DE1130813B - Process for the preparation of theophylline derivatives heterocyclically substituted in the 7-position - Google Patents

Description

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

S 65912 IVd/12pS 65912 IVd / 12p

ANMELDETAG: 20. NOVEMBER 1959REGISTRATION DATE: NOVEMBER 20, 1959

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 7. JUNI 1962NOTICE THE REGISTRATION ANDOUTPUTE EDITORIAL: JUNE 7, 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 7-Stellung heterocyclisch substituierten Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the preparation of new 7-position heterocyclic compounds substituted theophylline derivatives of the general formula I

Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture

von in 7-Stellung heterocyclisch substituiertenof heterocyclically substituted in the 7-position

TheophyllinderivatenTheophylline derivatives

CHCH

N
!
RN
!
R.

Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)Applicant:
Sandoz AG, Basel (Switzerland)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,Representative: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. DannenbergDipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,and Dr. V. Schmied-Kowarzik, patent attorneys,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39Frankfurt / M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 21. November 1958 (Nr. 66 435)Claimed priority:
Switzerland of November 21, 1958 (No. 66 435)

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-/S-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, und ihren Salzen und quartären Verbindungen.wherein R is a hydrogen atom or a methyl / S-hydroxyethyl group means, and their salts and quaternary compounds.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man die wäßrige Lösung von Verbindungen der allgemeinen Formel II Dr. Ernst Jucker, Binningen,According to the invention compounds of general formula I are prepared by the aqueous Solution of compounds of the general formula II Dr. Ernst Jucker, Binningen,

Dr. Erwin Rissi, Basel,Dr. Erwin Rissi, Basel,

und Dr. Rudolf Süess, Rheinfelden (Schweiz),and Dr. Rudolf Süess, Rheinfelden (Switzerland),

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

IIII

CH₃ CH ₃

sowie ihrer Salze oder quartären Verbindungen mit Methyl- oder/S-Hydroxyäthylhalogeniden bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur mittels Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd hydriert und erhaltene Basen gegebenenfalls in ihre Salze oder erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Methyl- oder jS-Hydroxyäthylgruppe ist, durch Behandeln mit Alkyl- oder Oxyalkylestern organischer oder anorganischer Säuren gegebenenfalls in die entsprechenden quartären Verbindungen überführt.and their salts or quaternary compounds with methyl or / S-hydroxyethyl halides at increased Hydrogenated under pressure and elevated temperature by means of hydrogen in the presence of platinum oxide and obtained Bases optionally in their salts or obtained compounds of the general formula I, in which R is a methyl or jS-hydroxyethyl group through Treating with alkyl or oxyalkyl esters of organic or inorganic acids, optionally in the corresponding quaternary compounds transferred.

Die Ausgangsprodukte, für deren Herstellung im Rahmen der Erfindung ein Schutz nicht begehrt wird, werden beispielsweise hergestellt, indem man Theophyllin mit einem Picolylhalogenid vermischt und während längerer Zeit erhitzt. Das Reaktionsprodukt liefert nach Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel ein 7-Picolyltheophyllin.The starting products for the manufacture of which protection is not sought within the scope of the invention, are prepared, for example, by mixing theophylline with a picolyl halide and heated for a long time. The reaction product gives after recrystallization from an organic Solvent a 7-picolyltheophylline.

Weitere Ausgangsprodukte können hergestellt werden, indem man ein 7-Picolyltheophyllin bei höherer Temperatur mit einem Methyl- oder /3-Hydroxyäthylhalogenid versetzt. Bei der verfahrensgemäßen Hydrierung dieser nach Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel erhaltenen reinen quartären Verbindungen werden 7-(N-Methylpipecolyl)- oder 7-[N-(ß'-Hydroxyäthyl)-pipecolyl]-theophylline gebildet, welche sich mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid, in die entsprechenden quartären Verbindungen überführen lassen.Other starting products can be prepared by adding a 7-picolyltheophylline at higher Temperature with a methyl or / 3-hydroxyethyl halide offset. In the process according to the hydrogenation of this after recrystallization from a pure quaternary compounds obtained from organic solvents are 7- (N-methylpipecolyl) - or 7- [N- (ß'-hydroxyethyl) -pipecolyl] -theophylline formed, which reacts with an alkyl halide, e.g. B. Methyl iodide, can be converted into the corresponding quaternary compounds.

