DE1141294B - Verfahren zur Herstellung von p-Alkylamino-salicylsaeureestern - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL.12q 34

INTERNAT. KL. C 07 C

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1141 294

C 13584 IVb/12 q

INMKLDFUG: 25. AUGUST 1956

BEKANNTMACHUN G DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 20. DEZEMBER 1962

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von p-Alkylaminosalicylsäureestern der allgemeinen Formel

R-NH-

CO-(O- CH₂ - CH₂)„ - OR'

OH

worin R einen Alkylrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet und η für eine ganze Zahl von 7 bis 15 steht.

Die neuen Ester zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So besitzen sie einen ausgeprägten lokalanästhetischen Effekt; insbesondere wirken sie selektiv auf die Dehnungsrezeptoren der Lunge. Sie sollen als Heilmittel, vorzugsweise als Hustenmittel, verwendet werden. Bezüglich dieser Verwendung weisen die neuen Verbindungen wesentliche Vorteile auf gegenüber solchen, in denen η niederere oder höhere Zahlen darstellt.

Verfahren zur Herstellung von p-Alkylamino-salicylsäureestern

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10,

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 2. September 1955 (Nr. 23 804)

Dr. Max Matter, Worb, Dr. Albert Kobler und Max Kuhn, Gümligen (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

Die Verbindungen der Formeln

(n) — C4H9 — NH

(n) — C4H9 — NH

OH

y ν CO-(O- CH₂ — CHg)₀- OCH₃ (verfahrensgemäß)

CO-(O- CH₂ — CH₂)₉ — OCH₃ (USA.-Patentschrift 2 714 608)

wurden auf ihre Wirkung auf die Dehnungsrezeptoren der Lunge geprüft. Die Prüfungsmethode ist im Prinzip in Helvetica Physiologica Acta, Bd. 10 (1952), S. 62, beschrieben und beruht auf der Erscheinung, daß die Verlängerung, welche die Ausatmungsphase eines Kaninchens erfährt, wenn man seine Trachea in dem Moment, da es eben auszuatmen beginnen will, verschließt, reflektorisch durch den Erregungszustand der Dehnungsrezeptoren hervorgerufen ist. Eine pharmakodynamische Verminderung der Dehnungsrezeptorenaktivität (d. h. eine Anästhesie derselben) äußert sich daher in der Stärke dieser expiratorischen Phasenverlängerung, und zwar dadurch, daß diese vermindert wird. Zu messen ist also, mit welcher Dosis eines Stoffes diese Phasen-Verlängerung um einen bestimmten Grad vermindert wird. Die folgende Figur vermittelt, welche Bedeutung die einzelnen Größen, die gemessen werden, besitzen.

DL₅₀

15

209 748/330

Dabei bedeutet:

VL die Verlängerung der expiratorischen Atmungsphase bei Trachealverschluß in Prozent der normalen Phasendauer. DL50 die Dosis, die — mit regelmäßiger Geschwindigkeit infundiert — die Tiere im Mittel in 12,5 Minuten tötet. VEmax die stärkste überhaupt erreichbare Tracheal-

verschlußreaktion.
VEhw der Halbwert der VEmax· DVEhw die Dosis (in g/kg), die zur Erreichung von VEhw nötig ist.

TI der therapeutische Index, erhalten durch Division der DL50 durch DVEhw ■

Die Versuche werden am urethannarkotisierten Kaninchen durchgeführt. Die zu prüfende Substanz wird intravenös infundiert.

Die nachstehende Tabelle zeigt die verlangten Versuchsergebnisse.

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man in Verbindungen der Formel

X-

y %

-(O- CHa- CHa)n — O — R'

OH

Verbindung	DL60	VEmax %	VEhw %	DVEhw	TI
I II	0,020 0,015	100 100	50 50	0,004 0,003	5 5

30 Daraus ergibt sich, daß die Verbindung I bei etwas

verminderter Aktivität, aber gleicher therapeutischer Breite eine größere Verträglichkeit besitzt.

Die neuen Ester werden in an sich bekannter

Weise hergestellt. So kann man Benzoesäuren der allgemeinen Formel

R-NH

COOH

OR"

gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate mit Polyglykolen der allgemeinen Formel

HO — (CH₂ ~ CH₂ — O)_n — R'

worin R' und η die genannte Bedeutung besitzen und R" ein Wasserstoffatom oder der Benzylrest ist, umsetzen. Man kann dabei so vorgehen, daß man entsprechende Benzoesäuren direkt mit den genannten Polyglykolen, vorteilhaft unter Verwendung der üblichen Veresterungskatalysatoren, umsetzt oder daß man die Benzoesäuren, gegebenenfalls in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate oder Alkalimetallsalze mit den genannten Polyglykolen, mit Vorteil in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, wie Pyridin, Metallalkoholate^ gegebenenfalls solchen der entsprechenden Polyglykole selbst, umsetzt. Reaktionsfähige Derivate der Benzoesäuren sind Anhydride, Halogenide oder Ester leichtflüchtiger Alkohole, wie des Methanols. Bei Verwendung einer Benzyloxybenzoesäure als Ausgangsverbindung wird anschließend aus dem erhaltenen Ester die Benzyloxygruppe in üblicher Weise hydrierend gespalten.

