DE1175681B - Process for the preparation of sulfanilamidopyrazoles - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamidopyrazoleu Zusatz zur Anmeldung: F 31083 IV d/ 12p -AuslegesOrdt 1166784 Gegenstand der Patentanmeldung F 31083 lVd/12p (deutsche Auslegeschrift 1166 784) ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamidopyrazolen der all gemeinen Formel sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Sulfohalogenid der allgemeinen Formel worin R1 eine Nitro-, Acylamino-, Carbalkoxyamino oder substituierte Azogruppe und Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem AminopyrazoI der allgemeinen Formel nach an sich üblichen Methoden umsetzt, den Substituenten R1 in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe überführt, einen eventuell weiterhin eingetretenen Sulfonylrest nach üblichen Methoden durch ein Wasserstoffatom ersetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von organischen oder anorganischen Basen in die entsprechen den Salze überführt.Process for the preparation of Sulfanilamidopyrazoleu Addition to the application: F 31083 IV d / 12p -AuslegesOrdt 1166784 The subject of the patent application F 31083 IVd / 12p (German Auslegeschrift 1166 784) is a process for the preparation of sulfanilamidopyrazoles of the general formula and their salts, which is characterized in that a sulfohalide of the general formula where R1 is a nitro, acylamino, carbalkoxyamino or substituted azo group and Hal is a halogen atom, with an aminopyrazole of the general formula by conventional methods, converting the substituent R1 into the amino group in a manner known per se, replacing any sulfonyl radical that may still have occurred by conventional methods by a hydrogen atom and optionally converting the compounds obtained into the corresponding salts with the aid of organic or inorganic bases .

Die Verfahrenserzeugnisse der vorstehend angegebenen Formel weisen bei guter chemotherapeutischer Wirkung eine überraschend lange VerweiE-dauer im Organismus auf und stellen daher zur Behandlung bakterieller Infektionen in ausgezeichneter Weise geeignete »Langzeitsulfonamide« dar. The process products of the formula given above have with a good chemotherapeutic effect a surprisingly long residence time in the Organism and are therefore excellent for treating bacterial infections Make suitable »long-term sulfonamides«.

Bei der weiteren Bearbeitung dieses Gebietes wurde gefunden, daß man neue, therapeutisch wertvolle Sulfanilamidopyrazole der allgemeinen Formel worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw. deren Salze erhält, wenn man in weiterer Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Patentanmeldung F31083IVd/12p (deutsche Auslegeschrift 1166784) die Umsetzung mit einem Aminopyrazol der allgemeinen Formel worin R die oben angegebene Bedeutung hat, ausführt.In further processing of this area, it was found that new, therapeutically valuable sulfanilamidopyrazoles of the general formula where R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, or salts thereof are obtained if, in a further embodiment of the process according to patent application F31083IVd / 12p (German Auslegeschrift 1166784), the reaction with an aminopyrazole of the general formula in which R has the meaning given above.

Die für die Reaktion verwendeten Ausgangsstoffe sind entweder bereits bekannt oder können auf einfache Weise aus leicht zugänglichen Verbindungen hergestellt werden. Als Sulfohalogenid ist mit besonderem Vorteil das p-Acetylamino-benzolsulfochlorid geeignet. Weiterhin kommen z. B. p-Carbãthoxyamino-benzolsulfochlorid, pNitro-benzolsulfochlorid sowie Bis-(p,p'-chlorsulfonylfiazobenzol als Ausgangsstoffe in Betracht. Ebenso können auch die entsprechenden Sulfobromide eingesetzt werden. The starting materials used for the reaction are either already known or can be made in a simple manner from easily accessible compounds will. Particularly advantageous sulfohalide is p-acetylamino-benzenesulfochloride suitable. Furthermore come z. B. p-Carbahoxyamino-benzenesulfochloride, pnitro-benzenesulfochloride and bis- (p, p'-chlorosulfonylfiazobenzene) as starting materials the corresponding sulfobromides can also be used.