Die verfahrensgemäß hergestellten, bisher unbekannten Theophyllinderivate sowie ihre Salze und quartären Verbindungen sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Körper. Sie zeichnen sich bei guter Wasserlöslichkeit durch eine herzschlagbeschleu-The so far unknown theophylline derivatives and their salts and prepared according to the process Quaternary compounds are solid, crystallized bodies at room temperature. You stand out at good solubility in water thanks to a heartbeat

nigende und gefäßentspannende Wirkung aus. Überdies sind sie durch eine histamin- und acetylcholinhemmende Wirkung, wie sie bei Theophyllinderivatennourishing and vascular relaxing effect. In addition, they are histamine and acetylcholine-inhibiting Effect as with theophylline derivatives

2OJ 608/3462OJ 608/346

bisher unbekannt war, charakterisiert. Beispielsweise 6,14 g 7-jS-Picolyltheophylun-jodmethylat werden in wirkt das /^Pipecolyltheophyllin-hydrochlorid im Ver- 50 ecm destilliertem Wasser gelöst und in Gegenwart gleich zu Theophyllin in vitro etwa sechsmal stärker νοηΟ,Ι g Platinoxyd bei 5 atü und 55 bis 60° C hydriert,was previously unknown, characterized. For example, 6.14 g of 7-jS-picolyltheophylum iodomethylate are used in acts the / ^ Pipecolyltheophylline hydrochloride dissolved in 50 cc of distilled water and in the presence equal to theophylline in vitro about six times more νοηΟ, Ι g of platinum oxide hydrogenated at 5 atmospheres and 55 to 60 ° C,

histamin- und etwa fünfzigmal stärker acetylcholin- Die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hemmend. Die Toxizität (an Mäusen) der neuen 5 dauert IV₂ Stunden. Man filtriert vom Katalysatorhistamine- and about fifty times stronger acetylcholine- Inhibiting the absorption of the calculated amount of hydrogen. The toxicity (on mice) of the new 5 lasts IV ₂ hours. The catalyst is filtered off

Präparate entspricht annähernd der des Theophylline. ab und dampft das klare Filtrat unter vermindertemPreparation corresponds approximately to that of theophylline. and the clear filtrate evaporates under reduced pressure

Die erwähnten Eigenschaften machen sie zu wertvollen Druck bei 70°C zur Trockne ein. Der kristallineThe mentioned properties make them valuable to print at 70 ° C to dry. The crystalline

Medikamenten, wobei ihre Wasserlöslichkeit, zum Teil Rückstand wird darauf in 25 ecm Wasser gelöst undMedicines, with their water solubility, partly residue is then dissolved in 25 ecm of water and

in Form ihrer Salze, ihre Anwendung, z. B. für Am- die Lösung unter Eiskühlung mit einem Überschußin the form of their salts, their application, e.g. B. for Am- the solution under ice-cooling with an excess

pullenlösungen, ermöglicht. Die meisten bekannten io von 40%iger Natronlauge versetzt. Man extrahiert Theophyllinderivate sind entweder wasserunlöslich darauf das eiskalte Reaktionsgemisch viermal mitpull solutions, made possible. Most known io of 40% sodium hydroxide solution added. One extracts Theophylline derivatives are either insoluble in water then use the ice-cold reaction mixture four times

oder, wenn sie wasser öslich sind, schwächer wirksam Chloroform und einmal mit Benzol, trocknet dieor, if they are water-soluble, less effective chloroform and once with benzene, the dries

als Theophyllin. vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und destilliertas theophylline. combined extracts over sodium sulfate and distilled

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Aus- die Lösungsmittel unter vermindertem Druck beiThe following examples explain the use of solvents under reduced pressure

führung des Verfahrens. 15 60° C ab. Ausbeute 82%.conduct of the proceedings. 15 60 ° C. Yield 82%.

. . ₁ Zur Darstellung des Hydrochloride aus der so. . ₁ For the representation of the hydrochloride from the so

Beispiel 1 erhaltenen Rohbase löst man dieselbe in 100 ecmExample 1 obtained raw base one dissolves the same in 100 ecm

7-jS-Pipecolyltheophyllm-hydrochIorid Methanol, filtriert von wenig Unlöslichem ab und7-jS-Pipecolyltheophyllm-hydrochloride methanol, filtered from little insolubles and

80,1g Theophyllin und 66,4 g ß-Picorylchlorid- versetzt das Filtrat unter Eiskühlung mit Chlorwasser-80.1 g of theophylline and 66.4 g of ß-picoryl chloride - the filtrate is mixed with water of chlorine while cooling with ice.

