DE1141286B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PhenthiazinderivatenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
Sch 22823 IVd/12 ρ
A N M E L DETAG : 20. SEPTEMBER 1957
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 20. DEZEMBER 1962
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 20. DEZEMBER 1962
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Phenthiazinverbindungen
mit wichtigen therapeutischen Eigenschaften. Die neuen Verbindungen wirken insbesondere beruhigend
und dienen zur Behebung von Angstzuständen.
Die neuen Verbindungen, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, entsprechen der allgemeinen
Formel I (vgl. Formelschema I) und umfassen deren Additionssalze mit nichttoxischen Säuren. In Formel I
bedeutet Y einen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, R' einen niedrigmolekularen Alkylrest,
Z Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylreste
und R einen ungesättigten niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-,
Hydroxyalkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl- oderCarbamoyloxyalkylrest. Typische Beispiele für R' sind der
Methyl-, Äthyl- und Propylrest. R kann beispielsweise den 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-,
2 - (2' - Hydroxyäthoxy) - äthyl -, 2 - Acetoxyäthyl -, 2-Carbamoyloxyäthylrest bedeuten. Der Rest Y
umfaßt beispielsweise
— CH2CH2 —, — CH2CH2CH2 —,
CH(CH3)CH2 —, — CH2CH2CH2CH2 —.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß nach an sich üblichen Methoden dadurch hergestellt,
daß man
a) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel
Λ | Λ | O |
%} | U- | -C-R' |
/s\ | ||
H |
worin R' die obige Bedeutung hat, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
worin Z die obige Bedeutung hat, R" die Bedeutung von R hat oder eine in R umwandelbare
Gruppe bedeutet und W ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest bedeutet, umsetzt
oder
W —Y —N H N —R"
Verfahren zur Herstellung von
Phenthiazinderivaten
Phenthiazinderivaten
Anmelder:
Scherico Limited, Luzern (Schweiz)
Scherico Limited, Luzern (Schweiz)
Vertreter: Dr.-Ing. A. v. Kreisler,
Dr.-Ing. K. Schönwald und Dr.-Ing. Th. Meyer,
Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 21. September 1956 (Nr. 611 359)
V. St. v. Amerika vom 21. September 1956 (Nr. 611 359)
Margaret H. Sherlock, Bloomfield, N. J., und
Nathan Sperber, North Caldwell, N. J. (V. St. A.), sind als Erfinder genannt worden
b) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel
\A
C-R'
N
Y-W
in der R', Y und W die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen
Formel
H-N H N-R"
worin R" und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt und, falls R" die Bedeutung einer in
den Rest R umwandelbaren Gruppe hat, in den erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten
Verfahren die Gruppe R" in den Rest R umwandelt und gegebenenfalls die erhaltenen
basischen Phenthiazinverbindungen in an sich bekannter Weise in die Salze überführt.
209 748/324
Vorzugsweise wird hierbei die Reaktion A (vgl. Formelschema I) verwendet. Nach Reaktion A wird
ein Alkanoylphenthiazin (II), beispielsweise 3-Acetylphenthiazin, mit einem a-Brom-w-chloralkan, beispielsweise
l-Brom-3-chlorpropan (III), umgesetzt, wobei die Ausgangssubstanz ein 3-ACyI-IO-(O)-ChIOralkyl)-phenthiazin
(IV) anfällt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln,
wie den Amiden von Natrium, Kalium oder Lithium, in flüssigem Ammoniak oder *°
in Gegenwart eines Alkalicarbonate in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, durchgeführt.
Die Ausgangssubstanz IV wird mit einem substituierten Piperazin (V) umgesetzt, wobei eine Verbindung
der Formel I anfällt. Obgleich die Um- >5
Setzung von V mit IV wie vorstehend beschrieben, d. h. zum Beispiel in flüssigem Ammoniak mit
Natriumamid durchgeführt werden kann, wird vorzugsweise hier ein Überschuß der Piperazinbase zur
Aufnahme des bei der Umsetzung entstehenden Chlor-Wasserstoffs verwendet. In der vorstehenden Reaktionsfolge
wird eine Piperazinausgangssubstanz, beispielsweise 1 -(2'-Äthoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin,
verwendet, die bereits den Substituenten R
(-CH2-CH2-OC2H5)
enthält.