Als 5-Aminopyrazolderivate seien beispielsweise genannt: 5-Amino- 1 -(4'-methoxyphenyl)-3-methylpyrazol, 5 -Amino -1- (3'- methoxyphenyl) - 3- methylpyrazol, 5-Amino- 1 -(2'-methoxyphenyl)-3-methylpyrazol sowie entsprechende 5-Amino-l-phenyl-3-methyl-pyrazole, in denen der Phenylrest in 2'-, 3'- oder 4'-Stellung einen Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyrest aufweist. Examples of 5-aminopyrazole derivatives include: 5-amino 1 - (4'-methoxyphenyl) -3-methylpyrazole, 5-amino -1- (3'-methoxyphenyl) -3-methylpyrazole, 5-Amino-1 - (2'-methoxyphenyl) -3-methylpyrazole and corresponding 5-amino-1-phenyl-3-methyl-pyrazoles, in which the phenyl radical in the 2'-, 3'- or 4'-position is an ethoxy, propoxy or Has butoxy radical.

Man erhält die Ausgangsstoffe z. B. durch Umsetzung von entsprechend substituierten Phenylhydrazinen mit Diacetonitril in Gegenwart von wäßrigem Eisessig. The starting materials are obtained, for. B. by implementing accordingly substituted phenylhydrazines with diacetonitrile in the presence of aqueous glacial acetic acid.

Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung bringt man die Ausgangsstoffe in Gegenwart von säurebindenden Stoffen zur Umsetzung, um den bei der Reaktion frei werdenden Halogenwasserstoff abzufangen. Als säurebindende Mittel kommen z. B. tertiäre Amine, wie Pyridin, Chinolin und Triäthylamin, in Betracht; es können jedoch auch anorganische säurebindende Mittel, beispielsweise Natriumbicarbonat, herangezogen werden. Die Reaktionsbedingungen können in weiten Grenzen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Vorteilhaft wird die Reaktion in Gegenwart organischer Lösungsmittel durchgeführt, wobei man als Lösungsmittel zweckmäßig einen Uberschuß des tertiären Amins verwendet. Auch indifferente organische Lösungsmittel sind geeignet, wobei das säurebindende Mittel gesondert zugesetzt werden muß. Als Reaktionstemperaturen sind solche zwischen +20 und + 100°C geeignet. Man kann aber auch bei höherer Temperatur arbeiten. Nach beendeter Umsetzung wird das erhaltene Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert und der Substituent R1 wird in die Aminogruppe übergeführt. According to an advantageous embodiment of the method according to Invention brings the starting materials in the presence of acid-binding substances for conversion in order to intercept the hydrogen halide released during the reaction. Acid-binding agents come, for. B. tertiary amines such as pyridine, quinoline and Triethylamine, into consideration; however, inorganic acid-binding agents, for example sodium bicarbonate. The reaction conditions can be varied within wide limits and adapted to the respective conditions. The reaction is advantageously carried out in the presence of organic solvents, an excess of the tertiary amine is advantageously used as the solvent. Indifferent organic solvents are also suitable, the acid-binding Means must be added separately. The reaction temperatures are those between +20 and + 100 ° C suitable. But you can also work at a higher temperature. To When the reaction has ended, the reaction product obtained is isolated in a customary manner and the substituent R1 is converted into the amino group.

Falls der Rest R1 eine Acylaminogruppe bedeutet so kann der Acylrest durch saure oder alkalische Verseifung abgespalten werden; im Falle R1 für eine Nitrogruppe oder eine Azogruppe steht, werden diese Substituenten reduktiv in die Aminogruppe umgewandelt. If the radical R1 is an acylamino group, the acyl radical can split off by acidic or alkaline saponification; in the case of R1 for one Nitro group or an azo group, these substituents are reductive into the Amino group converted.

Die Verfahrenserzeugnisse können in üblicher Weise durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Basen seien beispielsweise Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde oder Ammoniak erwähnt. The products of the process can be treated in the usual way converted into the corresponding salts with inorganic or organic bases will. Inorganic bases are, for example, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or ammonia mentioned.

