DE1133728B - Process for the preparation of 4,5-benzotryptamine - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 4,5-Benzotryptamin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Benzotryptamin der Formel VI bei dem man ein Diazoniumsalz des ß-Naphthylamins I in an sich bekannter Weise mit einem Salz des 3-Carboxypiperidons-(2) II umsetzt, das erhaltene 3-ß-Naphthylhydrazon des 2,3-Dioxopiperidins 111 durch fraktionierte Kristallisation reinigt, durch Erhitzen in Gegenwart von Chlorwasserstoff cyclisiert, das 5,6-Benzo-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-ß-carbolin IV in an sich bekannter Weise mit einem Alkalihydroxyd zu dem entsprechenden Salz der 4,5-Benzotryptamin-2-carbonsäure V verseift, die Säure aus ihrem Salz durch Ansäuern in Freiheit setzt und sie durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure decarboxyliert. Die Umsetzungen verlaufen nach folgendem Schema: Das Diazoniumsalz des ß-Naphthylamins 1 wird nach der Methode von Abramovitch und Shapiro, J. Chem. Soc., 1956, S. 4589 bis 4592, und Abramovitch, J. Chem. Soc., 1956, S. 4593 bis 4602, mit dem 3-Carboxy-piperidon-(2) II, das vorzugsweise in Form des Kaliumsalzes verwendet wird, umgesetzt. Das 3-ß-Napthylhydrazon des 2,3-Dioxopiperidins III wird vorzugsweise durch Behandeln mit Essigsäureäthylester und anschließend durch fraktionierte Kristallisation aus Dimethylformamid gereinigt und mit methanolischer Salzsäure zum 5,6-Benzo-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-ß-carbolin IV cyclisiert. Letzteres wird vorzugsweise mit wäßriger Natron- oder Kalilauge in Propylenglycol zum entsprechenden Salz der 4,5-Benzotryptamin-2-carbonsäure V verseift und die freie Säure vorzugsweise in Gegenwart von verdünnter Salzsäure decarboxyliert. Nach dem Alkalischmachen reinigt man die Verbindung VI nach an sich bekannten Methoden und kristallisiert das erhaltene Benzotryptamin, z. B. aus Methanol, um.Process for the production of 4,5-benzotryptamine The invention relates to a process for the production of 4,5-benzotryptamine of the formula VI the beta-naphthylamine I in the 3-Carboxypiperidons- (2) II is reacted in which a diazonium salt in a known manner with a salt, the obtained 3-ß-Naphthylhydrazon of 2,3-Dioxopiperidins 111 is purified by fractional crystallization, by heating cyclized in the presence of hydrogen chloride, the 5,6-benzo-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-ß-carboline IV in a known manner with an alkali hydroxide to the corresponding salt of 4,5-benzotryptamine 2-carboxylic acid V is saponified, the acid is liberated from its salt by acidification and it is decarboxylated by heating in the presence of an acid. The implementation proceeds according to the following scheme: The diazonium salt of β-naphthylamine 1 is obtained by the method of Abramovitch and Shapiro, J. Chem. Soc., 1956, pp. 4589 to 4592, and Abramovitch, J. Chem. Soc., 1956, pp. 4593 to 4602 with the 3-carboxy-piperidone- (2) II, which is preferably used in the form of the potassium salt, implemented. The 3-ß-Napthylhydrazone des 2,3-Dioxopiperidins III is preferably purified by treatment with ethyl acetate and then by fractional crystallization from dimethylformamide and with methanolic hydrochloric acid to 5,6-benzo-1,2,3,4-tetrahydro-l- oxo-ß-carboline IV cyclized. The latter is preferably saponified with aqueous sodium or potassium hydroxide solution in propylene glycol to give the corresponding salt of 4,5-benzotryptamine-2-carboxylic acid V and the free acid is preferably decarboxylated in the presence of dilute hydrochloric acid. After making alkaline, the compound VI is purified by methods known per se and the benzotryptamine obtained is crystallized, e.g. B. from methanol to.

Es war nicht vorauszusehen, daß man bei der Cyclisierung des 3-ß-Naphthylhydrazons des 2,3-Dioxopiperidins durch Erhitzen in Gegenwart von Chlorwasserstoff' ein einheitliches Reaktionsprodukt aus 5,6-Benzo-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-ß-carbolin in guter Ausbeute erhalten würde, da es aus dem Journal of the Chemical Society, 1957, S. 3175 bis 3180, bekannt ist, daß bei der Ringschlußreaktion von Arylhydrazonen der Benzolreihe, die einen Substituenten in m-Stellung zum Stickstoffatom aufweisen, keine einheitlichen Reaktionsprodukte, sondern zwei Isomere entstehen.It was not foreseeable that in the cyclization of 3-ß-naphthylhydrazone of 2,3-Dioxopiperidins a uniform by heating in the presence of hydrogen chloride Reaction product from 5,6-benzo-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-ß-carboline in good yield as it would be obtained from the Journal of the Chemical Society, 1957, pp. 3175 bis 3180, it is known that in the ring closure reaction of aryl hydrazones of the benzene series, which have a substituent in the m-position to the nitrogen atom are not uniform Reaction products, but two isomers.

