DE1156801B

DE1156801B - Process for the preparation of í¸-16ª ‡ -Methyl-17ª ‡ -hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien-3, 20-dione

Info

Publication number: DE1156801B
Application number: DEL36154A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Robert Joly; Dipl-Chem Julien Warnant; Dr Leon Vellus
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1959-05-15
Filing date: 1960-05-16
Publication date: 1963-11-07

Description

Verfahren zur Herstellung von d 1,4, s c11 >-16a-Methyl-17a-hydroxy- 21-acetoxy-pregnatrien-3,20-dion Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von d1,4,s(11)-16a-Methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien-3,20-dion. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man 16a-Methyl-3a,17a-dihydroxydac11>-pregnen-20-on mit Chromsäure und Pyridin in an sich bekannter Weise oxydiert, das erhaltene 16a-Methyl-17a-hydroxy-d9 (11 ) _pregnen-3,20-dion mit einem Bromierungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt aus dem erhaltenen 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d9(11)_pregnen-3,20-dion in an sich bekannter Weise Bromwasserstoff abspaltet, das gebildete 16a-Methyl-17a-hydroxy-41,4,s(11)_pregnatrien-3,20-dion nach dem Verfahren des Patents 1 133 725 mit Jod in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciumoxyd in Methanol behandelt und die erhaltene 21-Dijodverbindung gemäß genanntem Patent mit einem Alkaliacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. Process for the production of d 1,4, s c11> -16a-methyl-17a-hydroxy- 21-acetoxy-pregnatriene-3,20-dione The invention relates to a process for the preparation of d1,4, s (11) -16a-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien-3,20-dione. It is characterized in that 16a-methyl-3a, 17a-dihydroxydac11> -pregnen-20-one is oxidized with chromic acid and pyridine in a manner known per se, the 16a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11) obtained _pregnen- 3,20-dione is reacted with a brominating agent in a manner known per se from the 2,4-dibromo-16a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11) _pregnen-3,20-dione obtained, splitting off hydrogen bromide in a manner known per se, the 16a-methyl-17a-hydroxy-41.4, s (11) _pregnatrien-3,20-dione formed is treated with iodine in the presence of calcium chloride and calcium oxide in methanol by the method of patent 1,133,725, and the 21-diiodine compound obtained according to the patent mentioned is reacted with an alkali acetate in an inert organic solvent.

Die Reaktionsfolge des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch das nachstehende Schema erläutert. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung löst man bei niedriger Temperatur Chromsäure in Pyridin, versetzt mit einer Lösung von 16a-Methyl-3a,17a-dihydroxy-d9(11)-pregnen-20-on in Pyridin, rührt, fällt das gebildete I 6a-Methyl-17a-hydroxy-d9(11 )-pregnen-3,20-dion aus und isoliert das letztere durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform.The reaction sequence of the process according to the invention is illustrated by the following scheme. In a preferred embodiment of the process of the invention, chromic acid is dissolved in pyridine at a low temperature, a solution of 16a-methyl-3a, 17a-dihydroxy-d9 (11) -pregnen-20-one in pyridine is added, the mixture is stirred and the precipitate formed I 6a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11) -pregnen-3,20-dione and isolates the latter by extraction with a suitable solvent, e.g. B. chloroform.

Man spaltet 2 Moleküle Bromwasserstoff aus 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d 9 c 1l l _pregnen-3,20-dion, vorzugsweise durch Einwirkung eines Gemisches von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat, unter Bildung von 17a-Hydroxy-16a-methyl-d1.4.9("#-pregnatrien-3,20-dion ab.Two molecules of hydrogen bromide are cleaved from 2,4-dibromo-16a-methyl-17a-hydroxy-d 9 c 1l l _pregnen-3,20-dione, preferably by exposure to a mixture of lithium bromide and lithium carbonate, with formation of 17a-hydroxy-16a-methyl-d1.4.9 ("# - pregnatrien-3,20-dione away.

Für die Stufen der Dijodierung und Acetolyse in 21-Stellung, die nach dem Verfahren des Patents 1 133 725 durchgeführt werden, wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Elementenschutz beansprucht.For the steps of Dijodierung and acetolysis in 21-position, which are carried out according to the method of the patent 1,133,725, in the context of the present invention, no protection is claimed elements.