hydrochlorid werden innig vermischt und unter 20 stoff bis zur kongosauren Reaktion. Die salzsaurehydrochloride are intimately mixed and under 20 substance until the Congo acid reaction. The hydrochloric acid

Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden im Ölbad methanolische Lösung wird unter vermindertem DruckA nitrogen atmosphere for 3 hours in an oil bath is methanolic solution under reduced pressure

auf 220C erhitzt, wobei sich eine starke Chlorwasser- bei 60°C zur Trockne eingedampft und der Rückstandheated to 220C, with a strong chlorine water evaporated to dryness at 60 ° C and the residue

Stoffentwicklung einstellt. Zur Vervollständigung der dreimal aus etwa 95%igeni Alkohol umkristallisiert.Substance development stops. To complete the three times recrystallized from about 95% alcohol.

Reaktion erhitzt man das Reaktionsgemisch noch Das reine 7-(N-Methyl-/?-pipecolyl)-theophyllin-Reaction, the reaction mixture is heated The pure 7- (N-methyl - /? - pipecolyl) -theophylline-

während einer Stunde bei der gleichen Ölbadtempe- 25 hydrochlorid kristallisiert mit 1,5 Mol Kristallwasserhydrochloride crystallizes with 1.5 mol of water of crystallization during one hour at the same oil bath temperature

ratur unter Wasserstrahlvakuum. und schmilzt bei 227 bis 231⁰C unter Zersetzung.temperature under water jet vacuum. and melts at 227 to 231 ^° C. with decomposition.

Der auf Zimmertemperatur abgekühlte, braun- ^ . . _} The brown ^ cooled down to room temperature. . _}

gefärbte, harte Kolbeninhalt wird darauf zweimal Beispiel 5 The colored, hard flask contents are then used twice in Example 5

aus 90%igem Äthanol umkristallisiert und liefert in 7-(N-Methyl-/5-pipecolyl)-theophyllin-jodmethylatrecrystallized from 90% ethanol and yields 7- (N-methyl- / 5-pipecolyl) -theophylline-iodomethylate

guter Ausbeute das reine 7-jS-Picolyltheophyllin- 30 Die Lösung von 4,0 g 7-(N-Methyl-/3-pipeeolyl)-theo-good yield the pure 7-jS-picolyltheophylline- 30 The solution of 4.0 g of 7- (N-methyl- / 3-pipeeolyl) -theo-

hydrochlorid. phyllin-Rohbase (s. Beispiel 2, dritter Abschnitt) inhydrochloride. phyllin raw base (see example 2, third section) in

6,15 g7-/J-Picolyltheophyllin-hydrochlorid werden in 95 ecm absolutem Benzol wird unter Eiskühlung auf 100 ecm destilliertem Wasser gelöst und in Gegenwart einmal mit 5,86 g Methyljodid (= dreimal die theovon 0,3 g Platinoxyd bei 5 atü und 55 bis 6O⁰C retische Menge) versetzt. Man erhitzt anschließend hydriert. Die Aufnahme der für die Hydrierung 35 das Reaktionsgemisch während 5 Stunden auf 40° C berechneten Menge Wasserstoff ist nach 1¹^ Stunden und läßt dann über Nacht bei Zimmertemperatur beendet. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft stehen. Das ausfallende rohe Jodmethylat wird filtriert die klare wäßrige Lösung unter vermindertem Druck und einmal aus Methanol und wenig Wasser und bei 60°C zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand darauf einmal aus 95%igem Alkohol umkristallisiert, wird während 3 Stunden unter Hochvakuum bei 40 Das reine 7-(N-Methyl-/3-pipecolyl)-theophyllin-jod-Zimmertemperatur getrocknet und darauf zweimal methylat schmilzt bei 277 bis 279° C (Zersetzung). Ausaus 95%igem Alkohol umkristallisiert. beute 75%.6.15 g of 7- / J-picolyltheophylline hydrochloride are dissolved in 95 ecm of absolute benzene with ice cooling to 100 ecm of distilled water and in the presence of once with 5.86 g of methyl iodide (= three times that of 0.3 g of platinum oxide at 5 atmospheres and 55 to 6O ⁰ C retic amount) added. It is then heated and hydrogenated. The inclusion of the reaction mixture for 5 hours at 40 ° C calculated for the hydrogenation 35 quantity of hydrogen is completed in 1 ^ ¹ hour and then allowed to stand overnight at room temperature. The catalyst is filtered off and the mixture is evaporated. The precipitated crude iodine methylate is filtered, the clear aqueous solution under reduced pressure and once from methanol and a little water and at 60 ° C to dryness. The remaining residue is then recrystallized once from 95% alcohol, is dried for 3 hours under high vacuum at 40. The pure 7- (N-methyl- / 3-pipecolyl) -theophylline-iodine is dried and then methylate melts twice at 277-279 ° C (decomposition). Recrystallized from 95% alcohol. loot 75%.

