DE1155880B - Process for the production of concentrated, aqueous orotic acid solutions - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von konzentrierten, wäßrigen Orotsäure-Lösungen Die Erfindung betrifft die Herstellung von haltbaren, konzentrierten, wäßrigen Orotsäure-Lösungen. Process for the preparation of concentrated, aqueous orotic acid solutions The invention relates to the production of long-lasting, concentrated, aqueous orotic acid solutions.

Die Orotsäure (2,6-Dioxypyrimidin-4-carbonsäure) ist in Wasser und 500/oigem Alkohol nur schwer löslich. Zur therapeutischen Anwendung ist es jedoch notwendig, sie in Lösung zu bringen. Bisher war es nur bekannt, die Orotsäure in Form ihres Natriumsalzes zu lösen, dieses reagiert jedoch stark alkalisch, beispielsweise weist eine 1,40/obige Lösung ein PH 10,7 auf. Das erschwert die therapeutische Anwendung und macht sie sogar in zahlreichen Fällen unmöglich. The orotic acid (2,6-dioxypyrimidine-4-carboxylic acid) is in water and 500% alcohol only sparingly soluble. However, it is for therapeutic use necessary to bring them into solution. So far it was only known to contain orotic acid Dissolve form of their sodium salt, but this reacts strongly alkaline, for example a 1.40 / above solution has a PH 10.7. This complicates the therapeutic application and even makes it impossible in numerous cases.

Es wurde nun gefunden, daß die Löslichkeit der Orotsäure durch die Anwesenheit von Aminosäuren, beispielsweise Glykokoll, Lysin, Methionin, Valin usw., bzw. deren sauen Salzen erheblich gesteigert werden kann. Die Orotsäurelöslichkeit steigt mit der Konzentration der Aminosäure bis zu einem durch die Löslichkeit der letzteren bestimmten Grenzwert, und zwar für jede Aminosäure in etwas verschiedener Weise. Da die Erhöhung der Orotsäurelöslichkeit stetig mit steigender Aminosäurekonzentration erfolgt, wird angenommen, daß keine streng stöchiometrische Umsetzung stattfindet. Andererseits ergibt sich bei der Untersuchung des Eindampfungsrückstandes einer wäßrigen Lösung durch Infrarotspektroskopie, daß eine Reaktion zwischen der Carboxylgruppe der Orotsäure und der NH,-Gruppe der Aminosäure stattgefunden hat, und im Papierchromatogramm findet sich die Orotsäure nicht mehr an der alten Stelle, sondern an der gleichen Stelle wie die Aminosäure. Es muß sich demnach mindestens um eine Anlagerungsverbindung handeln, jedoch ist die Erfindung nicht abhängig von der Richtigkeit der obigen Erklärungen. It has now been found that the solubility of orotic acid by the Presence of amino acids, for example glycocolla, lysine, methionine, valine, etc., or their acidic salts can be increased considerably. The orotic acid solubility increases with the concentration of the amino acid up to one through the solubility of the the latter specific limit value, and in fact somewhat different for each amino acid Way. As the orotic acid solubility increases steadily with increasing amino acid concentration occurs, it is assumed that no strictly stoichiometric conversion takes place. On the other hand, when examining the evaporation residue, a aqueous solution by infrared spectroscopy that a reaction between the carboxyl group of the orotic acid and the NH, group of the amino acid has taken place, and in the paper chromatogram the orotic acid is no longer found in the old place, but in the same place Place like the amino acid. It must therefore be at least an attachment compound act, however, the invention is not dependent on the veracity of the above Explanations.

Gemäß der Erfindung wird nunmehr ein Verfahren zur Herstellung von haltbaren, konzentrierten, wäßrigen Orotsäure-Lösungen vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Orotsäure in Wasser oder wäßrig-alkoholischer Lösung mit einer oder mehreren Aminosäuren, vorzugsweise Glykokoll und/oder Lysin, als Lösungsvermittler im Molverhältnis 1:1 bis 1 : 20 versetzt. According to the invention there is now a method for the production of Durable, concentrated, aqueous orotic acid solutions suggested, which thereby is characterized in that the orotic acid is in water or an aqueous-alcoholic solution with one or more amino acids, preferably glycocolla and / or lysine, as Solubilizers added in a molar ratio of 1: 1 to 1:20.

