DE1138057B

DE1138057B - Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-morpholino-methyl-pyrazolon-(5)-derivaten

Info

Publication number: DE1138057B
Application number: DER23061A
Authority: DE
Inventors: Dr Harm Siemer; Dr Adolf Doppstadt
Original assignee: Ravensberg GmbH Chemische Fabrik
Current assignee: Ravensberg GmbH Chemische Fabrik
Priority date: 1958-04-03
Filing date: 1958-04-03
Publication date: 1962-10-18
Also published as: US3005818A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

R23061IVd/12p

ANMELDETAG: 3. APRIL 1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER

auslegeschrift: 18. OKTOBER 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Phenyl^B-dimethyl^-morpholinomethyl-pyrazolon-(5)-derivaten der allgemeinen Formel

CH₇-C

worin R und R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man alkoholische Lösungen von entsprechend substituierten Morpholinen und Formalin mit wäßrigen sauren Lösungen von l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) vorzugsweise unter gelindem Erwärmen und einem ph 2 bis 3 in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die anfallenden Salze der Verfahrensprodukte nach an sich bekannten Methoden in die freien Basen umwandelt. Die Hydrochloride der Verfahrensprodukte fallen bei dieser Arbeitsweise bereits aus der Reaktionslösung aus und können gegebenenfalls aus Alkohol—Aceton umkristallisiert werden. Durch Versetzen der Hydrochloride mit Alkali erhält man nach an sich bekannter Aufarbeitung die entsprechenden Basen, welche in fester Form anfallen. Verwendet man optisch aktive, substituierte Morpholine, so erhält man stets optisch aktive Endprodukte, welche die Ebene des polarisierten Lichtes im gleichen Sinne drehen.

Die Herstellung von basisch substituierten Verbindungen des l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolons-(5) mit Formaldehyd und einer heterocyclischen Base nach dem Prinzip der Mannich-Reaktion ist an sich bekannt.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen zeichnen sich durch gute analgetische Wirkung aus und sind hierin beispielsweise dem l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylarnino-pyrazolon-(5) sowie dem Verfahren zur Herstellung von

l-Phenyl^S-dimethyM-morpholino-

methyl-pyrazolon-(5)-derivaten

Anmelder:

Ravensberg G. m. b. H., Chemische Fabrik, Konstanz, Steinstr. 27

Dr. Harm Siemer, Konstanz,

und Dr. Adolf Doppstadt, Litzelstetten,

sind als Erfinder genannt worden

Salicylamid und Phenacetin deutlich überlegen. Für die gleiche analgetische Wirkung (AD 50) bei weißen Mäusen waren die in der folgenden Tabelle angegebenen Mengen erforderlich.

Salicylamid 540 mg/kg subcutan

Phenacetin 500 mg/kg subcutan

1 -Phenyl^-dimethyM-dimethylaminopyrazolon-(5) 120 mg/kg subcutan

1 -Phenyl-2,3-dimethyl-4-(2'-phenyl-3',6'-dimethylmorpho-

linomethyl)-pyrazolon-(5) .. 47 mg/kg subcutan

Ferner zeigen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bedeutende antiphlogistische Eigenschäften. Die antiphlogistische Wirkung wurde am Dextranödem der Rattenpfote nach der üblichen Methode von Wilhelmi und Domenjoz getestet. In der folgenden Tabelle wird die antiphlogistische Wirkung der neuen Substanzen im Vergleich mit l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaniino-pyrazolon-(5) und der Mischung l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-(5) + l,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin deutlich ersichtlich.

Pränarat	Dosiseff. 50	Maus, subcutan	Therapeutischer
	subcutan	320 mg/kg	Index
l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-(5) ...	180 mg/kg		1,78
l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon-(5)		240 mg/kg
+ l,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin	130 mg/kg		1,85
1 -Phenyl-2,3-dimethyl-4-(2'-phenyl-3', 6'-dimethylmorpho-		186 mg/kg
linomethyl)-pyrazolon-(5)	75 mg/kg	2,46

209 677/308

Die erfindungsgemäß herstellbaren l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-moφholinomethyl-pyrazolone-(5) stellen daher insbesondere in Form ihrer Salze auch wegen ihres günstigen therapeutischen Indexes neue wertvolle Arzneimittel dar, deren Lösungen sich wegen der guten Verträglichkeit auch für Injektionen eignen.

Beispiel

38,2 g 2-Phenyl-3,6-dimethyl-morpholin werden in 50 ml Methanol gelöst und unter Kühlung 20 ml 40%ige Formalinlösung zugegeben. Dann werden 37,6 g l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5), gelöst in einem Gemisch von 35 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure, auf einmal zugefügt und, nachdem der pH-Wert der Reaktionslösung auf pH 2 bis 3 eingestellt ist, noch 2 Stunden auf dem Wasserbad bei 25 bis 30⁰C gerührt. Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Methanol—Aceton umkristallisiert.

Schmelzpunkt des l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(2'-phenyl-3^6'-dimethylmorpholinomethyl)-pyrazolon-(5)-hydrochlorids 135 bis 137⁰C (unter Zersetzung); Ausbeute 83,5%.

Die entsprechende Base, welche aus dem Hydrochlorid durch Alkalisieren, Extrahieren und Eindunsten des Extraktionsmittels gewonnen wird, schmilzt bei 132 bis 133⁰C.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-morphoHnomethyl-pyrazolon-(5)-derivaten der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃

>N —CH₂

worin R und R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlen-Stoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man alkoholische Lösungen von entsprechend substituierten Morpholinen und Formalin mit wäßrigen, sauren Lösungen des l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolons-(5) vorzugsweise unter gelindem Erwärmen und einem pn 2 bis 3 in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die anfallenden Salze der Verfahrensprodukte nach an sich bekannten Methoden in die freien Basen umwandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 955 146;
Chemische Berichte, 89 (1956), S. 81 bis 95.