Das reine 7-/3-Pipecolyltheophyllin-hydrochlorid Beisoiel 4The pure 7/3 pipecolyltheophylline hydrochloride example 4

kristallisiert in feinen Nadeln und schmilzt bei 228 bis _ .... _T ,., _TT , „ , ,. _o . . „ crystallizes in fine needles and melts at 228 to _ .... _T ,., _TT , ",,. _o . . "

230⁰C unter Schäumen. Sinterungspunkt etwa 173⁰C. 45 7-[N-(^ -Hydroxyathyl)^-pipecolyl]-230 ⁰ C with foaming. Sintering point about 173 ⁰ C. 45 7- [N - (^ -Hydroxyethyl) ^ - pipecolyl] -

Ausbeute 80%. theophyllm-jodmethylatYield 80%. theophyllm iodine methylate

Beispiel 2 .. ^fi g 7-jS-Picolyltheophyllin-Base werden mit 8,02 gExample 2 .. ^ fi g of 7-jS-picolyltheophylline base with 8.02 g

..,., , , „ . ,,V₁ ,'«.,, ,, ., Äthylenchlorhydrin (= dreimal die theoretische..,.,,, ". ,, V ₁ , '«. ,, ,,., Ethylene chlorohydrin (= three times the theoretical

^(N-Methyl-^-pipecolyD-theophylhn-hydrochlond _MJ_{ge) vermischt un}^ _im ölbad während 2 Stunden^ (N-Methyl - ^ - pipecolyD-theophylhn-hydrochlond _M J _{ge) mixed un} ^ _{in an} oil bath for 2 hours

Zur Darstellung von 7-^-Picolyltheophyllin-Base 50 auf 16O⁰C erhitzt. Durch wiederholte KristallisationHeated Picolyltheophyllin base 50 to 16O ⁰ C - Preparation of 7 - ^. By repeated crystallization

löst man das Hydrochlorid in wenig Wasser, versetzt der auf Zimmertemperatur abgekühlten Rohsubstanzif the hydrochloride is dissolved in a little water, the crude substance, which has cooled to room temperature, is added

die Lösung mit einem Überschuß an 40%igar Natron- aus absolutem und dann aus 95%igem Alkohol erhältthe solution with an excess of 40% soda is obtained from absolute and then from 95% alcohol

lauge und extrahiert die freigesetzte Base mit Chloro- man das reine 7-[N-(^'-Hydroxyäthochlorid)-^-pico-lye and extracted the released base with chloroman the pure 7- [N - (^ '- Hydroxyäthochlorid) - ^ - pico-

form. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat lyl]-theophyllin. Die Reinsubstanz muß mehrereform. The chloroform extract is lyl] -theophylline over sodium sulfate. The pure substance must be several

getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem 55 Stunden bei 85°C unter Hochvakuum getrocknetdried, the solvent dried under reduced 55 hours at 85 ° C under high vacuum

Druck bei 50° C abdestilliert und der kristalline Rück- werden, da sonst infolge Lösungsmitteleinschluß derPressure is distilled off at 50 ° C and the crystalline re-be, otherwise due to inclusion of the solvent

stand zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt ungenau und bedeutend tiefer ist. Aus-was recrystallized twice from absolute ethanol. Melting point is imprecise and significantly lower. The end-

Die Lösung von 13,55 g 7-/?-Picolykheophyllin-Base beute 75%.The solution of 13.55 g of 7 - /? - picololykheophylline base yields 75%.