Wahlweise kann entsprechend Reaktion B (vgl. Formelschema I) der Substituent R auch nach der
Kondensation des Phenthiazinderivates IV mit der 3D Piperazinverbindung V eingeführt werden. So ergibt
die Reaktion von Verbindung IV mit einem Überschuß an N-Carbäthoxypiperazin VI das Umsetzungsprodukt
VII. Die Carbäthoxygruppe von Verbindung VII wird mit Alkali oder Säure hydrolysiert
und die hierbei anfallende sekundäre Aminogruppe weiter zu einer Verbindung I, worin R
— CH2CH2OH bedeutet, umgesetzt.
Die vorstehenden Reaktionen beziehen sich alle auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin ein Piperazin mit einem Phenthiazinyl-alkylhalogenid
umgesetzt wird. Das umgekehrte Verfahren, bei dem eine am Stickstoff unsubstituierte
3-Alkanoyl-phenthiazinverbindung mit einem N-(co-Halogenalkyl)-piperazin
VIII oder einer äquivalenten Verbindung umgesetzt wird, ergibt ebenfalls Verbindungen der Formel I, wie aus der Gleichung
C ersichtlich ist. Nach Reaktion C wird ein 3-Alkanoyl-phenthiazin II mit einem ω-halogenierten
Alkylpiperazin VIII, vorzugsweise in flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel, in Gegenwart eines
basischen Kondensationsmittels wie Natriumamid umgesetzt, wobei das entsprechende Produkt der
Formel I anfällt. Obgleich die Reaktion auch ohne Katalysator durchgeführt werden kann, wird vorzugsweise
unter den angegebenen Reaktionsbedingungen gearbeitet, um eine schnellere Umsetzung und
eine höhere Ausbeute zu erzielen. So bewirkt beispielsweise der Zusatz von 1 Mol 3-Acetyl-phenthiazin
zu einer äquivalenten Menge Natriumamid in &,
flüssigem Ammoniak die Bildung von N-Natrium-3-acetyl-phenthiazin.
Die Umsetzung des Natriumderivates mit einem Piperazino-alkylhalogenid, z. B. mit N-(2-Äthoxyäthyl)-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin
auf übliche Weise, ergibt nach der Aufarbeitung entsprechend den vorstehenden Angaben 3-Acetyl-10-
!y-[4'-(ß'-äthoxyäthyl)-piperazino]-ii-propyl! phenthiazin.
In dieser Gleichung ist die Verbindung VIII wegen der leichteren Herstellung und
Handhabung vorzugsweise ein Chlorid. Es können aber auch andere, für diese Umsetzung geeignete
funktionelle Gruppen, wie Bromide oder Toluolsulfonsäurereste, verwendet werden.
Verbindungen der Formel I, in denen R beispielsweise
den 2-Hydroxyäthylrest bedeutet, können auch in verhältnismäßig einfacher Weise in die Äther oder
Ester umgewandelt werden (vgl. GleichungD, Formelschema II). Die Hydroxygruppe des Substituenten R,
einer Verbindung der Formel I, worin R
-CH2-CH2-OH
bedeutet, wird in üblicher Weise durch Halogen ersetzt, z. B. durch Umsetzen mit Thionylchlorid
oder Phosphorpentachlorid. So erhält man das 3-Acyl-lO- icu-[4'-(/f-chloräthyl)-piperazino]-alkyl; phenthiazin
IX. Durch Umsetzen von IX mit einem Metallalkoholat, hier Natriumäthylat, wird das zugehörige
3 -Acyl-10- {γ- [A'- (/?'-äthoxyäthyl)-piperazino]-alkyl
}-phenthiazin
(1,R = - CH2 — CH2 — OC2H5)
erhalten. Durch Ersetzen des Natriumalkoholats in Reaktion D durch Derivate eines Polyoxyalkohols,
z.B. durch das Mononatriumderivat von Äthylenglykol oder Propylenglykol, werden die entsprechenden
Hydroxyalkoxyderivate erhalten. Die Herstellung der Esterderivate erfolgt auf übliche Weise und ist in
den Beispielen in einzelnen speziellen Ausführungsformen erläutert.
Die neuen Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel I weisen wichtige physiologische
Eigenschaften auf, auf Grund deren sie zur chemopsychotherapeutischen Verwendung geeignet sind.
