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Verfahren zur Herstellung von 16 a-Methoxymethylsteroiden der Pregnanreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16-x-Methoxymethylsteroiden
der Pregnanreihe, die physiologisch wirksam sind, insbesondere antientzündliche
Wirksamkeit aufweisen. Diese Wirksamkeit ist insofern überraschend, als dafür bisher
die Anwesenheit der 17- und 21-ständigen Hydroxylgruppen und der 4(5)-ständigen
Doppelbindung als erforderlich angesehen wurde. Die erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen sind andererseits wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese anderer
Verbindungen mit therapeutischer oder wesentlicher hormonaler Wirksamkeit.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein Methoxymethylmagnesiumhalogenid
auf ein 3@x-Acyloxy-16-pregnen-11,20-dion in Gegenwart eines Halogenids eines Metalls
der Il. Nebengruppe des Periodischen Systems in einem cyclischen Äther als Lösungsmittel
einwirken läßt und daß man anschließend nach bekannten Methoden das als Zwischenprodukt
gebildete Magnesiumderivat hydrolysiert, eine etwa erhaltene 3:x-Benzoyloxyverbindung
gegebenenfalls verseift und eine gebildete 3-Hydroxyverbindung acetyliert.
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Die Umsetzung wird z. B. in Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran
oder Tetrahydropyran und in Gegenwart von z. B. Zink-, Quecksilber- oder Cadmiumchlorid
ausgeführt.
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Man arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und A-20°C,
insbesondere bei etwa 0°C. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Das Schema zeigt die Formeln der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.
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Beispiel 1 Herstellung von 3:x-Acetoxy-11,20-diketo-16,x-methoxymethylpregnan
(II) Man gibt 2,5 g Magnesiumspäne und 100 mg Quecksilber(Il)-chlorid in 45 ccm
wasserfreies Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 15 Minuten bei 20°. Es bildet
sich eine graue Suspension, die man mit 10 g 3ux-Acetoxy-11,20-diketo-418-pregnen
(I) in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt; man gibt dann sehr langsam
10 ccm Chlordimethyläther in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu.
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Man hält die Temperatur 16 Stunden unter Rühren bei 20°, gießt dann
in 150 ccm Eiswasser und 30 ccm 2n-Schwefelsäure, extrahiert mit Äther, wäscht mit
Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur
Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ccm Alkohol aufgenommen, der 5 ccm Essigsäure
und 5 g Girard-T-Reagens enthält. Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfiuß, engt im Vakuum
ein, gießt in kaltes Wasser, extrahiert die nicht ketonische Fraktion mit Äther
und säuert die wäßrigeFraktion mit 5 ccm 2n-Schwefelsäure an.
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Nach 11/Zstündigem Stehenlassen extrahiert man die freigesetzte ketonische
Fraktion mit Äther, wäscht mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser, trocknet über
Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.
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Der rohe ketonische Rückstand wird durch Auflösen in 20 ccm Pyridin
und 20 ccm Essigsäureanhydrid sowie 1stündiges Erhitzen auf 80° wiederum acetyliert.
Man gießt in 100 ccm Eiswasser, läßt über Nacht stehen, extrahiert mit Äther, wäscht
mit 2n-Schwefelsäure, Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft zur
Trockne ein.
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Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd in Methylenchloridlösung ehromatographiert,
wodurch einige
Verunreinigungen abgetrennt werden. Nach dem Vertreiben
von Methylenchlorid wird das 3cx-Acetoxy-11,20 - diketo - 16a - methoxymethylpregnan
(II) aus einer Mischung von Isopropyläther und Petroläther im Verhältnis 2:1 umkristallisiert.
F. = 147°; (c = 0,5 °/o in Chloroform).
Analyse Cz5H"05 = 418,5; Berechnet ... C 71,7, H 9,15°/0; gefunden ... C
71,7, H 9,0 °/o.
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Die Verbindung II ist löslich in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform,
wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und
Alkalien.
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Die Verbindung ist bisher nicht in der Literatur beschrieben.
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Beispiel 2 Herstellung von 3x-Acetoxy-11,20-diketo-16x-methoxymethylpregnan
(1I) Man befolgt die Verfahrensweise von Beispiel 1,
wobei Chlordimethyläther
durch Bromdimethyläther ersetzt und zwischen 0 und -f-5° gearbeitet wird.