in 150 ecm Methanol wird bei einer Ölbadtemperatur 26,1 g 7-[N-(/5'-Hydroxyäthochlorid)-/3-picolyl]-theo-in 150 ecm of methanol, 26.1 g of 7- [N - (/ 5'-hydroxyethyl chloride) - / 3-picolyl] -theo-

von 4O⁰C auf einmal mit 21,3 g Methyljodid (= drei- 60 phyllin werden in 200 ecm destilliertem Wasser gelöstof 4O ⁰ C in one portion with 21.3 g methyl iodide (= three phyllin 60 are dissolved in 200 cc of distilled water

mal die theoretische Menge) versetzt und das Reak- und in Gegenwart von 0,9 g Platinoxyd bei 5 atü undtimes the theoretical amount) and the reac- and in the presence of 0.9 g of platinum oxide at 5 atmospheres and

tionsgemisch darauf während 7 Stunden auf 40° C 55 bis 6O⁰C hydriert. Die Aufnahme der berechnetention mixture hydrogenated on it for 7 hours at 40 ° C from 55 to 6O ⁰ C. The inclusion of the calculated

gehalten. Man saugt den sich bildenden Niederschlag Menge Wasserstoff dauert 1^x/₂ Stunden. Man filtriertheld. The precipitate which forms is sucked in. The amount of hydrogen takes 1 ^x / ₂ hours. Filter

ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck vom Katalysator ab und konzentriert das Filtrat unterand the filtrate is evaporated from the catalyst under reduced pressure and the filtrate is concentrated

bei 50° C zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand 65 vermindertem Druck bei 70⁰C auf etwa das halbeat 50 ° C to dryness. The remaining residue 65 reduced pressure at 70 ⁰ C to about half

wird zusammen mit dem abgesaugten Produkt zweimal Volumen. Die konzentrierte Lösung wird darauf unterbecomes twice the volume together with the aspirated product. The concentrated solution is taking on it

aus 98%igem Alkohol umkristallisiert. Man erhält Eiskühlung mit fester Pottasche gesättigt und dannrecrystallized from 98% alcohol. One obtains ice cooling saturated with solid potash and then

das reine 7-/?-Picolyltheophyllin-jodmethylat. mit 50 ecm 40%iger Natronlauge stark alkalischthe pure 7 - /? - picolyltheophylline iodomethylate. Strongly alkaline with 50 ecm 40% sodium hydroxide solution

gemacht. Man extrahiert sechsmal mit Methylen- darauf das Reaktionsgemisch mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über chlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft die Lösung unter ver- Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter minderten! Druck bei 45⁰C zur Trockne ein. vermindertem Druck bei 45⁰C ab.made. The reaction mixture is extracted six times with methylene then the reaction mixture several times with methylene chloride, the combined extracts are dried over chloride, the combined extracts are dried over sodium sulphate and the solution is evaporated under sodium sulphate and the solvent is distilled under reduced! Pressure at 45 ⁰ C to dryness. reduced pressure at 45 ^° C.

Man löst 6,42 g des oben erhaltenen rohen 5 Zur Darstellung des Hydrochlorids wird die Roh-6.42 g of the crude 5 obtained above are dissolved.

7-[N-(_jö'-Hydroxyäthyl)-_/S-pipecolyl]-theophyllins in base in Methanol gelöst, von wenig Unlöslichem7- [N- ( _j ö'-hydroxyethyl) - _/ S-pipecolyl] -theophylline dissolved in base in methanol, of little insolubility

100 ecm absolutem Benzol und versetzt diese Lösung abfHtriert und das Filtrat bis zur kongosauren Reaktion100 ecm of absolute benzene and this solution is filtered off and the filtrate until the Congo-acidic reaction

auf einmal mit 8,52 g Methyljodid. Das Reaktions- mit Chlorwasserstoff versetzt. Die salzsaure metha-all at once with 8.52 g of methyl iodide. The reaction is mixed with hydrogen chloride. The hydrochloric acid metha-

gemisch wird darauf während 21 Stunden unter nolische Lösung wird unter vermindertem Druck beiMixture is then for 21 hours under Nolische solution is under reduced pressure at

gutem Rühren auf 4O⁰C erhitzt und der stark hy- ίο 60⁰C zur Trockne eingedampft und der RückstandGood stirring ^{heated to 40 0} C and the strongly hy- ίο 60 ⁰ C evaporated to dryness and the residue

groskopische Niederschlag abfiltriert. Durch wieder- dreimal aus absolutem Alkohol umkristallsiert. DasGroscopic precipitate filtered off. Recrystallized three times from absolute alcohol by again. That

holte Umkristallisation des Rohproduktes aus Me- reine 7-(N-Methyl-y-pipecolyl)-theophyllin-hydrochlo-brought recrystallization of the crude product from Me- pure 7- (N-methyl-y-pipecolyl) -theophylline-hydrochlo-

thanol—-Äther erhält man das reine 7-[N-(/S'-Hydroxy- rid ist hygroskopisch und schmilzt bei 282 bis 284° Cethanol - ether gives the pure 7- [N - (/ S'-hydroxide is hygroscopic and melts at 282 to 284 ° C

äthyl)-/^pipecolyl]-theophyllin-jodmethylat. Ausbeute (Zersetzung unter Rotfärbung). Ausbeute 50%.ethyl) - / ^ pipecolyl] theophylline iodomethylate. Yield (decomposition turning red). Yield 50%.