Sie sind durch ihre beruhigende Wirkung gekennzeichnet und eignen sich deshalb insbesondere zur
Behandlung von neuropsychiatrischen Patienten.
Durch ihre beruhigende Wirkung auf solche nervenkranken Patienten wird deren Ruhelosigkeit
und Überaktivität gemildert und so ihr Appetit und Schlaf gebessert. Außerdem eignen sich diese Verbindungen
auch zur Behebung von Angst, Spannungen und Beklemmungen, die durch die verschiedensten
Ursachen, wie Frauenleiden, Hautkrankheiten, Belastung durch Umwelteinflüsse, Spannungen
vor der Menstruation, Menstrualkoliken und Erscheinungen der Wechseljahre, hervorgerufen werden.
Des weiteren können die neuen Verbindungen als Antibrechmittel bei der Behandlung von Übelkeit
und Erbrechen verwendet werden. Die genaue Wirkungsweise der Verbindungen ist hierbei nicht
bekannt, es wird aber angenommen, daß sie auf das zentrale Nervensystem und die Medulla dämpfend
wirken, hierbei das Brechzentrum hemmen und so ein Erbrechen verhindern oder beenden.
Diese Wirkungen auf das zentrale Nervensystem zeigen sich besonders bei den neuen Verbindungen
der genannten allgemeinen Formel, worin R den 2-Hydroxyäthylrest bedeutet und Y eine Alkylenkette
mit 3 Kohlenstoffatomen ist. Durch Erhöhen der Kohlenstoffatome von Y auf i erhält man Verbindungen,
die brauchbare antimikrobische Eigenschaften aufweisen.
Im Gegensatz zu den meisten klinisch verwendeten neuropsychiatrischen Drogen zeigen die L "vorzugten,
erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen nur wenig unerwünschte Nebenwirkungen, wie trockenen
Mund, Pupillenerweiterung, Abfall des Blutdruckes oder Tachycardie. Infolgedessen können sie verhältnismäßig
sicher in Verbindung mit Barbituraten vor Operationen zur Beruhigung verwendet werden.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I größtenteils in wäßrigen Medien nahezu unlöslich
sind, werden sie vorzugsweise in Form löslicher, nichttoxischer Additionssalze, z. B. als Dihydrochloride,
Dimaleinate, Ditartrate, Dicitrate verwendet.
Die neuen Verbindungen sind dem bekannten 3 - Chlor-10- [γ- (dimethylamino) -propyl] -phenthiazin
bei ihrer Wirkung auf die Fortbewegungs- und Reaktionsfähigkeit von Mäusen überlegen. Die
Mäuse sprechen schon auf ein Zehntel der Dosis an dem erfindungsgemäß herstellbaren 3-Acetyl-10-
{γ- [4'-(/3'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin-dimaleinat
an. Die LD50- und ED50-Werte sind bei der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung wesentlich günstiger. Schließlich ist die
antiemetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen bei oraler Verabreichung etwa dreißigmal so groß
wie die der angeführten bekannten Verbindung.
3-Acetyl-10-{r[4'-(jS'~hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Acetyl-10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazin,
wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von Natriumamid (aus 3 g Natrium) in 300 ecm flüssigem Ammoniak werden
30 g 3-Acetyl-phenthiazin zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren werden 19 g l-Brom-3-chlorpropan
zugegeben. Der Ammoniak wird verdampft und der Rückstand mit 200 ecm Wasser verdünnt. Die
Mischung wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand besteht aus rohem 3-Acetyl-10-(7-chlor-n-propyl)-phenthiazin in
Form eines viskosen Öls und wird ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet.
Eine Mischung von 14 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 15 g rohem 3-Acetyl-10-(y-chlorn-propyl)-phenthiazin
wird 18 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Diese Mischung wird mit 200 ecm
Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird anschließend mit verdünnter Salzsäure
extrahiert. Die wäßrige Säurelösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das sich
abtrennende Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und zu einem Rückstand
konzentriert, der aus der freien Base dieses Beispiels besteht.
Die rohe Base wird durch Vermischen mit Maleinsäure in Äthylacetat, Abfiltrieren des ausgefällten
Salzes und Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei das dimaleinsaure Salz anfällt, Schmelzpunkt
167 bis 168,5°C.