Als andere Aminosäuren können beispielsweise Methionin, Valin, Arginin od. dgl. verwendet werden. As other amino acids, for example, methionine, valine, arginine or the like. Can be used.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, Orotsäure in wäßrigem oder wäßrigalkoholischem Medium mit Aminosäuren und/oder deren Salzen mit Säuren in Berührung zu bringen, so daß eine konzentrierte Orotsäurelösung erhalten wird. A preferred embodiment of the method is to use orotic acid in an aqueous or aqueous alcoholic medium with amino acids and / or their salts to bring into contact with acids, so that a concentrated orotic acid solution is obtained will.

Jedoch können statt dessen auch Orotsäure und Aminosäuren bzw. deren Salze mit Säuren in fester Form gemischt und gegebenenfalls später gelöst werden.However, orotic acid and amino acids or their Salts with acids in solid Form mixed and, if necessary, later dissolved.

Als wäßrig-alkoholisches Medium wird ein solches mit 30 bis 70 Volumprozent, vorzugsweise 50 Volumprozent Alkohol bevorzugt, da die Erhöhung der Orotsäurekonzentration in diesem Lösungsmittel gegenüber der in reinen wäßrigen bzw. rein alkoholischen Lösungen erzielten stärker ist. Dabei spielt sowohl das Lösungsverhalten der Orotsäure als auch der Aminosäure bzw. von deren Salzen eine Rolle. The aqueous-alcoholic medium is one with 30 to 70 percent by volume, preferably 50 percent by volume alcohol, as the increase in orotic acid concentration in this solvent compared to that in purely aqueous or purely alcoholic Solutions obtained is stronger. The dissolving behavior of orotic acid plays a role here as well as the amino acid or its salts play a role.

Außerdem sind rein alkoholische Lösungen therapeutisch nur begrenzt verwendbar.In addition, purely alcoholic solutions are only therapeutically limited usable.

Die Herstellung der konzentrierten Orotsäure-Lösungen kann in sehr einfacher Weise erfolgen, indem die Komponenten mit dem Lösungsmittel kurz gekocht werden. Man kann jedoch auch die Komponenten längere Zeit, z. B. 8 bis 14 Tage, mit dem kalten Lösungsmittel bei Raumtemperatur stehenlassen. Auf diese Weise werden Orotsäure-Lösungen bis etwa 3 Gewichtsprozent Gehalt in Wasser und 500/oigem wäßrigem Alkohol erhalten, während die Löslichkeit der reinen Orotsäure in Wasser 79 Milligrammprozent und in 500/oigem Alkohol 116 Milligrammprozent beträgt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen konzentrierten Lösungen sind auch beim Erwärmen stabil und sterilisierbar. Die gleichzeitige Anwesenheit von Aminosäuren in den erfindungsgemäßen Orotsäure-Lösungen puffert diese in erwünschter Weise; während eine gesättigte Lösung (5,0 mMol/l) reiner Orotsäure in Wasser ohne Aminosäurezusatz ein PH von 2,8 hat, zeigt beispielsweise eine Lösung von 56 mMol pro Liter Orotsäure in Wasser mit einem Gehalt von 560 mMol pro Liter Glykokoll ein PH von 3,5. The preparation of the concentrated orotic acid solutions can be done in very easily done by briefly boiling the components with the solvent will. However, you can also use the components for a long time, e.g. B. 8 to 14 days, Let stand with the cold solvent at room temperature. Be that way Orotic acid solutions up to about 3 percent by weight in water and 500% aqueous Alcohol obtained while the solubility of pure orotic acid in water is 79 milligram percent and in 500% alcohol is 116 milligram percent. According to the invention Processed concentrated solutions are stable and even when heated sterilizable. The simultaneous presence of amino acids in the invention Orotic acid solutions buffer these in a desired manner; while a saturated solution (5.0 mmol / l) of pure orotic acid in water without added amino acids has a pH of 2.8, shows, for example, a solution of 56 mmol per liter of orotic acid in water with a Content of 560 mmol per liter of glycocolla has a pH of 3.5.