worin R' und n die genannten Bedeutungen besitzen und X eine Amino- oder Nitrogruppe bedeutet, den Rest X nach an sich bekannten Verfahren in die Gruppe R — NH überführt, wobei R die genannte Bedeutung hat. So kann man eine freie Aminogruppe in an sich bekannter Weise in eine Monoalkylaminogruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen überführen durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkohole. Man kann aber auch eine

so Verbindung mit einer freien Aminogruppe oder Nitrogruppe in Gegenwart der entsprechenden Oxoverbindungen reduktiv alkylieren.

Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln oder Katalysatoren bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur in offenen oder geschlossenen Gefäßen unter Druck durchgeführt.

Bemerkenswert ist, daß die neuen Ester in der Regel eine beträchtliche Löslichkeit in Wasser aufweisen. Diese Lösungen besitzen die Eigenschaft, sich beim Erwärmen bei einer bestimmten, von der Konzentration abhängigen Temperatur zu trüben. Dieser an einer 10%igen Lösung bestimmte Temperaturwert wird als der Trübungspunkt bezeichnet und stellt eine physikalische Konstante für die betreffende Verbindung dar. Die Trübung ist reversibel; beim Abkühlen klärt sich die Lösung wieder auf. Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.

Die Erfindung wird in den nachsiehenden Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

2,23 g p-(n-Butylamino)-salicylsäuremethylester werden nach der Zugabe von 8,6 g Nonaäthylenglykolmonomethyläther und 0,15 cm³ 30%iger Natriummethylatlösung in wasserfreiem Methanol unter Feuchtigkeitsausschluß während 4 Stunden in einem Bad von 190 bis 200⁰C erhitzt. Gleichzeitig läßt man 150 cm³ wasserfreies Toluol gleichmäßig so rasch unter die Flüssigkeitsoberfläche einlaufen, daß es bei 130 bis 135⁰C abdestilliert, und kondensiert die Dämpfe nach dem Passieren einer leeren, mittleren Kolonnenstrecke in einem absteigenden Kühler.

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 100 cm³ Benzol aufgenommen und hintereinander zweimal mit je 20 cm³ 10%iger, wäßriger Sodalösung und 20 cm³ Wasser geschüttelt. Die wäßrigen Schichten wäscht man hintereinander noch zweimal mit je 100 cm³ Benzol und extrahiert sie dann nach dem Vereinigen dreimal mit je 100 cm³ Chloroform. Durch Eindampfen der Chloroformextrakte können 4,5 g Nonaäthylenglykolmonomethyläther regeneriert werden, während die vom Wasser befreiten Benzolextrakte beim Eindampfen am Wasserstrahlvakuum 6,3 g eines bräunlichen, zähen Öls liefern, das den p-(n-Butylamino)-salicylsäureester des Nona-

äthylenglykolmonomethyläthers der Formel

(n) — C₄H₉NH

CO(OCh₂CH₂^OCH₃

enthält.

Seine Reinigung kann beispielsweise durch Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd mit den Lösungsmitteln Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Methylenchlorid und Chloroform durchgeführt werden. Man erhält dabei den reinen Ester in Form eines farblosen Öls, das in Wasser leicht löslich ist und aus einer 10%igen, wäßrigen Lösung beim Erwärmen oberhalb 42⁰C als milchige Trübung ausgeschieden wird. .

Beispiel 2

3,28g o-Benzyloxy-p-(n-pentylamino)-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 92 bis 93 ⁰C werden mit 17,5 g Heptaäthylenglykol in Gegenwart von 0,2 cm³ 25%iger absoluter methanolischer Natriummethylatlösung während 2 Stunden durch Erhitzen

ίο in einem Bad von 110⁰C am Wasserstrahlvakuum unter Feuchtigkeitsausschluß und Durchleiten von 130 cm³ wasserfreiem Xylol umgeestert. Bei der Aufarbeitung wie im Beispiel 1 erhält man 5,9 g eines zähen, fast farblosen Ols, das aus dem o-Benzyloxyp-(n-pentylamino)-benzoesäuremonoester des Heptaäthylenglykols der Formel

(n) — H11C5 — NH

CO(O — CH₂ — CH₂)? — OH

O — CH₂

besteht.

Zur Reinigung läßt man das Rohprodukt in Äther durch eine Säule aus 200 g Aluminiumoxyd fließen, wobei geringe Mengen an Verunreinigungen eluiert werden. Weitere Anteile von Nebenprodukten können mit Methylenchlorid eluiert werden. Der Monoester wird durch Eluieren mit Chloroform erhalten. Durch Schütteln einer Lösung des Monoesters in 50 cm³ Methanol in Gegenwart von 1,5 g 5%iger Palladiumkohle und Wasserstoff wird die Benzylgruppe im Verlaufe von wenigen Minuten mit einem der Theorie entsprechenden Verbrauch an Wasserstoff abhydriert.