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Nach der Behandlung mit Reagens T und erneuter Acetylierung der ketonischen
Fraktion kristallisiert man direkt aus Isopropyläther um. Man erhält so 4,2 bis
4,8 g (entsprechend etwa 40 °/o der theoretischen Ausbeute) Verbindung II vom F.
147° und
(in Chloroform). Die Verbindung ist bisher nicht in der Literatur beschrieben.
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Beispiel 3 a) Herstellung von 3ec-Benzoxy-11,20-diketo-16a-methoxymethylpregnan
(II A) Man gibt 2,5 g Magnesiumspäne und 500 mg Quecksilber(II)-chlorid in 50 ccm
wasserfreies Tetrahydrofuran, rührt die Mischung 10 Minuten, versetzt dann im Laufe
von 20 Minuten bei +5° mit 10 ccm Bromdimethyläther in 50 ccm Tetrahydrofuran und
versetzt dann rasch unter Beibehaltung der Temperatur von -}-5° mit 10 g 3oc-Benzoyloxy-11,20-diketod1s-pregnen
(I A; F. = 208°) in 50 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man läßt 1/3 Stunde stehen,
gießt dann in Eiswasser und säuert mit 10°/oiger Schwefelsäure an, nachdem eine
große Menge Äthyläther zugegeben wurde. Die Ätherschichten werden mit Wasser, dann
mit Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Harz wird mit Äther
aufgenommen und über Nacht stehengelassen.
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Am nächsten Morgen saugt man ab, wäscht mit Äther und trocknet im
Trockenschrank. Die Verbindung II A schmilzt bei 205° und zeigt mit dem Ausgangsprodukt
eine Depression von mehr als 20°.
(c = 0,5 °/o in Chloroform).
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Analyse C3oH4105 = 480,6; Berechnet ... C 75,0, H 8,4°/0; gefunden
... C 74,8, H 8,4 °/o.
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Die Verbindung II A kristallisiert in farblosen Kristallen und ist
löslich in Aceton, Benzol und Chloroform, wenig löslich in Alkohol und unlöslich
in Äther, Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien.
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Die Verbindung ist bisher nicht in der Literatur beschrieben. b) Herstellung
von 3-x-Acetoxy-11,20-diketo-16x-methoxymethylpregnan (II) aus 3x-Benzoyloxy-11,20-diketo-16x-methoxymethylpregnan
(11 A) 1,0 g der Verbindung II A wird in 30 ccm 1 normaler-alkoholischer Kalilauge
gebracht und 2 bis 5 Minuten bis zur Auflösung zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.
Man läßt dann l/.. Stunde bei Zimmertemperatur stehen, gießt dann in Wasser und
extrahiert mit Äthyläther.
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Die Extrakte werden anschließend mit Salzsäure, Wasser, gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne
eingedampft, wobei die Verbindung III erhalten wird., die man aus Isopropyläther
umkristallisiert. F. = 126°.
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Analyse C23Has04 = 376,5; Berechnet ... C 73,4, H 9,6 % ; gefunden
... C 73,4, H 9,6 %.
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Diese Verbindung ist bisher nicht in der Literatur beschrieben.
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Man löst 900 mg der Verbindung III (Rohprodukt) in 3 ccm Pyridin auf,
versetzt mit 3 ccm Essigsäureanhydrid und läßt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei
Zimmertemperatur stehen. Man gießt anschließend in 100 ccm Eiswasser und extrahiert
mit Äther. Die Extrakte werden mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen.
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Nach dem Eindampfen zur Trockne und Umkristallisieren aus Isopropyläther
erhält man 654 mg (entsprechend 72 °/o) Verbindung II, die mit der im Beispiel l
beschriebenen Verbindung identisch ist.
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Das in der Literatur bisher nicht beschriebene Ausgangsprodukt I A
wird auf folgende Weise hergestellt, wofür im Rahmen der vorliegenden Erfindung
Schutz nicht begehrt wird: Man löst 12,6 g 3x-Hydroxy-11,20-diketo-dle-pregnen in
100 ccm Pyridin auf und versetzt sehr langsam mit 25 ccm Benzoylchlorid. Von der
Zugabe von Benzoylchlorid an bildet sich ein Niederschlag von Pyridinhydrochlorid,
und die Lösung wird rot. Man erhitzt unter Rühren l1/2 Stunden auf 80° und gießt
dann in eine Mischung von 500 ccm Eiswasser und 125 ccm konzentrierter Salzsäure.