Das als Ausgangsverbindung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendete 16a-Methyl-3a, 17a= dihydroxy - d 9 (11 ) _ pregnen - 20 - an kann aus 16a - Methyl - 3a, 17a - hydroxy - pregnan -11,20 - dion durch Bildung des 20-Semicarbazons, Reduktion des letzteren mit Kaliumborhydrid, Regenerierung der 20-Ketofunktion durch Austauschreaktion mit Brenztraubensäure und Dehydratisierung in 9,11-Stellung über das 11-Mesylat als Zwischenprodukt hergestellt werden. Für die Herstellung der genannten Ausgangsverbindung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.That used as the starting compound of the process according to the invention 16a-methyl-3a, 17a = dihydroxy - d 9 (11) _ pregnen - 20 - an can from 16a - methyl - 3a, 17a - hydroxy - pregnane -11.20 - dione through formation of the 20-semicarbazone, Reduction of the latter with potassium borohydride, regeneration of the 20-keto function through Exchange reaction with pyruvic acid and dehydration in 9,11-position over the 11-mesylate can be prepared as an intermediate. For making the said Protection is not sought after in the context of the present invention.

Gemäß dem in der belgischen Patentschrift 569 621, S. 31 (Beispiel 5D) und S. 44 (Beispiel 25), beschriebenen Verfahren (vgl. auch J. Am. Chem. Soc., 80, S.4428 [1958]) wurde 21-Acetoxy-17 a-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion aus 21-Acetoxy - 3a, 17a - dihydroxy -16a - methylallopregnan -11, 20-dion durch folgende schematisch dargestellte Umsetzungen hergestellt. Die erste Stufe der Oxydation von 21-Acetoxy-3a,17a-dihydroxy-16a-methylallopregnan-11,20-dion mit N-Bromacetamid ergibt mit 36,6%iger Ausbeute das 21-Acetoxy-17a-hydroxy-16a-methylallopregnan-3,11,20-trion. Im Vergleich dazu erhält man bei der Umsetzung von 16a - Methyl - 3a,17a - dihydroxyd9(11)-pregnen-20-on (I) unter Bildung von 16a-Methyl-17a-hydroxy-49(11)-pregnen-3,20-dion (I1) gemäß vorliegender. Erfindung eine 78,4%ige Ausbeute.According to the method described in Belgian patent specification 569 621, page 31 (example 5D) and page 44 (example 25) (cf. also J. Am. Chem. Soc., 80, page 4428 [1958]) 21-acetoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione from 21-acetoxy-3a, 17a-dihydroxy -16a-methylallopregnan -11, 20-dione by the following schematically represented Implementations made. The first stage of the oxidation of 21-acetoxy-3a, 17a-dihydroxy-16a-methylallopregnan-11,20-dione with N-bromoacetamide gives the 21-acetoxy-17a-hydroxy-16a-methylallopregnan with 36.6% yield 3,11,20-trione. In comparison, the conversion of 16a-methyl-3a, 17a-dihydroxyd9 (11) -pregnen-20-one (I) with the formation of 16a-methyl-17a-hydroxy-49 (11) -pregnen-3, 20-dione (I1) according to the present. Invention a 78.4% yield.

Bei der Umwandlung von 21-Acetoxy-17a-hydroxy-16a-methylallopregnan-3,11,20-trion in 21-Acetoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion durch Bromierung mit Brom und Bromwasserstoffabspaltung durch Einwirkung von Calciumcarbonat in Dimethylformamid gemäß dem in der obenerwähnten belgischen Patentschrift beschriebenen Verfahren beträgt die Ausbeute 37,8%. Demgegenüber erhält man erfindungsgemäß bei der Umwandlung von 16a-Methyl-17a-hydroxy-d9(11)_pregnen-3,20-dion (1I) in 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d9(11)-pregnen-3,20-dion (III) 88%, bei der Umwandlung von 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d9 cll j-pregnen-3,20-dion (III) in d 1.4, s (Il )-16a-Methyl-17a-hydroxypregnatrien-3,20-dion (IV) 93% Ausbeute, insgesamt also bei der Umwandlung der Verbindung II in die Verbindung IV 82% Ausbeute.In the conversion of 21-acetoxy-17a-hydroxy-16a-methylallopregnan-3,11,20-trione in 21-acetoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione by bromination with elimination of bromine and hydrogen bromide by the action of calcium carbonate in dimethylformamide according to the method described in the above-mentioned Belgian patent the yield is 37.8%. In contrast, according to the invention, the conversion takes place of 16a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11) _pregnen-3,20-dione (1I) to 2,4-dibromo-16a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11) -pregnen-3,20-dione (III) 88%, in the conversion of 2,4-dibromo-16a-methyl-17a-hydroxy-d9 cll j-pregnen-3,20-dione (III) in d 1.4, s (II) -16a-methyl-17a-hydroxypregnatriene-3,20-dione (IV) 93% yield, in total, therefore, in the conversion of compound II into compound IV, 82% yield.