Nach Abnutschen des Katalysators und Waschen des Rückstandes mit Methanol erhält man beim Eindampfen unter vermindertem Druck einen dickflüssigen Rückstand, der durch Chromatographieren an Aluminiumoxyd gereinigt werden kann. Man erhält dabei ein fast farbloses, zähes Öl, das den Monoester der p-(n-Pentylamino)-salicylsäure mit Heptaäthylenglykol der Formel

(n) —H11C5 —NH

OH CO(O — CH₂ — CH₂)? — OH

darstellt. Er ist in kaltem Wasser und einigen der gebräuchlichen organischen Lösungsmittel leicht löslich und wird aus einer 10%igen wäßrigen Lösung beim Erwärmen oberhalb 33 ⁰C als milchige Trübung ausgeschieden.

Der in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete o-Benzyloxy-p-(n-pentylamino)-benzoesäuremethylester kann auf folgende Art erhalten werden:

Man stellt zuerst den o-Benzyloxy-p-aminobenzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 128 bis 129°C her, beispielsweise nach dem für den Äthylester bekannten Verfahren (vgl. »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 73 [1951], S. 3679). 27,1 g davon werden in 180 cm³ Benzol verrührt und mit 26 g Zinkstaub und 24 cm³ Eisessig versetzt. Unter energischem Rühren bei Siedetemperatur tropft man 12 g n-Valeraldehyd innerhalb von ungefähr 30 Minuten zu. Nach einer Stunde bei Siedetemperatur wird heiß vom Unlöslichen abfiltriert und der Rückstand gut mit Benzol—Eisessig 10 : 1 ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate schüttelt man zweimal mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus, bis die Benzollösung säurefrei ist. Diese wird eingedampft, worauf man durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol —Benzin 1 : 4 und aus Methanol den neuen Ester in Form von farblosen, flachen Rhomboedern, welche bei 92 bis 93 ⁰C schmelzen, erhält.

Beispiel 3

5,0 g p-Aminosalicylsäuremonoester von Heptaäthylenglykol werden in 20 cm³ Benzol verrührt und mit 2,8 g Zinkstaub versetzt. Die Mischung wird dann unter Rückfluß erhitzt und mit 2,6 g Eisessig versetzt. Darauf wird innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 1,2 g Valeraldehyd in 5 cm³ Benzol zugetropft. Man verrührt darauf noch während einer Stunde unter Rückfluß, filtriert heiß und wäscht den Rückstand mit heißem Benzol. Das Filtrat wird unter Kühlung mit 50 cm³ Wasser und 10 cm³ konzentriertem Ammoniak geschüttelt, worauf man die wäßrige Schicht abtrennt. Die benzolische Lösung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, wobei die wäßrigen Schichten mit frischem Benzol gewaschen werden. Die vereinigten benzolischen Lösungen enthalten den Monoester der p-(n-Pentylamino)-salicylsäure

mit Heptaäthylenglykol der Formel

(η) — HuC₅ — NH —< >— CO(O — CH₂ — CH₂)? — OH

OH

Der reine Ester ist in kaltem Wasser, in Chloroform und Äthanol gut löslich und wird aus einer 10%igen, wäßrigen Lösung beim Erwärmen auf *o über 33⁰C als milchige Trübung ausgeschieden.

In gleicher Weise, ausgehend von p-Aminosalicylsäuremonoester von Nonaäthylenglykolmonomethyläther und Butyraldehyd, erhält man den p-(n-Butylamino)-salicylsäureester des Nonaäthylenglykolmonomethyläthers vom Trübungspunkt 42° C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von p-Alkylaminosalicylsäureestern der allgemeinen Formel

   R-NH

   CO-(CH₂-CH₂)_M-OR'

   OH

   in der R einen Alkylrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, R' ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet und η eine ganze Zahl von 7 bis 15 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine p-Aminosalicylsäure der allgemeinen Formel

   OR"

   in der R — NH die oben angeführte Bedeutung

   35 hat und R" ein Wasserstoffatom oder der Benzylrest ist, gegebenenfalls in Form ihrer Ester mit niederen Alkanolen, Säurechloride oder Säureanhydride mit einem Polyglykol der allgemeinen Formel

   HO — (CH₂ — CH₂ — O)_n — R'

   in der R' und η die vorstehend genannte Bedeutung haben, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln in an sich bekannter Weise verestert und, falls R" die Bedeutung eines Benzylrestes hat, in den erhaltenen Estern die Benzyloxygruppe in üblicher Weise hydrierend spaltet, oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CO-(O- CH₂ — CH₂)_re — OR'

   OH

   worin R' und η die obengenannte Bedeutung haben und X eine Amino- oder Nitrogruppe bedeutet, den Rest X nach an sich bekannten Verfahren in die Gruppe R — NH überführt, wobei R die obengenannte Bedeutung besitzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   USA.-Patentschriften Nr. 2 714608, 2 714 609,
   2714610.

   © 209 748/330 12.62