Das 4,5-Benzotryptamin wird bei der Synthese physiologisch wirksamer Verbindungen der Reserpinreihe verwendet.The 4,5-benzotryptamine becomes physiologically more effective in the synthesis Compounds of the reserpine series are used.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.The following example explains the method according to the invention.

Beispiel Dem Diazoniumsalz, das aus 10 g ß-Naphthylamin bei einer Temperatur von O' C in verdünnter Salzsäure mit 6,1 g Natriumnitrit erhalten worden ist, wird eine Lösung des Kaliumsalzes des 3-Carboxypiperidons-(2) zugesetzt, das durch Verseifen von 11,5 g 3-Carbäthoxypiperidon-(2) in wäßriger Kalilauge erhalten worden ist. Der pH-Wert wird durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure auf 4 eingestellt und die Lösung 5 Stunden bei 0°C gerührt. Man läßt über Nacht stehen, filtriert, wäscht das erhaltene Reaktionsprodukt mit Wasser, trocknet im Vakuum und erhält 12,2 g (69 °/o) eines Rohproduktes, das man durch Behandlung mit siedendem Essigsäureäthylester reinigt. Nach dem Kühlen in Eis erhält man eine rosa Fällung, die man von den Waschwässern trennt und in 80 ccm Dimethylformamid bei 90°C löst. Dann versetzt man mit 20 ccm Wasser, kühlt ab und filtriert. Man gewinnt kleine rote Kristalle eines nicht identifizierten Nebenprodukts. Di'e filtrierte blaßrosa Lösung wird mit 50 ccm Wasser versetzt und der Kristallisation überlassen. Man erhält 4,7 g (38 °/a) eines gelben, aus dem 3-ß-Napthylhydrazon des 2,3-Dioxopiperidins IlI bestehenden Produkts. Diese neue Verbindung bildet hexagonale Tafeln, die in der Wärme in Dimethylformamid sehr löslich, in Alkohol, Benzol und Aceton wenig löslich und in Cyclohexan unlöslich sind. F. 2750C.EXAMPLE A solution of the potassium salt of 3-carboxypiperidone (2) is added to the diazonium salt obtained from 10 g of ß-naphthylamine at a temperature of O 'C in dilute hydrochloric acid with 6.1 g of sodium nitrite, which is obtained by saponifying 11.5 g of 3-Carbäthoxypiperidon- (2) has been obtained in aqueous potassium hydroxide solution. The pH is adjusted to 4 by adding a few drops of acetic acid and the solution is stirred at 0 ° C. for 5 hours. The mixture is left to stand overnight, filtered, the reaction product obtained is washed with water, dried in vacuo and 12.2 g (69%) of a crude product is obtained, which is purified by treatment with boiling ethyl acetate. After cooling in ice, a pink precipitate is obtained, which is separated from the washing water and dissolved in 80 cc of dimethylformamide at 90.degree. Then 20 ccm of water are added, the mixture is cooled and filtered. Small red crystals of an unidentified by-product are obtained. The filtered pale pink solution is mixed with 50 cc of water and allowed to crystallize. 4.7 g (38 ° / a) of a yellow product consisting of the 3-β-naphthylhydrazone of 2,3-dioxopiperidine III are obtained. This new compound forms hexagonal sheets which are very soluble in dimethylformamide when heated, sparingly soluble in alcohol, benzene and acetone and insoluble in cyclohexane. F. 2750C.

Man führt die Cyclisierung durch, indem man Chlorwasserstoff in eine Lösung von 20 g des Napthylhydrazons in 2400 ccm Methanol einleitet. Man bringt zum Rückflußsieden, wobei die Lösung die Farbe ändert und dunkelrot wird. Nach dem Einengen durch Destillieren auf 800 ccm läßt man über Nacht bei O' C stehen und gewinnt nach dem Filtrieren lange hellbraune Nadeln von 5,6-Benzo-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-ß-earboIin-hydrochlorid. Zur Freisetzung der Base suspendiert man das Hydrochlorid in Wasser und setzt Ammoniak unter Rühren zu. Man erhält nach 1 Stunde 15 g (80 °/o) eines weißen Produkts, das man aus Alkohol umkristallisiert. Man gewinnt schließlich 12,3 g (82 °/o) des Carbolins IV in reiner Form. Die Verbindung ist in der Wärme in Alkohol und Glycol löslich. F. 207°C.The cyclization is carried out by introducing hydrogen chloride into a solution of 20 g of napthylhydrazone in 2400 cc of methanol. The mixture is brought to reflux, whereupon the solution changes color and becomes dark red. After concentration by distillation to 800 cc, the mixture is left to stand overnight at O 'C and, after filtering, long light brown needles of 5,6-benzo-1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-ß-earboIin- hydrochloride. To liberate the base, the hydrochloride is suspended in water and ammonia is added with stirring. After 1 hour, 15 g (80%) of a white product are obtained, which is recrystallized from alcohol. Finally, 12.3 g (82%) of carboline IV are obtained in pure form. The compound is soluble in alcohol and glycol when heated. Mp 207 ° C.