Durch Einsetzen von l-Brom-4-chlorbutan für das
bei der Herstellung der Ausgangssubstanz verwendete l-Brom-3-chlorpropan wird durch analoge Reaktion
das 3-Acetyl-10-{<5-[4'-(jS'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-butyl}-phenthiazin
erhalten, das nach dem beschriebenen Verfahren durch Überführung in das dimaleinsaure Salz gereinigt wird.
3-Propionyl-lO-, y-[4'-(jö'-hydroxyäthyl)-
piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
5
5
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird aus 3-Propionyl-10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazin und
N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin die rohe Base gewonnen, die durch Umwandlung in das dimalcinsaure
Salz gereinigt wird. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Methanol 165 bis 167 0C.
3-Acetyl-10-{y-[4'-(/3'-(^"-hydroxyäthoxy)-äthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
Das erforderliche Zwischenprodukt 3-Acetyl-10- :y-[4'-(/?'-chloräthyI)-piperazino]-n-propyl -phenthiazin
wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 21 g 3-Acetyl-10-;-/-[4'-(/S'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
des Beispiels 1 in 250 ecm wasserfreiem Benzol werden 9 g gereinigtes Thionylchlorid in 25 ecm Benzol
unter Kühlen im Eisbad zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und mit
verdünnter Natriumhydroxydlösung bei einer Temperatur unter 5°C basisch gemacht. Die Benzolschicht
wird abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert, danach die Benzol- und Ätherschichten
vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne gedampft. Die Substanz ist
hinreichend rein, um bei der folgenden Reaktion verwendet zu werden.
Das rohe 3-Acetyl-10-{y-[4'-(^'-chloräthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
in 50 ecm wasserfreiem Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung von 1,15 g
Natrium in 80 g Äthylenglykol gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf dem Dampfbad 2 Stunden
erhitzt, wobei das Benzol abdestilliert, und danach 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
wird die Reaktionsmischung mit 100 ecm Wasser behandelt, mit Benzol extrahiert, worauf die Benzolschicht
mit verdünnter Salzsäure extrahiert wird. Die Säureschicht wird mit verdünntem Natriumhydroxyd
basisch gemacht und das dabei anfallende Öl mit Äther und Benzol extrahiert und die vereinigten
Äther- und Benzolschichten getrocknet und eingeengt. Das rohe Öl wird in Äthylacetat gelöst und
ein Überschuß an Maleinsäure in Äthylacetat zugegeben. Das maleinsäure Salz kristallisiert als
weißer Feststoff und wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Es schmilzt bei 1650C.
Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels auch durch Reaktion von N-(2-Hydroxyäthoxyäthyl)-piperazin
mit 3-Acetyl-10-(y-chlor-n-propyl)-phenthiazin nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
3-Acetyl-10-{/S-[4'-(^'-hydroxyäthyl)-piperazino]-äthyl}-phenthiazin
Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Acetyl-10-(/J-chloräthyl)-phenthiazin,
wird aus 3-Acctylphenthiazin und 2-Chloräthyl-p-toluolsulfonat in
flüssigem Ammoniak unter Verwendung von Natriumamid als Kondensationsmittel nach dem Verfahren
des Beispiels 1 hergestellt.
Das rohe 3-Acetyl-10-(jS-chloräthyl)-phenthiazin
wird mit überschüssigem N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin nach dem bereits beschriebenen Verfahren
umgesetzt und hierbei die freie Base dieses Beispiels erhalten (Kp.0,5 271 bis 2740C).
3-Acetyl-10-{y-[4'-((5-hydroxy-n-butyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
Diese Verbindung wird durch Kondensation von 16 g rohem S-Acetyl-lO-fy-chlor-n-propyO-phenthiazin
und 20 g N-(4-Hydroxy-n-butyl)-piperazin nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. Das
Rohprodukt dieses Beispiels wird durch Behandeln mit äthanolischer ChlorwasserstofFlösung unter Bildung
des Dihydrochlorids gereinigt. Die freie Base hat den Kp.0,25 252 bis 258° C.