In den folgenden Tabellen sind die Löslichkeiten von Orotsäure in Wasser und 500/oigem Alkohol bei Glykokoll- und Lysinzusatz angegeben, wobei die gelösten Orotsäuremengen durch Messung der Extinktion bei 207 my gemessen wurden: Tabelle I Löslichkeit der Orotsäure in Wasser in Abhängigkeit von einem Zusatz an Glykokoll Glykokoll Orotsäure mg = mMol der mg = mMol (pro 50 ccm Wasser) Lösung 0 = 0 39 bis 40 = 0,25 bis 0,26 2,8 75 = 1 68 bis 75 = 0,43 bis 0,48 2,5 150 = 2 89 bis 97 = 0;58 bis 0,62 2,6 225 = 3 116 bis 123 = 0,74 bis 0,78 2,8 300 = 4 132 bis 142 = 0,85 bis 0,92 2,9 375 = 5 153 bis 160 = 0,98 bis 1,02 3,0 450 = 6 169 bis 174 = 1,08 bis 1,12 3,0 600 = 8 200 bis 207 = 1,28 bis 1,33 2,9 675 = 9 216 = 1,39 3,0 750 = 10 234 bis 236 = 1,50 bis 1,52 3,0 900 = 12 256 bis 270 = 1,64 bis 1,72 3,0 1125 = 15 306 = 1,97 3,1 2100 = 28 437 = 2,8 3,5 Tabelle II Löslichkeit der Orotsäure in Wasser in Abhängigkeit von einem Zusatz an Glykokoll in 500/obigem Alkohol Glykokoll Orotsäure mg = mMol mg = mMol (pro 50 ccm 500/oiger Alkohol) 0 = 0 58 = 0,375 75 = 1 103 = 0,66 150 = 2 135 = 0,86 225 = 3 158 = 1,01 300 = 4 186 bis 188 = 1,19 bis 1,2 600 = 8 280 = 1,8 Tabelle III Löslichkeit der Orotsäure in Wasser in Abhängigkeit von einem Zusatz an Lysin Lysin HCl Orotsäure PH mg = mMol der Lösung mg = mMol (pro 50 ccm Wasser) 182 = 1 62 = 0,4 2,7 365 = 2 81 = 0,52 2,7 730 = 4 119 = 0,76 2,9 1095 = 6 152 = 0,97 3,0 1460 = S 180 = 1,15 3,0 1825 = 10 208 = 1,34 3,1 2190 = 12 227 = 1,46 3,1 5000 = 27,5 382 = 2,45 3,5 Tabelle IV Löslichkeit der Orotsäure in Wasser in Abhängigkeit von einem Zusatz an Lysin in 500/oigem Alkohol Lysin HCI Orotsäure mg = mMol mg = mMol (pro 50 ccm 50'/obiger Alkohol) 182 = 1 86 = 0,55 365 = 2 115 = 0,74 547 = 3 147 = 0,94 730 = 4 175 = 1,12 1460 = 8 281 = 1,8 Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird nunmehr die Orotsäure therapeutisch vielseitig anwendbar, und zwar oral in Form von Tabletten und Lösungen oder parenteral. Das Anwendungsgebiet liegt unter anderem da, wo bisher Orotsäure bzw.The following tables show the solubilities of orotic acid in water and 500% alcohol with the addition of glycocolla and lysine, the dissolved amounts of orotic acid being measured by measuring the extinction at 207 my: Table I Solubility of orotic acid in water as a function of an addition Glycocolla Glycocolla orotic acid mg = mmol of mg = mmol (per 50 ccm of water) solution 0 = 0 39 to 40 = 0.25 to 0.26 2.8 75 = 1 68 to 75 = 0.43 to 0.48 2.5 150 = 2 89 to 97 = 0; 58 to 0.62 2.6 225 = 3 116 to 123 = 0.74 to 0.78 2.8 300 = 4 132 to 142 = 0.85 to 0.92 2.9 375 = 5 153 to 160 = 0.98 to 1.02 3.0 450 = 6 169 to 174 = 1.08 to 1.12 3.0 600 = 8,200 to 207 = 1.28 to 1.33 2.9 675 = 9,216 = 1.39 3.0 750 = 10 234 to 236 = 1.50 to 1.52 3.0 900 = 12 256 to 270 = 1.64 to 1.72 3.0 1125 = 15,306 = 1.97 3.1 2100 = 28 437 = 2.8 3.5 Table II Solubility of orotic acid in water as a function of the addition of glycocolla in 500% of the above alcohol Glycocolla orotic acid mg = mmol mg = mmol (per 50 ccm 500 / o alcohol) 0 = 0 58 = 0.375 75 = 1 103 = 0.66 150 = 2135 = 0.86 225 = 3,158 = 1.01 300 = 4,186 to 188 = 1.19 to 1.2 600 = 8 280 = 1.8 Table III Solubility of orotic acid in water as a function of the addition of lysine Lysine HCl Orotic Acid PH mg = mmol of the solution mg = mmol (per 50 ccm of water) 182 = 1 62 = 0.4 2.7 365 = 2 81 = 0.52 2.7 730 = 4 119 = 0.76 2.9 1095 = 6 152 = 0.97 3.0 1460 = S 180 = 1.15 3.0 1825 = 10 208 = 1.34 3.1 2190 = 12 227 = 1.46 3.1 5000 = 27.5 382 = 2.45 3.5 Table IV Solubility of orotic acid in water as a function of the addition of lysine in 500% alcohol Lysine HCI orotic acid mg = mmol mg = mmol (per 50 ccm 50 '/ above alcohol) 182 = 1,86 = 0.55 365 = 2 115 = 0.74 547 = 3,147 = 0.94 730 = 4,175 = 1.12 1460 = 8 281 = 1.8 With the method according to the invention, orotic acid can now be used therapeutically in a variety of ways, specifically orally in the form of tablets and solutions or parenterally. The area of application is, among other things, where orotic acid or