Durch Verseifen von 9 g rohem, in 90 ccm Propylenglycol gelöstem Benzocarbolin IV mittels wäßriger Kalilauge erhält man die 4,5-Benzotryptamin-2-carbonsäure (V). Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit Essigsäure neutralisiert. Man läßt abkühlen, kühlt über Nacht in Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser und gewinnt 9 g (92 °/o) der Verbindung V. Dieses neue Produkt bildet feine ungefärbte Nadeln, die in den meisten organischen Lösungsmitteln unlöslich und in Glycolen in der Wärme löslich sind. F. 330°C (Zersetzung). Zur Decarboxylierung löst man 10 g der Aminosäure V in verdünnter Salzsäure und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung wird filtriert und durch Zugabe von Natronlauge unter Rühren in der Wärme neutralisiert. Das 4,5-Benzotryptamin VI fällt aus. Man kühlt über Nacht in Eis, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält eine Ausbeute von 7 g (85 °/o) des Rohprodukts, das man aus Methanol umkristallisiert. Diese Verbindung bildet lange ungefärbte Nadeln, die in Alkohol und Chloroform löslich und in Äther wenig löslich sind. F. 196°C.By saponifying 9 g of crude benzocarboline dissolved in 90 cc of propylene glycol IV using aqueous potassium hydroxide solution, 4,5-benzotryptamine-2-carboxylic acid (V) is obtained. The solution is refluxed for 3 hours and then neutralized with acetic acid. It is allowed to cool, cooled in ice overnight, filtered off with suction, washed with water and recovered 9 g (92%) of compound V. This new product forms fine undyed needles, which are insoluble in most organic solvents and in glycols when heated are soluble. Mp 330 ° C (decomposition). 10 g of the amino acid are dissolved for decarboxylation V in dilute hydrochloric acid and refluxed for 3 hours. The solution will be filtered and neutralized by adding sodium hydroxide solution while stirring in the heat. The 4,5-benzotryptamine VI precipitates. It is cooled in ice overnight, suctioned off, washed with water, dries and receives a yield of 7 g (85%) of the crude product, which is recrystallized from methanol. This compound forms long uncolored Needles that are soluble in alcohol and chloroform and sparingly soluble in ether. F. 196 ° C.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 4,5-Benzotryptamin der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diazoniumsalz des ß-Naphthylamins in an sich bekannter Weise mit einem Salz des 3-Carboxypiperidons-(2) umsetzt, das erhaltene 3-ß-Napthylhydrazon des 2,3-Dioxopiperidins durch fraktionierte Kristallisation _reinigt, durch Erhitzen in Gegenwart von Chlorwasserstoff cyclisiert, das 5,6-Benzo-1,2,3, 4-tetrahydro-l-oxo-ß-carbolin in an sich bekannter Weise mit einem Alkalihydroxyd zu dem entsprechenden Salz der4,5-Benzotryptamin-2-carbonsäure verseift, die Säure aus ihrem Salz durch Ansäuern in Freiheit setzt und sie durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure decarboxyliert. In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the Chemical Society, 1956, S. 4589 bis 4592; 1957, S. 3175 bis 3180.PATENT CLAIM: Process for the production of 4,5-benzotryptamine of the formula characterized in that a diazonium salt of the beta-naphthylamine in (2) reacted in a manner known per se with a salt of 3-Carboxypiperidons-, the resulting 3-ß-Napthylhydrazon of 2,3-Dioxopiperidins by fractional crystallization _ purified, by heating cyclized in the presence of hydrogen chloride, the 5,6-benzo-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-ß-carboline in a known manner with an alkali hydroxide to the corresponding salt of the 4,5-benzotryptamine-2- carboxylic acid is saponified, the acid is liberated from its salt by acidification and it is decarboxylated by heating in the presence of an acid. References considered: Journal of the Chemical Society, 1956, pp. 4589-4592; 1957, pp. 3175 to 3180.