50%. F. 226 bis 229°C (Zersetzung). Sintert bei 158 1550%. M.p. 226 to 229 ° C (decomposition). Sinter at 158 15

bis 16O⁰C. Beispiel 7to 16O ⁰ C. Example 7

Beispiel 5 7-[N-(,3'-Hydroxyäthyl)-y-pipecolyl]-Example 5 7- [N - (, 3'-hydroxyethyl) -y-pipecolyl] -

7-y-Pipecolyltheophyllin-hydrochlorid theophyllin-jodmethylat7-y-pipecolyltheophylline hydrochloride theophylline iodine methylate

80,1 g Theophyllin und 66,4 g y-Picolylchlorid- 20 __ 27,1 g 7-y-Picolyltheophyllin-Base werden mit 24,15 g80.1 g of theophylline and 66.4 g of γ-picolyl chloride 20 __ 27.1 g of 7-γ-picolyl theophylline base are mixed with 24.15 g

hydrochlorid werden gut vermischt und unter Stick- Äthylenchlorhydrin (= dreimal die theoretischehydrochloride are mixed well and under stick ethylene chlorohydrin (= three times the theoretical

Stoffatmosphäre während 4 Stunden im Ölbad auf Menge) gut vermischt und im Ölbad während 3 StundenSubstance atmosphere for 4 hours in an oil bath (amount) well mixed and in an oil bath for 3 hours

200⁰C erhitzt, wobei eine starke Chlorwasserstoff- auf 150⁰C erhitzt. Durch wiederholte Kristallisation200 ⁰ C heated, with a strong hydrogen chloride heated ^{to 150 0 C.} By repeated crystallization

entwicklung beobachtet werden kann. Zur Vervoll- der auf Zimmertemperatur abgekühlten Rohsubstanzdevelopment can be observed. To complete the raw substance cooled to room temperature

ständigung der Reaktion erhitzt man das Reaktions- 25 aus 90%ig^em Alkohol erhält man das reine 7-[N-(/3'-ständigung the reaction by heating the reaction of 25 90% strength alcohol ^em give the pure 7- [N - (/ 3 '

gemisch noch während einer Stunde bei der gleichen Hydroxyäthochlorid)-y-picolyl]-theophyllin. Ausbeutemix for an hour with the same hydroxyethyl chloride) -y-picolyl] -theophylline. yield

Ölbadtemperatur unter Wasserstrahlvakuum. 75 %.Oil bath temperature under water jet vacuum. 75%.

Der auf Zimmertemperatur abgekühlte, harte 26,5 g 7-[N-(/?'-Hydroxyäthochlorid)-y-picolyl]~theo-The hard 26.5 g of 7- [N - (/? '- Hydroxyäthochlorid) -y-picolyl] ~ theo-

Kolbeninhalt wird darauf zweimal aus etwa 90%igem phyllin werden in 150 ecm destilliertem Wasser gelöstThe contents of the flask are then made up of approximately 90% phyllin twice and dissolved in 150 ecm of distilled water

Alkohol umkristallisiert und liefert in guter Ausbeute 30 und in Gegenwart von 0,6 g Platinoxyd bei 5 atü undAlcohol recrystallizes and gives a good yield of 30 and in the presence of 0.6 g of platinum oxide at 5 atmospheres and

das reine 7-y-Picolyltheophyllm-hydrochlorid. 55 bis 6O⁰C hydriert. Die Aufnahme der berechnetenthe pure 7-y-picolyltheophyllm hydrochloride. 55 to 6O ⁰ C hydrogenated. The inclusion of the calculated