3-Acetyl-10-{y-[2',5'-dimethyl-4'-(|S/-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
Die erforderliche Ausgangssubstanz, das N-(2'-Hydroxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin
(hergestellt aus 2,5-Dimethylpiperazin und Äthylenoxyd [Kp.10 132
bis 1360C]) wird in einer Menge von 30 g mit 15 g
rohem 3-Acetyl-10-(y-chlor-n-propyi)-phenthiazin nach dem Verfahren des Beispiels 1 kondensiert. Die
isolierte rohe Base dieses Beispiels wird in das Dihydrochlorid umgewandelt. Die Base hat den
Kp.i262bis265°C.
3-Acetyl-10-{y-[4M/S'-acetoxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
Eine Mischung von 10 g der Base des Beispiels 1.
50 ecm Essigsäureanhydrid und 5 g pulverförmigem Natriumacetat wird unter Rühren 16 Stunden auf
dem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird in 500 ecm Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat alkalisch
gemacht und das sich abtrennende Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet,
eingeengt und der Rückstand, der aus der freien Base dieses Beispiels besteht, in das Dihydrochlorid
umgewandelt. Die Base hat den Kp.0,5 284 bis 288° C.
äthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
Die freie Base dieses Beispiels wird durch Einsetzen von Chlorameisensäuredimethylamid für den
Chlorameisensäureäthylester des Beispiels 8 erhalten. Sie hat den Kp.0,5 302 bis 3050C.
S-Propionyl-lO-iy-^'-i/i'-hydroxy-n-propyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
24 g 3-Propionyl-phenthiazin werden zu einer Suspension von Natriumamid (aus 2,5 g Natrium)
in 300 ecm flüssigem Ammoniak gegeben. Nach etwa 10 Minuten langem Rühren werden 18 g
l-Brom-3-chlorpropan tropfenweise zugegeben und der Ammoniak verdampfen gelassen. Die Reaktionsmischung
wird mit Wasser zersetzt, das Öl mit Äther extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das rohe, als
Ausgangssubstanz dienende 3-Propionyl-10-(y-chlorn-propyl)-phenthiazin
wird mit 35 g N-Carbäthoxypiperazin auf dem Dampfbad 16 Stunden erhitzt.
Die Mischung wird mit Wasser zersetzt, das Öl mit Äther extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das
rohe 3-Propionyl-lO- !y-[4'-carbäthoxy-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
wird in 600 ecm absolutem Alkohol gelöst, der 30 g Kaliumhydroxyd enthält,
und anschließend 16 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Äthanol wird im Vakuum entfernt, der
Rückstand mit Wasser behandelt und das Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet
und zu einem Rückstand eingeengt.
Eine Lösung von 37 g des wie vorstehend erhaltenen rohen 3-Propionyl-10-(y-piperazino-n-propyl)-phenthiazins
in 200 ecm Methanol wird mit 20 g Propylenoxyd unter Abkühlen behandelt. Nach
Kochen am Rückflußkühler für 6 Stunden wird das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit
Wasser behandelt und das Öl mit Äther extrahiert und getrocknet. Durch Einengen der ätherischen Extrakte
wird die Verbindung dieses Beispiels erhalten. Die Base hat den Kp.0,5 252 bis 2560C..
3-Acetyl-10-{y-[4'-(/f-äthoxycarboxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
Eine Mischung aus 1,3 g feinverteiltem Natrium, 20 g der Base des Beispiels 1 und 150 ecm Toluol
wird 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird im Eisbad gekühlt und 7 g
Chlorameisensäureäthylester tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird am Rückflußkühler 6 Stunden
unter Rühren gekocht, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die Toluolschicht wird abgetrennt, getrocknet
und eingeengt. Der rohe Rückstand wird in Äthylacetat in sein dimaleinsaures Salz umgewandelt.
Die Base hat den Kp.0,5 283 bis 286°C.
3-Acetyl-lO-{M4MjS'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-butyl}-phenthiazin
Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Acetyl-10-(4'-chlor-n-.butyl)-phenthiazin
wird nach dem analogen Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von l-Brom-4-chlorbutan an Stelle von l-Brom-3-chlorpropan
hergestellt.
Durch Kondensieren der wie vorstehend erhaltenen Butyl-Ausgangssubstanz mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin
wird die freie Base dieses Beispiels erhalten. Kp.0,5 272 bis 2750C.
