickly than the corresponding isolation of vitamin B12. the end aqueous solution. The process is also gentler, as you work at low temperatures can work.

Nach der Erfindung ist es somit erstmals möglich, in einer einfachen Reaktion Vitamin B, ". in einer für praktische Zwecke geeigneten stabilen Lösung zu gewinnen und in schonender Weise aus solchen Lösunaen abzutrennen.According to the invention it is thus possible for the first time in a simple Reaction Vitamin B, ". In a stable solution suitable for practical purposes to win and to separate them gently from such solutions.

Beispiel 1 In einem Reagenzglas mit Gaseinleitungs- und Ableitungsrohr werden 20 mg Vitamin B12 in 20 ccm absolutem Methanol gelöst und mit 70 mg 10o/oiger Pd-Kohle versetzt. Durch die Suspension läßt man einen langsamen Strom Wasserstoff perlen. Die rotviolette Lösung färbt sich braun. Nach 15 bis 20 Minunten wird vom Katalysator in eine Glasfritte abgesaugt. Die so erhaltene Lösung kann direkt für weitere Experimente verwandt werden, das Vitamin B12,. kann aber auch mit Aceton als amorpher Niederschlag gefällt und abzentrifugiert werden. Die mit dieser Lösung gemessenen UV-Spektren zeigen Maxima bei 473, 405, 312,5, 348 bis 355 m[ (Schulter) und entsrechen somit genau den Angaben der Literatur.Example 1 In a test tube with gas inlet and outlet tube 20 mg of vitamin B12 are dissolved in 20 ccm of absolute methanol and 70 mg of 10% Pd carbon offset. A slow stream of hydrogen is passed through the suspension pearls. The red-violet solution turns brown. After 15 to 20 minutes, the Catalyst sucked into a glass frit. The solution thus obtained can be used directly for further experiments related to the vitamin B12. but can also with acetone be precipitated as an amorphous precipitate and centrifuged off. The one with this solution measured UV spectra show maxima at 473, 405, 312.5, 348 to 355 m [(shoulder) and thus correspond exactly to the information in the literature.

Beispiel 2 In einem Reagenzglas mit Gaseinleitungs- und Ableitungsrohr werden 50 mg Vitamin Bi. in 10 ccm absolutem Benzylalkohol gelöst und mit 100 mg Pd-Kohle versetzt. Durch die Suspension läßt man einen langsamen Strom Wasserstoff perlen. Nach 10 bis 15 Minuten ist die Reduktion beendet. Der Katalysator wird durch eine Glasfritte abgesaugt und die braune Vitamin-B",-Lösung kann für weitere Experimente verwendet werden.Example 2 In a test tube with a gas inlet and outlet tube 50 mg of vitamin Bi are dissolved in 10 cc of absolute benzyl alcohol and 100 mg Pd carbon offset. A slow stream of hydrogen is passed through the suspension pearls. The reduction is complete after 10 to 15 minutes. The catalyst is through A glass frit is sucked off and the brown vitamin B "solution can be used for further experiments be used.

Beispiel 3 Eine Lösung von 1,5g Vitamin B12 in 200 ccm absolutem Methanol wird in Gegenwart von 1,5a methanolfeuchtem, wasserfreiem Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und unter Normalbedingungen hydriert. Die berechnete Wasserstoffmenge wird im Verlauf von 16 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert. Die so erhaltene braue Lösung von Vitamin B12 , kann weiteren Experimenten zugeführt werden.Example 3 A solution of 1.5 g of vitamin B12 in 200 cc of absolute methanol is hydrogenated in the presence of 1.5 g of methanol-moist, anhydrous Raney nickel at room temperature and under normal conditions. The calculated amount of hydrogen is absorbed over the course of 16 hours. The catalyst is filtered off. The brown solution of vitamin B12 obtained in this way can be used for further experiments.

Claims (1)

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Vitamin B12,. und dessen stabilen Lösungen durch katalytische Hydrierung von Vitamin B12 in alkoholischer Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in einem bis zii 10 C-Atome enthaltenden absoluten ein- oder zweiwertigen Alkohol durchführt sowie gegebenenfalls das Vitamin B12 r aus dieser Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, worin Vitamin B12, unlöslich ist, ausfällt und nach an sich bekannten Verfahren abtrennt. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2738301. Claim: Process for the production of vitamin B12. and its stable solutions by catalytic hydrogenation of vitamin B12 in alcoholic solution, characterized in that the hydrogenation is carried out in an absolute monohydric or dihydric alcohol containing up to 10 carbon atoms and optionally vitamin B12 r from this solution with an organic solvent , in which vitamin B12, is insoluble, precipitates and is separated off according to methods known per se. References considered: U.S. Patent No. 2738301.