Aminosäuren verwendet wurden, und zwar vor allem bei der Lebertherapie. Umfangreiche Untersuchungen hierüber wurden unter anderem von B eck mann, Brügel und M erz in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift, 1956, S. 573; von Rössing, Eberhard und Brandenburg in »Deutsches Medizinisches Jahrbuch«, Bd. 7, S. 201 (1956), und von Allodi und Muratori in »Gazetta Medica Italiana«, Bd. 95, S.224 (1956), veröffentlicht. Eine Orotsäure- bzw. gleichzeitige Aminosäureanwendung kann auch zusätzlich, z. B. neben einer Herztherapie, erfolgen. Bei gewissen Nervenerkrankungen wird die Regeneration der Nerven durch Einbau von Orotsäure und Lysin begünstigt. Orotsäure ist auch von verschiedenen Autoren als Wachstumsfaktor, der beispielsweise in der Kinderheilkunde Anwendung finden kann, als die Laktation fördernder Faktor und auch als ein »animal protein factor«, d. h. ein Stoff, der den Aufbau körpereigenen Eiweißes fördert, erkannt und eingesetzt worden. Überall dort, wo Aminosäuren therapeutisch zur Anwendung kommen, wird ihr Effekt durch Orotsäure gefördert und verstärkt; die Orotsäure hat insbesondere im Zusammenhang mit Aminosäuregaben einen günstigen Einfluß auf den Eiweißstoffwechsel. Außerdem wurden günstige Wirkungen bei der Beeinflussung der Arteriosclerose und in der Geriatrie bei der Verwendung als Vitalstoff bei Alterserscheinungen erzielt. Amino acids have been used, especially in liver therapy. Extensive investigations into this have been carried out by Beckmann, Brügel, among others and M ore in the Deutsche Medizinische Wochenschrift, 1956, p. 573; from Rössing, Eberhard and Brandenburg in "German Medical Yearbook", Vol. 7, p. 201 (1956), and by Allodi and Muratori in "Gazetta Medica Italiana", vol. 95, p.224 (1956), released. Orotic acid or simultaneous use of amino acids can also be used additionally, e.g. B. next to cardiac therapy. With certain nervous diseases the regeneration of the nerves is promoted by the incorporation of orotic acid and lysine. Orotic acid is also used by various authors as a growth factor, for example Can be used in paediatrics as a factor promoting lactation and also as an "animal protein factor", i. H. a substance that builds up the body's own Protein promotes, recognized and used. Wherever amino acids are therapeutic are used, their effect is promoted and intensified by orotic acid; the Orotic acid has a favorable influence, particularly in connection with the administration of amino acids on protein metabolism. In addition, there were beneficial effects in influencing arteriosclerosis and in geriatrics when used as a vital substance for signs of aging achieved.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1 Zur Herstellung einer 10/obigen Orotsäure-Lösung in Wasser löst man 0,26 g (1,5 mMol) Orotsäure mit 0,75 g (10 mMol) Glykokoll sowie 0,26 g (1,5 mMol) Orotsäure mit 2,20 g (12 mMol) Lysin HCl gemeinsam in 50 ccm Wasser. Example 1 For the preparation of a 10 / above orotic acid solution in water dissolve 0.26 g (1.5 mmol) of orotic acid with 0.75 g (10 mmol) of glycocolla and 0.26 g (1.5 mmol) orotic acid with 2.20 g (12 mmol) lysine HCl together in 50 ccm water.