3-Butyryl-10-{H4'-(|S'-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Butyrylphenthiazin,
wird wie folgt hergestellt:
Zu einer abgekühlten und gerührten Mischung von 93 g 10-Acetyl-phenthiazin, 205 g pulverförmigem
Aluminiumchlorid und 1350 ecm Schwefelkohlen-
Stoff werden tropfenweise 67 g Buttersäureanhydrid zugegeben. Die Mischung wird gerührt und 7 Stunden
am Rückflußkühler gekocht, abgekühlt und der Schwefelkohlenstoff abdekantiert. Der Rückstand
wird mit Eis und konzentrierter Salzsäure behandelt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit
verdünnter Säure, \Vasser und einer Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird
getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus 3-Butyryl-lO-acetyl-phenthiazin besteht. Der
Rückstand wird durch einstündiges Kochen am Rückflußkühler mit 33 g Kaliumhydroxyd in 400 ecm
absolutem Alkohol hydrolysiert. Nach dem Abkühlen kristallisiert 3-Butyryl-phenthiazin in Form
hellorangefarbener Kristalle aus, die durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt werden.
Durch Umsetzen von 3-Butyryl-phenthiazin mit 1 - Brom - 3 - chlorpropan und anschließend mit
N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird die Verbindung dieses Beispiels ao
erhalten. Die Base hat den Kp.0,5 284 bis 2880C.
3-Acetyl-10-{y-[4'-((3'-carbamoyloxyäthyl)-
piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
Zu einer Lösung von 41 g der Verbindung des Beispiels 1 in 150 ecm trockenem Pyridin werden
unter Rühren 17,2 g Chlorkohlensäurephenylester zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 25 und
3O0C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird
16 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und das Öl mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte
werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand aus rohem
Phenoxycarboxyäthylderivat eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ecm wasserfreiem Äther gelöst und
tropfenweise zu 600 ecm flüssigem Ammoniak in eine isolierte Flasche gegeben. Die Reaktionsmischung
wird 20 Stunden gerührt, der Ammoniak verdampft und Wasser zugegeben. Das Öl wird mit Äther
extrahiert, die Ätherextrakte mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und
eingeengt. Das rohe Endprodukt dieses Beispiels wird durch Umkristallisieren gereinigt und in das
Dihydrochlorid umgewandelt. Das Dimaleinat der Base schmilzt bei 159 bis 1600C.
3-Acetyl-10-{a-methyl-j8-<4/-(/?'-hydroxyäthyl)-piperazino)
-äthyl}-phenthiazin
Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Acetyl-10-(a-methyl-ß-hydroxy-äthyl)-phenthiazin
wird wie folgt hergestellt:
48,2 g 3-Acetyl-phenthiazin werden zu einer Suspension von Natriumamid (aus 4,6 g Natrium) in 200 ecm
Toluol gegeben. Die Mischung wird gerührt und 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht, auf 6O0C
abgekühlt und danach 23,2 g 1,2-Propylenoxyd tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung
wird 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler gekocht, abgekühlt und mit Wasser zersetzt. Die
Toluolschicht wird-abgetrennt, im Vakuum eingeengt und das Rückstaiitfsöl fraktioniert, wobei die Fraktion
mit dem Kp.0,5 210 bis 2200C aufgefangen wird.
Die Hydroxylgruppe wird durch tropfenweise Zugabe von 50 g Phosphortribromid zu einer
Lösung von 29 g der Isopropanolausgangssubstanz in 60 ecm Chloroform durch ein Bromatom ersetzt.
Die entstehende gelbe Lösung wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei sich ein gelbliches Öl
abscheidet. Die Mischung wird gekühlt und mit Natriumbisulfit gerührt und anschließend die orangefarbene
Mischung filtriert. Das Filtrat wird über Calciumchlorid getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Natriumbisulfitlösung
gewaschen. Das Natriumbisulfit wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte
über Calciumchlorid getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei als Rückstand die rohe
Bromausgangssubstanz anfällt. Diese wird mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin gemäß dem Verfahren
des Beispiels 1 kondensiert, wobei die Verbindung dieses Beispiels anfällt. Die freie Base hat den
Kp.o,25 242bis245°C.