Die Ausbeute der drei genannten Stufen beträgt bei dem Verfahren der erwähnten belgischen Patentschrift also 13,8%, demgegenüber erfindungsgemäß 64,1%; die Ausbeute ist also bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung mehr als 4,5mal größer. Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß aus der Verbindung 111 leicht und mit guter Ausbeute doppelt Bromwasserstoff abgespalten wird.The yield of the three stages mentioned is therefore 13.8% in the process of the above-mentioned Belgian patent, compared with 64.1% according to the invention; the yield is thus more than 4.5 times greater in the process of the present invention. An essential advantage of the process according to the invention is that double hydrogen bromide is split off from compound III easily and with good yield.

Aus dl.4,s(11)-16a-Methyl-17a-hydroxy-21-acetoxypregnatrien-3,20-dion (V) kann das Acetat von 16a-Methyl-9a-fluoroprednisolon (Dexamethason) hergestellt werden, das bekanntlich physiologisch sehr wirksam ist.From dl.4, s (11) -16a-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxypregnatriene-3,20-dione (V) The acetate can be made from 16a-methyl-9a-fluoroprednisolone (dexamethasone) which is known to be very effective physiologically.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die Schmelzpunkte sind auf den Maquenneschen Block bestimmt. Beispiel a) Herstellung von 16a-Methyl-17a-hydroxy-49(11)-pregnen-3,20-dion (II) Man löst bei einer Temperatur unter 10°C 2 g Chromsäure in 20 ccm Pyridin auf. Man läßt die Temperatur auf 15'C steigen und versetzt dann mit einer Lösung von 2 g 16a-Methyl-3a,17a-dihydroxy-Ascll7-pregnen-20-on (1) in 20 ccm Pyridin. Man rührt 46 Stunden bei Umgebungstemperatur, saugt das unlösliche Produkt ab, extrahiert es mit Chloroform und gibt zu der Pyridinlösung eitle Mischung von l00 g zerkleinertem Eis und 100 ccm Wasser. Man rührt, saugt ab, löst in Chloroform auf, vereinigt alle Chloroformlösungen, wäscht sie mit Wasser, normaler Schwefelsäure, wieder mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie unter Stickstoff zur Trockne ein. Man erhält so 1,560 g 16a-Methyl-17a-hydroxy-J9(11)-pregnen-3,20-dion (II) (Ausbeute 78,4%) vom F. 198'C und [a]D20 = +22,5 ±1', (c = 0,5% in Aceton).The following example explains the method according to the invention. The melting points are determined on the Maquenne block. Example a) Preparation of 16a-methyl-17a-hydroxy-49 (11) -pregnen-3,20-dione (II) Dissolve 2 g of chromic acid in 20 cc of pyridine at a temperature below 10 ° C. The temperature is allowed to rise to 15 ° C. and a solution of 2 g of 16a-methyl-3a, 17a-dihydroxy-Asc117-pregnen-20-one (1) in 20 cc of pyridine is then added. The mixture is stirred for 46 hours at ambient temperature, the insoluble product is filtered off with suction, extracted with chloroform and a mixture of 100 g of crushed ice and 100 cc of water is added to the pyridine solution. The mixture is stirred, filtered off with suction, dissolved in chloroform, combined all the chloroform solutions, washed with water, normal sulfuric acid, again with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under nitrogen. This gives 1.560 g of 16a-methyl-17a-hydroxy-J9 (11) -pregnen-3,20-dione (II) (yield 78.4%) with a temperature of 198 ° C. and [a] D20 = +22, 5 ± 1 ', (c = 0.5% in acetone).