Beispiel 2 Zur Herstellung einer 20/oigen Orotsäure-Lösung in Wasser löst man 0,5 g (2,9 mMol) Orotsäure mit 2,25 g (30 mMol) Glykokoll sowie 0,5 g (2,9 rnMol) Orotsäure mit 7,00 g (38 mMol) Lysin HC1 gemeinsam in 50 ccm Wasser. Example 2 For the preparation of a 20% orotic acid solution in water dissolve 0.5 g (2.9 mmol) of orotic acid with 2.25 g (30 mmol) of glycocolla and 0.5 g (2.9 rnMol) Orotic acid with 7.00 g (38 mmol) lysine HC1 together in 50 cc of water.

Beispiel 3 Zur Herstellung einer 1,20/oigen Orotsäure-Lösung in 500/oigem Alkohol werden 0,31 g (1,8 mMol) Orotsäure mit 0,6 g (8 mMol) Glykokoll sowie 0,31 g (1,8 mMol) Orotsäure mit 1,5 g (8 mMol) Lysin HGl gemeinsam in 50 ccm 500/obigem Alkohol gelöst. Example 3 For the preparation of a 1.20% orotic acid solution in 500% Alcohol is 0.31 g (1.8 mmol) of orotic acid with 0.6 g (8 mmol) of glycocolla and 0.31 g (1.8 mmol) orotic acid with 1.5 g (8 mmol) lysine HGl together in 50 ccm 500 / above Alcohol dissolved.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von haltbaren, konzentrierten, wäßrigen Orotsäure-Lösungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Orotsäure in Wasser oder wäßrig-alkoholischer Lösung mit einer oder mehreren Aminosäuren, vorzugsweise Glykokoll undioder Lysin, als Lösungsvermittler im Molverhältnis 1: 1 bis 1 : 20 versetzt. PATENT CLAIM: Process for the production of durable, concentrated, aqueous orotic acid solutions, characterized in that the orotic acid is in water or aqueous-alcoholic solution with one or more amino acids, preferably Glycocolland / or lysine, as a solubilizer in a molar ratio of 1: 1 to 1:20 offset.