DE1136338B - Process for the preparation of quaternary salts of 1-substituted 3-oxypyrrolidinebenzil acid esters - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von quaternären Salzen von 1-substituierten 3-Oxypyrrolidinbenzüsäureestern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung C von quaternären Salzen von 1-substituierten 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureestern der allgemeinen Formel in der R, und R, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Das Verfahren ist dadurch charakterisiert, daß man 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureester mit der allgemeinen Formel in der R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Bromid der allgemeinen Formel R,Br umsetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Isopropanol, Äthanol oder Methyläthylketon, bei einer Temperatur unter 100'C durchgeführt.A process for the preparation of quaternary salts of 1-substituted 3-Oxypyrrolidinbenzüsäureestern The invention relates to a method for producing C of quaternary salts of 1-substituted 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureestern of the general formula in which R, and R, denote aliphatic hydrocarbon radicals having 1 to 3 carbon atoms. The process is characterized in that 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureester with the general formula in which R3 denotes a hydrogen atom or a lower aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 3 carbon atoms, reacts in a manner known per se with a bromide of the general formula R, Br. This reaction is preferably carried out in an organic solvent, such as acetone, isopropanol, ethanol or methyl ethyl ketone, at a temperature below 100.degree.

Die Verfahrensprodukte besitzen eine hohe anticholinergische Wirksamkeit, die der anticholinergischen Wirkung bekannter Mittel überlegen ist. Zum Beispiel wurde das 1-Methyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester-äthobromid mit dem bekannten isomeren 1-Methyl-2-oxymethylpyrrolidiiibenzilsäureester-methobromid in pharmakologischen Versuchen verglichen, wobei die Zeit gemessen wurde, in der eine atropinähnliche Wirkung (Pupillenerweiterung) anhielt. Das 1-Methyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureesteräthobromid besitzt gegenüber der bekannten Verbindung bei einer nicht erhöhten Toxizität eine auf das Doppelte erhöhte Wirksamkeit. Die verfahrensgemäß erhaltenen quaternären Salze von 1-substituierten 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureestern können daher für die Bekämpfung von Schmerzen bei Magengeschwüren und Spasmen verwendet werden.The process products have a high anticholinergic effectiveness, which is superior to the anticholinergic effect of known agents. For example was the 1-methyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester-ethobromide with the known isomeric 1-methyl-2-oxymethylpyrrolidiiibenzilic acid ester methobromide in pharmacological Experiments compared, measuring the time in which an atropine-like Effect (dilation of the pupil) persisted. The 1-methyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureesteräthobromid has compared to the known compound with a not increased toxicity a twice as effective. The quaternary obtained according to the method Salts of 1-substituted 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureestern can therefore for the Can be used to combat pain in gastric ulcers and spasms.

Das verfahrensgemäß zu verwendende Ausgangsmaterial der angegebenen allgemeinen Formel, in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet, kann hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise 1-Benzyl-3-oxypyrrolidin mit einem Alkylester der Benzilsäure umsetzt und den erhaltenen 1-Benzyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester einer katalytischen Hydrierung unterwirft.The starting material to be used according to the method of the specified general formula in which R, denotes a hydrogen atom, can be prepared by in a manner known per se 1-benzyl-3-oxypyrrolidine with an alkyl ester the benzilic acid converts and the 1-benzyl-3-oxypyrrolidinobenzilic acid ester obtained subjected to catalytic hydrogenation.

Die Ausgangsstoffe, für die R, einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden erhalten, indem man einen Alkylester der Benzilsäure mit einem in 1 -Stellung entsprechend substituierten 3-Oxypyrrolidin unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines alkalischen Katalysators umsetzt. Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.The starting materials for which R is a lower aliphatic hydrocarbon radical with 1 to 3 carbon atoms are obtained by reacting an alkyl ester of benzilic acid with a 3-oxypyrrolidine correspondingly substituted in the 1- position under anhydrous conditions in the presence of an alkaline catalyst. The invention is illustrated by the following examples.

Beispiel 1 22 g 1-Äthyl-3-oxypyrrol - idinbenzilsäureester werden mit 26 g Methylbromid in 100 cm3 Isopropanol vermischt, und die Mischung wird 24 Stunden bei O'C gehalten. Beim Stehen scheidet sich der 1-Äthyl-1 -methyl- 3 - oxypyrrolidiniumbromid- benzilsäureester ab. Ausbeute 24 g. Das stereoisomere Gemisch schmilzt bei 158 bis 180 - C. Example 1 22 g of 1-ethyl-3-oxypyrrol - idinbenzilsäureester are mixed with 26 g of methyl bromide in 100 cm3 of isopropanol, and the mixture is kept for 24 hours at O'C. The 1-ethyl-1-methyl- 3- oxypyrrolidinium bromide benzilic acid ester separates out on standing. Yield 24g. The stereoisomeric mixture melts at 158 to 180 - C.