15.0 g7-y-Picolyltheophyllin-hydrochlorid werden in Menge Wasserstoff dauert 172 Stunden. Man filtriert 150 ecm destilliertem Wasser gelöst und in Gegenwart vom Katalysator ab und konzentriert das Filtrat unter von 0,7 g Platinoxyd bei 5 atü und 55 bis 6O⁰C hydriert. vermindertem Druck bei 7O⁰C auf etwa das halbe Die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff 35 Volumen. Die konzentrierte Lösung wird darauf unter dauert 2 Stunden. Man filtriert vom Katalysator ab Eiskühlung mit fester Pottasche gesättigt und an- und dampft darauf die klare wäßrige Lösung unter schließend mit 40%iger Natronlauge stark alkalisch vermindertem Druck bei 6O⁰C zur Trockne ein. Der gemacht. Man extrahiert mehrmals mit Methylenverbleibende Rückstand wird während 3 Stunden chlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumunter Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet 4° sulfat und destilliert das Lösungsmittel unter ver- und darauf zweimal aus 95%igem Alkohol umkristalli- mindertem Druck bei 45⁰C ab. 3,4 g des oben ersiert. Das reine 7-y-Picolyltheophyllin-hydrochlorid haltenen rohen 7-[N-(/?'-Hydroxyäthyl)-y-pipecoryl]-kristallisiert in farblosen Nadeln. F. 279 bis 283 ⁰C theophyllins werden in 100 ecm Methylenchlorid (Zersetzung). Ausbeute 65%· gelöst und auf einmal mit 4,51 g Methyljodid versetzt.15.0 g7-y-picolyltheophylline hydrochloride are used in amount of hydrogen lasts 172 hours. The mixture is filtered 150 cc of distilled water and dissolved into the presence of the catalyst and the filtrate concentrated under atmospheres of 0.7 g platinum oxide was hydrogenated at 5 and 55 to 6O ⁰ C. reduced pressure at 7O ⁰ C to about half the absorption of the calculated amount of hydrogen 35 volume. The concentrated solution is taking on it lasts 2 hours. The catalyst is filtered from ice-cooling with solid potassium carbonate and saturated on and deposited thereon, the clear aqueous solution by closing with 40% sodium hydroxide solution strongly alkaline reduced pressure at 6O ⁰ C to dryness. That made. Repeatedly is extracted with methylene remaining residue is chloride for 3 hours, the combined extracts 4 ° dried over sodium under high vacuum at room temperature, dried sulfate and the solvent is distilled under comparable and then twice from 95% alcohol umkristalli- reduced pressure at 45 ⁰ C from. 3.4 g of the above erupted. The pure 7-y-picolyltheophylline hydrochloride is kept in crude 7- [N - (/? '- hydroxyethyl) -y-pipecoryl] -crystallized in colorless needles. F. 279 to 283 ⁰ C theophyllins are in 100 ecm methylene chloride (decomposition). Yield 65% dissolved and combined with 4.51 g of methyl iodide all at once.

Beispiel 6 ⁴⁵ Anschließend erhitzt man das ReaktionsgemischExample 6 ⁴⁵ The reaction mixture is then heated

„,,τ,,,, . τ ,ν , 1 11. 1 j 11 ., unter gutem Rühren während 17 Stunden im Ölbad",, τ ,,,,. τ, ν, 1 11. 1 j 11., with thorough stirring for 17 hours in an oil bath

^(N-Methyl-y-pipecolyO-theophylhn-hydrochlorid auf 40° C und filtriert darauf den stark hygroskopischen^ (N-Methyl-y-pipecolyO-theophylhn-hydrochloride to 40 ° C and then filtered the strongly hygroscopic

Eine Lösung von 13,55 g 7-y-Picolyltheophyllin- Niederschlag ab. Durch wiederholte KristallisationA solution of 13.55 g of 7-y-picolyltheophylline precipitate from. By repeated crystallization

Base in 150 ecm Methylenchlorid wird bei einer Ölbad- des Rohproduktes aus Methanol erhält man das reineBase in 150 ecm of methylene chloride is obtained in an oil bath - the crude product from methanol is pure

temperatur von 4O⁰C auf einmal mit 21,3 g Methyl- 50 7-[N-(/3'-Hydroxyäthyl)-y-pipecolyl]-theophyllin-jod-temperature of 4O ⁰ C in one portion with 21.3 g of methyl 50 7- [N - (/ 3-hydroxyethyl) -y-pipecolyl] -theophylline-iodine

jodid (= dreimal die theoretische Menge) versetzt methylat. F. 227 bis 23O⁰C (unter Schäumen). Aus-iodide (= three times the theoretical amount) added methylate. F. 227 to 23O ⁰ C (with foaming). The end-

und das Reaktionsgemisch während 7 Stunden unter beute 20 %.and the reaction mixture for 7 hours under booty 20%.