Man saugt ab, wäscht das Produkt mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wieder mit
Wasser und nimmt in 100 ccm Äther auf. Nach 10minütigem Erhitzen unter Rückfluß
kühlt man ab, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet bei 100°, wobei 11,6g (entsprechend
70°/0) Verbindung IA vom F. = 208° erhalten werden. Das Produkt ist direkt zur Herstellung
der Verbindung II A verwendbar.
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Zur Analyse reinigt man durch Auflösen in 2 Volumen Methylenchlorid,
gibt zu dieser Lösung das gleiche Volumen Methanol hinzu und engt dann durch Verdampfen
bis zum Beginn der Kristallisation ein.
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Nach 1/2stündigem Stehenlassen bei 0° saugt man ab, wäscht mit Methanol
und trocknet bei 100°. F. = 208';
(c = 0,5 °/o in Chloroform). Ausbeute bei der Reinigung 95 °/o.
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Analyse CZ$H3404 = 434,5; Berechnet . . . C 77,39, H 7,89, O 14,73
°/o; gefunden ... C 77,5, H 8,0, 0 14,9 °/a.
Die Verbindung
ist in Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Alkohol sehr wenig löslich und
in Wasser und Äther unlöslich.
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Beispiel 4 Herstellung von 3x-Acetoxy-11,20-dioxo-16x-methoxymethylpregnan
In einen Dreihalskolben gibt man unter Stickstoffatmosphäre 6 g Magnesiumspäne,
120 mg wasserfreies Zinkchlorid und l00 ccm Tetrahydrofuran und rührt 15 Minuten.
Man fügt dann eine Lösung von 25 ccm Bromdimethyläther in 75 ccm Tetrahydrofuran
zu und hält die Temperatur durch ein Kühlbad zwischen + 2 und + 6°. Man rührt noch
5 Minuten nach der Zugabe der Bromdimethylätherlösung.
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Weiterhin löst man 30 g 3x-Acetoxy-11,20-dioxod'e-pregnen in 120 ccm
Tetrahydrofuran und fügt diese Lösung zur Magnesiumlösung hinzu.
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Man hält 1 Stunde unter Rühren auf -I- 3 ° und gießt dann in einen
Scheidetrichter, der eine Mischung von Eis und verdünnter Schwefelsäure enthält.
Man extrahiert die Mischung dreimal mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser
und dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und endlich mit Wasser bis zur Neutralität
der Waschwässer. Man trocknet die ätherische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat,
filtriert und destilliert dann im Vakuum zur Trockne. Man erhält so 38 g eines leicht
gelblich gefärbten öligen Produktes.
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Das erhaltene Produkt wird insgesamt zur Behandlung mit Reagens T
wieder gelöst. Man löst in 200 ccm Alkohol und fügt 30 ccm Essigsäure und 30 g Reagens
T zu. Man bringt 1 Stunde zum Sieden, kühlt ab und gießt die Lösung in einen Scheidetrichter,
der eine gekühlte NaOH-Lösung enthält. Man extrahiert dreimal mit Äther, säuert
dann die wäßrige Phase mit 100 ccm verdünnter Schwefelsäure (1 : 5) an und läßt
1 Stunde stehen, wobei sich ein weißlicher Niederschlag bildet. Man extrahiert dreimal
erschöpfend mit Äther. Die dekantierte ätherische Phase wird mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung
und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und dann zur Trockne destilliert.
Man erhält so 17 g des rohen Produktes.
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Das Rohprodukt wird in 90 ccm Pyridin gelöst. Man fügt 45 ccm Essigsäureanhydrid
zu. Nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur gießt man die Reaktionsmischung
in ein Gemisch von Eis und Wasser. Man rührt 20 Minuten, trennt durch Filtrieren
den gebildeten Niederschlag ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält
so eine erste Portion 3cx-Acetoxy-11,20-dioxo-16a-methoxymethylpregnan mit einem
Gewicht von 13,4g (Ausbeute = 40 °/0) vom F. = 150°. Eine zweite Portion wird aus
den Mutterlaugen durch Extraktion mit Äther, Abdekantieren der ätherischen Phase,
Waschen mit Wasser und Destillation zur Trockne erhalten. Man erhält so eine zweite
Portion von 2,5 g (Ausbeute 7,5 °/o), die man aus Isopropyläther durch Erhitzen
und Abkühlen umkristallisiert. Das erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von
148'.