Die bisher nicht in der Literatur beschriebene Verbindung bildet kleine farblose Kristalle, die in Wasser und Äther unlöslich, in Alkohol und Aceton wenig löslich und in Benzol und Chloroform löslich sind. Analyse: C22H3,03 = 344,48. Berechnet ... C 76,7% H 9,36%; gefunden . . . C 76,9%, H 9,3%. b) Herstellung von 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-A9(11)-pregnen-3,20-dion (III) Man löst 10 g 16a-Methyl-17a-hydroxy-A9(11)-pregnen-3,20-dion (II) in 150 ccm Dioxan auf, kühlt auf eine Temperatur unter + 10°C ab und versetzt mit 0,5 ccm einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, die 38,8 g wasserfreie Bromwasserstoffsäure pro 100 ccm Lösung enthält. Man versetzt mit einer Lösung von 10,6 g Brom und 5,2 g wasserfreiem Natriumacetat in 57,3 ccm Essigsäure. Nach beendeter Bromierung versetzt man mit 1 g Natriumacetat und gießt in 11 Eiswasser. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet das erhaltene rohe 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d 9 (11)-pregnen-3,20-dion (III). Man kristallisiert anschließend aus verdünnter wäßriger Essigsäure und dann aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan um. c) Herstellung von 41,4,9(11)-3,20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnatrien (IV) 50 ccm Dimethylformamid werden mit 0,87 g wasserfreiem Lithiumbromid und 4,5 g wasserfreiem Lithiumcarbonat versetzt. Unter Durchperlen von Stickstoff und Rühren gibt man 5,04 g 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-J9(11)-pregnen-3,20-dion (III) hinzu und erhitzt 15 Stunden unter Rühren auf 95 bis 100°C im Stickstoffstrom. Nach dem Abkühlen gießt man in 500 ccm Wasser, das 10 ccm Essigsäure enthält. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet das erhaltene 41,4,9(11)-3,20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnatrien (IV).The compound not previously described in the literature forms small ones colorless crystals, which are insoluble in water and ether, little in alcohol and acetone are soluble and soluble in benzene and chloroform. Analysis: C22H3.03 = 344.48. Calculated ... C 76.7% H 9.36%; found . . . C 76.9%, H 9.3%. b) Preparation of 2,4-dibromo-16a-methyl-17a-hydroxy-A9 (11) -pregnen-3,20-dione (III) 10 g of 16a-methyl-17a-hydroxy-A9 (11) -pregnen-3,20-dione (II) are dissolved in 150 ccm of dioxane, cools to a temperature below + 10 ° C and mixed with 0.5 ccm a solution of hydrobromic acid in acetic acid containing 38.8 g of anhydrous hydrobromic acid contains per 100 cc of solution. A solution of 10.6 g of bromine and 5.2 is added g of anhydrous sodium acetate in 57.3 cc of acetic acid. Added after bromination has ended one with 1 g of sodium acetate and poured into 11 ice water. It is suctioned off, washed with water and drying the obtained crude 2,4-dibromo-16a-methyl-17a-hydroxy-d 9 (11) -pregnen-3,20-dione (III). It is then crystallized from dilute aqueous acetic acid and then from a mixture of benzene and cyclohexane. c) Preparation of 41,4,9 (11) -3,20-diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnatriene (IV) 50 cc of dimethylformamide are mixed with 0.87 g of anhydrous lithium bromide and 4.5 g of anhydrous lithium carbonate are added. While bubbling nitrogen through and stirring give 5.04 g of 2,4-dibromo-16a-methyl-17a-hydroxy-J9 (11) -pregnen-3,20-dione (III) added and heated for 15 hours with stirring to 95 to 100 ° C in a nitrogen stream. To After cooling, it is poured into 500 cc of water containing 10 cc of acetic acid. Man sucks off, washed with water and dried the 41,4,9 (11) -3,20-diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnatriene obtained (IV).