Die hervorragende therapeutische Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse ergibt sich z. B. aus folgendem Vergleich: Werden Mäuse mit einem hochwirksamen Streptococcus-hämolyticus-Stamm infiziert, so überleben nach peroraler Verabreichung von z. The excellent therapeutic effectiveness of the process products results z. B. from the following comparison: Are mice with a highly effective Streptococcus hemolyticus strain infected, so survive after oral administration from Z.

5-Sulfanilamido- I -(4'-methoxyphenyl)-3-methyl-pyrazol in einer Dosierung von durchschnittlich dreimal 625 y120 g Maus alle Tiere die Infektion (1000/zig( Heilung). Bei dem bekannten 5-Sulfanilamido-l-phenylpyrazol sind unter den gleichen Bedingungen für eine 10001obige Heilung im Durchschnitt dreimal 1250 r/20 g Maus erforderlich.5-sulfanilamido- I - (4'-methoxyphenyl) -3-methyl-pyrazole in one dosage an average of three times 625 y120 g mouse all animals the infection (1000 / zig ( Cure). The well-known 5-sulfanilamido-1-phenylpyrazole are among the same Conditions for a 10001 above cure averaged three times 1250 r / 20 g mouse necessary.

Die Verfahrenserzeugnisse besitzen darüber hinaus den Vorteil der sehr langen Verweildauer im Organismus und sind daher z. B. als »Langzeitsulfonamide« zur Behandlung bakterieller Infektionen brauchbar. The process products also have the advantage of very long residence time in the organism and are therefore z. B. as "long-term sulfonamides" useful for treating bacterial infections.

Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral oder parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen mit chemotherapeutischer Wirkung dienen. In Form ihrer Salze mit nicht toxischen Basen, beispielsweise als Natriumsalze, können sie zur Herstellung von Injektionslösungen verwendet werden. The products of the process should preferably be used for the preparation of orally or pharmaceutical preparations to be administered parenterally with chemotherapeutic Serve effect. In the form of their salts with non-toxic bases, for example as Sodium salts, they can be used for the preparation of injection solutions.

Beispiel 1 5-Sulfanilamido- 1 -(4'-methoxyphenyl)-3-methylpyrazol 18 g 5 - Amino - 1 - (4' - methoxyphenyl) - 3 - methylpyrazol vom Schmelzpunkt 94 bis 96"C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Methoxyphenylhydrazir mit Diacetonitril in wäßrigem Eisessig) werden mit 25 g Acetylsulfanilsäurechlorid in 50 ml Pyridin I Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung in angesäuertes Wasser gegossen, das abgeschiedene halbfeste Produkt mit 200 ml 2 n-Natronlauge 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt und die entstehende Lösung mit Kohle geklärt. Das Filtrat wird abgekühlt, mit Essigsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag zweimal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 5-Sulfanilamido-1-(4'-methoxyphenyl)-3-methyl-pyrazol schmilzt bei 189 bis 191"C. Example 1 5-sulfanilamido-1 - (4'-methoxyphenyl) -3-methylpyrazole 18 g of 5 - amino - 1 - (4 '- methoxyphenyl) - 3 - methylpyrazole, melting point 94 up to 96 "C (produced by reacting 4-methoxyphenylhydrazir with diacetonitrile in aqueous glacial acetic acid) with 25 g of acetylsulfanilic acid chloride in 50 ml of pyridine Heated on the steam bath for 1 hour. After cooling, the reaction mixture becomes Poured into acidified water, the deposited semi-solid product with 200 ml 2 N sodium hydroxide solution heated on a water bath for 3 hours and the resulting solution with Clarified coal. The filtrate is cooled, acidified with acetic acid and the precipitated one The precipitate was recrystallized twice from aqueous ethanol. The 5-sulfanilamido-1- (4'-methoxyphenyl) -3-methyl-pyrazole thus obtained melts at 189 to 191 "C.