30
3-Acetyl-10-{y-f4'-(^-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl}-phenthiazin
Die erforderliche Ausgangssubstanz, das 3-Acetyl-10-(y-toluolsulfonyloxy-n-propyl)-phenthiazin,
wird wie folgt hergestellt:
Eine Mischung von 12 g 3-Acetyl-phenthiazin, 25 g 3-Brom-n-propanol und 15 g Kaliumcarbonat
wird 2 Stunden auf 1500C erhitzt. Man fügt Chloroform
zu der Reaktionsmischung und filtriert die anorganischen Salze ab. Das Filtrat wird zu einem
Rückstand eingeengt, aus dem man durch Destillation 3-Acetyl- 10-(y-hydroxy-n-propyl)-phenthiazin
(Kp.x 225 bis 2280C) erhält. Man versetzt 22g
davon, gelöst in 200 ml Chloroform und 8 g Pyridin, mit 20 g p-Toluolsulfonylchlorid und läßt bei einer
Temperatur unterhalb 200C stehen. Das Pyridinhydrochlorid
wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der im wesentlichen aus der gewünschten Ausgangssubstanz
besteht und ohne weitere Reinigung für das folgende Verfahren eingesetzt wird.
Man erhitzt eine Mischung von 35 g 3-Acetyl-10
- (γ - toluolsulfonyloxy- η - propyl) -phenthiazin und 30 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin unter Rühren
16 Stunden auf dem Dampfbad, zersetzt die Mischung mit Wasser, extrahiert das Öl mit Chloroform und
die Chloroformschicht anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Die saure Schicht wird abgetrennt,
mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden getrocknet und zu einem im wesentlichen aus der freien Base dieses
Beispiels bestehenden Rückstand eingeengt. Die freie Base wird durch Vermischen mit Maleinsäure in
Äthylacetat, Abfiltrieren des ausfallenden Salzes und Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei
man das bei 167 bis 168,5° C schmelzende Dimaleinat gewinnt.
3-Acetyl-10-{y-[4'-dS-hydroxyäthyl)-piperazino]-n-propyl;
-phenthiazin
Die erforderliche Ausgangssubstanz, das N-(/?-Hydroxyäthyl)-N'-(y-chlor-propyl)-piperazin,
wird durch
209 748/324
2stündiges Erhitzen einer Lösung von 16 g 1-Brom-3-chlorpropan
und 25 g N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin in 200 ml Benzol auf Rückflußtemperatur,
Abkühlenlassen der Reaktionsmischung, Abfiltrieren des gebildeten N-(,S-Hydroxyäthyl)-piperazin-hydrobromids
und Eindampfen des Filtrats im Vakuum hergestellt.
Der so erhaltene Rückstand wird mit 15g 3-Acetylphenthiazin
und 12 g Kaliumcarbonat 2 Stunden auf 150° C erhitzt. Dann fügt man Chloroform zur
Reaktionsmischung, filtnert die Salze ab, dampft das Filtrat ein und gewinnt aus dem Rückstand durch
Destillation das gewünschte Produkt, dessen Dimaleinat (aus Methanol) bei 168° C schmilzt.
Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen FormelR'Y-N H N —Rworin Y einen Alkylenrest von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, R' einen niedrigmolekularen Alkylrest, Z Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkylreste und R einen ungesättigten niedrigmolekularen Alkylrest oder eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Acyloxyalkyl- oder Carbamoyloxyalkylrest bedeutet, da durch gekennzeichnet, daß man nach an sich üblichen Methodena) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel45C-R'Piperazinderivat der allgemeinen Formel
ZW —Y —N H N-R"worin Z die obige Bedeutung hat, R" die Bedeutung von R hat oder eine in R umwandelbare Gruppe bedeutet und W ein Halogenatom oder einen Sulfonsäureesterrest bedeutet, umsetzt oder
b) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen FormelC-R'in der R', Y und W die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen FormelH —N H N-R"worin R' die obige Bedeutung hat, mit einem worin R" und Z die obige Bedeutung haben, umsetzt und, falls R" die Bedeutung einer in den Rest R umwandelbaren Gruppe hat, in den erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren die Gruppe R" in den Rest R umwandelt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Phenthiazinverbindungen in an sich bekannter Weise in die Salze überführt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 910 301, 922 467; schweizerische Patentschrift Nr. 298 685;
britische Patentschrift Nr. 666 457;
USA.-Patentschrift Nr. 2 694 705;
Industrie chimique beige, 19 (1954), S. 1176 bis 1196.Hierzu 1 Blatt Zeichnungen© 20» 748/524 12.62
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