d) Herstellung von d1,4,9(11)-3,20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien (V) Man gibt 5 g J1.4,9(11)-3,20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnatrien (IV) in 25 ccm Methanol, welches 2% Calciumchlorid enthält, versetzt mit 2,5 g gebranntem Kalk und dann im Laufe von 2 Stunden mit 7,07 g Jod in 25 ccm Methanol, welches 10% Calciumchlorid enthält. Man kühlt ab, saugt ab, gibt die Lösung zu 500 ccm Eiswasser hinzu, welches 15 ccm Essigsäure enthält, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. 5 g so erhaltenes ,l 1,4,9 (11)-3,20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-21-dijodpregnatrien werden zu einer Mischung von 10 g wasserfreiem Kaliumacetat und 100 ccm Aceton, welches 1% Wasser enthält, zugegeben, mit 0,5 ccm Essigsäure versetzt und auf 40 bis 45°C erhitzt. Man erhitzt 11/z Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, engt ein, versetzt mit 20 ccm Wasser und schüttet in 500 ccm Eiswasser. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet das erhaltene 41,4,9(11)-3 20-Diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien (V).d) Preparation of d1,4,9 (11) -3,20-diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatriene (V) 5 g of J1.4,9 (11) -3,20-diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-pregnatriene (IV) are added in 25 cc of methanol, which contains 2% calcium chloride, mixed with 2.5 g of burnt Lime and then in the course of 2 hours with 7.07 g of iodine in 25 cc of methanol, which Contains 10% calcium chloride. It is cooled, suctioned off, the solution is added to 500 cc of ice water added, which contains 15 cc acetic acid, sucks off, washed with water and dries in a vacuum. 5 g of 1 1,4,9 (11) -3,20-diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-21-diiodopregnatriene thus obtained become a mixture of 10 g of anhydrous potassium acetate and 100 ccm of acetone, which contains 1% water, added, mixed with 0.5 ccm of acetic acid and adjusted to 40 heated to 45 ° C. The mixture is refluxed for 11/2 hours, cooled and concentrated, and the mixture is added with 20 cc of water and pour into 500 cc of ice water. You cool off, vacuum off, wash with water and the 41,4,9 (11) -3 20-diketo-16a-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatriene obtained is dried (V).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 41,4,9(11)-16a-Methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 16a - Methyl - 3a,17a - dihydroxy - 49 (11) -pregnen-20-on mit Chromsäure und Pyridin in an sich bekannter Weise oxydiert, das erhaltene 16a-Methyl-17a-hydroxy-d9(11)-pregnen-3,20-dion mit einem Bromierungsmittel in an sich bekannter Weise umsetzt, aus dem erhaltenen 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11)-pregnen-3,20-dion in an sich bekannter Weise Bromwasserstoff abspaltet, das gebildete 16a-Methyl-17a-hydroxy-J1,4,9(11)_pregnatrien-3,20-dion nach dem Verfahren des Patents 1 133 725 mit Jod in Gegenwart von Calciumchlorid und Calciumoxyd in Methanol behandelt und die erhaltene 21-Dijodverbindung gemäß genanntem Patent mit einem Alkaliacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 41,4,9 (11) -16a-methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnatrien-3,20-dione, characterized in that 16a - methyl - 3a, 17a - dihydroxy - 49 (11) -pregnen-20-one oxidized with chromic acid and pyridine in a manner known per se, the 16a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11) -pregnen-3,20-dione obtained reacted with a brominating agent in a manner known per se, from the obtained 2,4-Dibromo-16a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11) -pregnen-3,20-dione is known per se Wise splitting off hydrogen bromide, the 16a-methyl-17a-hydroxy-J1,4,9 (11) _pregnatrien-3,20-dione formed according to the method of patent 1,133,725 with iodine in the presence of calcium chloride and calcium oxide treated in methanol and the 21-diiodine compound obtained according to named patent with an alkali acetate in an inert organic solvent implements.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung von 2 Molekülen Bromwasserstoff aus 2,4-Dibrom-16a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11)-pregnen-3,20-dion unter Verwendung eines Gemisches von Lithiumcarbonat und Lithiumbromid vornimmt. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Am. Chem. Soc., Bd.80 (1958), S.4431, und Bd. 75 (1953), S. 5752 und 427.2. The method according to claim 1, characterized in that the cleavage of 2 molecules of hydrogen bromide from 2,4-dibromo-16a-methyl-17a-hydroxy-d9 (11) -pregnen-3,20-dione using a mixture of lithium carbonate and lithium bromide. Publications considered: Journ. At the. Chem. Soc. 80 (1958) 4431, and Vol. 75 (1953), pp. 5752 and 427.