Beispiel 2 5-Sulfanilamido- 1 -(3'-methoxyphenyl)-3-methylpyrazol Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Umsetzung von 40 g 5-Amino - 1 - (3' - methoxyphenyl) -3- methyl - pyrazol vom Schmelzpunkt 98 bis 104"C (hergestellt durch Umsetzung von 3-Methoxyphenylhydrazin mit Diacetonitril in wäßrigem Eisessig) und 50g Acetylsulfanilsäurechlorid in 100 ml Pyridin das 5-Sulfanilamido -1- (3' -methoxyphenyl) - 3 -methyl -pyrazol. Die Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 202 bis 204"C. Example 2 5-sulfanilamido-1 - (3'-methoxyphenyl) -3-methylpyrazole In accordance with the instructions given in Example 1, reaction is obtained of 40 g of 5-amino - 1 - (3 '- methoxyphenyl) -3-methyl - pyrazole of melting point 98 to 104 "C (produced by reacting 3-methoxyphenylhydrazine with diacetonitrile in aqueous glacial acetic acid) and 50 g of acetylsulfanilyl chloride in 100 ml of pyridine, the 5-sulfanilamido -1- (3'-methoxyphenyl) -3-methyl-pyrazole. The connection melts after twice Recrystallize from aqueous ethanol at 202-204 "C.

Beispiel 3 5-Sulfanilamido- 1 -(4'-äthoxyphenyl)-3-methylpyrazol 30 g 5-Amino- 1 -(4'-äthoxyphenyl)-3 -methyl-pyrazol vom Schmelzpunkt 80 bis 810 C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Äthoxyphenylhydrazin mit Diacetonitril in wäßrigem Eisessig) werden mit 34 g Aoetylsulfanilsäurechlorid in 75 ml Pyridin 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in angesäuertes Wasser eingetragen und das ausgefallene Produkt nach dem Abtrennen der Mutterlauge mit 250 ml 2 n-Natronlauge 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Klären mit Kohle wird filtriert, das Filtrat mit Essigsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag zweimal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 195 bis 197"C. Example 3 5-sulfanilamido-1 - (4'-ethoxyphenyl) -3-methylpyrazole 30 g of 5-amino-1 - (4'-ethoxyphenyl) -3-methylpyrazole with a melting point of 80 to 810 C (produced by reacting 4-ethoxyphenylhydrazine with diacetonitrile in aqueous Glacial acetic acid) are made up with 34 g of acetylsulfanilic acid chloride in 75 ml of pyridine for 1 hour heated in the steam bath. The reaction mixture is cooled in acidified water entered and the precipitated product after separating the mother liquor with 250 ml of 2N sodium hydroxide solution heated on a water bath for 3 hours. After clarifying with Charcoal is filtered, the filtrate is acidified with acetic acid and the precipitated one Precipitation twice recrystallized from aqueous ethanol. Melting point 195 to 197 "C.

Claims (1)

Patentanspruch: Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von Sulfanilamidopyrazolen sowie von deren Salzen durch Umsetzen eines Sulfohalogenids der allgemeinen Formel worin R1 eine Nitro-, Acylamino-, Carbalkoxyamino- oder substituierte Azogruppe und Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem substituierten l-Phenyl-3-methyl-5-aminopyrazol nach an sich üblichen Methoden, Uberführung des Substituenten R1 in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe, Ersetzen eines eventuell weiterhin eingetretenen Sulfonylrests nach üblichen Methoden durch ein Wasserstoffatom und gegebenenfalls Uberführung der erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze nach Patentanmeldung F 31083 IVd!l2p (deutsche Auslegeschrift 1166784), dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Aminopyrazol der allgemeinen Formel worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.Claim: Further embodiment of the process for the preparation of sulfanilamidopyrazoles and their salts by reacting a sulfohalide of the general formula wherein R1 is a nitro, acylamino, carbalkoxyamino or substituted azo group and Hal is a halogen atom, with a substituted l-phenyl-3-methyl-5-aminopyrazole by conventional methods, conversion of the substituent R1 in a manner known per se into the amino group, replacement of any sulfonyl radical that may still have occurred by a hydrogen atom by customary methods and, if necessary, conversion of the compounds obtained with the aid of inorganic or organic bases into the corresponding salts according to patent application F 31083 IVd! l2p (German Auslegeschrift 1166784), characterized in that for the preparation of compounds of the general formula wherein R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, with an aminopyrazole of the general formula in which R has the meaning given above. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 096 908. Documents considered: German Auslegeschrift No. 1 096 908.