In analoger Weise werden die folgenden quaternären Salze von 1-substituierten 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureestern erhalten: 1,1-Diallyl-3-oxypyrrolidiniumbromidbenzilsäureester, F. 109 bis 112'C; 1,1-Di-(n-propyl)-3-oxypyrrolidiniumbromid-benzilsäureester, F. 189 bis 191'C, und der 1-Methyl-l-isopropyl-3-oxypyrrolidiniumbromid-benzilsäureester, der bei 157 bis 170'C schmilzt.The following quaternary salts of 1-substituted 3-oxypyrrolidinobenzilic acid esters are obtained in an analogous manner: 1,1-diallyl-3-oxypyrrolidinium bromidobenzilic acid ester, melting point 109 to 112 ° C .; 1,1-Di- (n-propyl) -3-oxypyrrolidinium bromide-benzilic acid ester, mp 189 to 191'C, and the 1-methyl-1-isopropyl-3-oxypyrrolidinium bromide-benzilic acid ester, which melts at 157 to 170'C .

Beispiel 2 Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise, jedoch unter Istündigem Erhitzen unter Rückfluß nach dem Stehenlassen bei O'C werden 22 g 1-Äthyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester mit 32 g Äthylbromid in 100 cm.3 Isopropanol zu 23 g 1,1-Diäthyl-3-oxypyrrolidiniumbromid-benzüsäureester umgesetzt; F. 196 bis 197'C.Example 2 According to the procedure given in Example 1 , but with heating under reflux for one hour after standing at O'C, 22 g of 1-ethyl-3-oxypyrrolidinobenzilic acid ester with 32 g of ethyl bromide in 100 cm3 of isopropanol are added to 23 g of 1,1- Diethyl 3-oxypyrrolidinium bromide benzoic acid ester reacted; F. 196 to 197'C.

Beispiel 3 Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise werden 8,7 g Methylbromid mit 10 g 1-Methyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester in 50 cm3 Isopropanol zu 9,0 g 1,1-Dimethyl-3-oxypyrrolidiniumbromid-benzilsäureester umgesetzt; F. 207 bis 208'C. Example 3 Following the procedure given in Example 1 , 8.7 g of methyl bromide are reacted with 10 g of 1-methyl-3-oxypyrrolidinobenzilic acid ester in 50 cm3 of isopropanol to give 9.0 g of 1,1-dimethyl-3-oxypyrrolidinium bromide-benzilic acid ester; F. 207 to 208'C.

Beispiel 4 Nach der im Beispie12 angegebenen Arbeitsweise werden 8g Äthylbromid mit lOg 1-Methyl-3-oxypyrrolidinbenzilsäureester in 50cm3 Isopropanol zu 11,5g 1-Äthyl-l-methyl-3-oxypyrrolidiniumbromidbenzilsäureester umgesetzt. Das stereoisomere Gemisch schmilzt bei 158 bis 180'C. Example 4 Following the procedure given in Example 12, 8 g of ethyl bromide are reacted with 10 g of 1-methyl-3-oxypyrrolidinobenzilic acid ester in 50 cm3 of isopropanol to give 11.5 g of 1-ethyl-1-methyl-3-oxypyrrolidinium bromidobenzilic acid ester. The stereoisomeric mixture melts at 158 to 180 ° C.

Beispiel 5 26,8g 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureester vermischt man mit 22 g Methylbromid in 100 cm3 Isopropanol und hält das Gemisch 24 Stunden bei 100'C. Das Gemisch wird dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt, und der sich abscheidende 1,1-Dimethyl - 3 - oxypyrrolidiniumbromid - benzilsäureester wird aufgefangen. Ausbeute 700/,; F. 207 bis 208'C. Example 5 26.8 g of 3-oxypyrrolidinobenzilic acid ester are mixed with 22 g of methyl bromide in 100 cm 3 of isopropanol and the mixture is kept at 100 ° C. for 24 hours. The mixture is then refluxed for 1 hour and cooled, and the 1,1-dimethyl -3- oxypyrrolidinium bromide - benzilic acid ester which separates out is collected. Yield 700 / ;; F. 207 to 208'C.

In gleicher Weise wird der entsprechende 1,1-Diäthyl-3-oxypyrrolidiniumbromid-benzilsäureester hergestellt, indem man von 26,8 g 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureester und 24g Äthylbromid ausgeht. Ausbeute 65 bis 700/" F. 196 bis 197'C.Similarly, the corresponding 1,1-diethyl-3-oxypyrrolidiniumbromid-benzilic acid esters is prepared by starting from 26.8 g of 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureester and 24g ethyl bromide. Yield 65 to 700 / " M.P. 196 to 197'C.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von quaternären Salzen von 1-substituierten 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureestern der allgemeinen Formel in der R, und R, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 3-Oxypyrrolidinbenzilsäureester der allgemeinen Formel in der R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, in an sich bekannter Weise mit einem Bromid der allgemeinen Formel R,Br umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 695 301. PATENT CLAIM: Process for the preparation of quaternary salts of 1-substituted 3-oxypyrrolidinobenzilic acid esters of the general formula in which R, and R, denote aliphatic hydrocarbon radicals having 1 to 3 carbon atoms, characterized in that a 3-oxypyrrolidinobenzilic acid ester of the general formula in which R represents a hydrogen atom or a lower aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 3 carbon atoms, is reacted in a manner known per se with a bromide of the general formula R, Br. References considered: U.S. Patent No. 2,695,301.