gutem Rühren auf 40°C gehalten. Nach beendeter Beisoiel 8kept stirring at 40 ° C. After completing example 8

Reaktion filtriert man vom ausgefallenen Nieder- _ _. , , , , „. , , ,, .,The reaction is filtered from the precipitated lower _ _. ,,,, “. ,, ,,.,

schlag ab und reinigt diesen durch wiederholte 55 7-A-Pipecolyltheophyllin-hydrochlondknock off and clean it by repeated 55 7-A-Pipecolyltheophylline-hydrochloride

Kristallisation aus Methanol und wenig Wasser. 95 g Theophyllin (enthaltend 1 Mol Kristallwasser)Crystallization from methanol and a little water. 95 g theophylline (containing 1 mol of water of crystallization)

Ausbeute 75 %· und 82 g «-Picolylchlorid-hydrochlorid werden innigYield 75% and 82 g «-picolyl chloride hydrochloride are intimate

34.1 g 7-y-Picolyltheophyllin-jodmethylat werden in vermischt und das homogene Gemisch während 175 ecm destilliertem Wasser gelöst und in Gegenwart 2¹I₂ Stunden im Ölbad auf 180 bis 19O⁰C erhitzt, wobei von 0,7 g Platinoxyd bei 5 atü und 55 bis 60° C hydriert. 60 die Masse ab 170⁰C unter starker Chlorwasserstoff-Die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff entwicklung schmilzt.34.1 g of 7-y-picolyltheophylline iodomethylate are mixed in and the homogeneous mixture is dissolved in 175 ecm of distilled water and heated in the presence of 2 ¹ I for ₂ hours in an oil bath to 180 to 19O ⁰ C, with 0.7 g of platinum oxide at 5 atm and hydrogenated at 55 to 60 ° C. 60 the mass from 170 ⁰ C under strong hydrogen chloride-The absorption of the calculated amount of hydrogen evolution melts.

dauert I¹I₂ Stunden. Man filtriert vom Katalysator ab Der auf Zimmertemperatur abgekühlte, hartetakes I ¹ I ₂ hours. The catalyst is filtered off. The hard one, cooled to room temperature

und dampft das klare Filtrat unter vermindertem Kolbeninhalt wird zur Darstellung der Base in wenigand evaporate the clear filtrate under reduced flask contents to display the base in a little

Druck bei 7O⁰C zur Trockne ein. Der kristalline Wasser aufgenommen und mit einem Überschuß an Rückstand wird in 125 ecm Wasser gelöst und die 65 2n-Natronlauge versetzt. Hierauf wird die freie BaseA pressure at 7O ⁰ C to dryness. The crystalline water is taken up and, with an excess of residue, is dissolved in 125 ecm of water and the 65 2N sodium hydroxide solution is added. Thereupon the free base becomes

Lösung unter Eiskühlung mit fester Pottasche ge- mit Chloroform extrahiert und über NatriumsulfatSolution with ice cooling with solid potash extracted with chloroform and over sodium sulfate

sättigt und darauf mit 40%iger Natronlauge bis zur getrocknet. Der Rückstand wird zweimal aus Me-saturated and then dried with 40% sodium hydroxide solution until. The residue is extracted twice from

stark alkalischen Reaktion versetzt. Man extrahiert thanol umkristallisiert.strong alkaline reaction. Extract ethanol recrystallized.

10 g 7-a-Picolyltheophyllin werden mit 50 ecm Wasser aufgeschlämmt und mit der berechneten Menge 1 η-Salzsäure versetzt. Hierauf wird in Gegenwart von 0,05 g Platinoxyd bei 3 bis 5 atü und 80°C hydriert. Nach einer Stunde sind 2,78 1 Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung bleibt stehen. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die Lösung bei 50⁰C zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird aus 70%igeni Alkohol und Äther umkristallisiert. Das reine 7-Ä-Pipecolyltheophyllin-hydrochlorid schmilzt bei 310⁰C. Ausbeute 70%.10 g of 7-α-picolyltheophylline are suspended in 50 ecm of water and the calculated amount of 1 η-hydrochloric acid is added. It is then hydrogenated at 3 to 5 atmospheres and 80 ° C. in the presence of 0.05 g of platinum oxide. After one hour, 2.78 liters of hydrogen have been taken up and the hydrogenation stops. It is filtered off from the catalyst and the solution evaporated at 50 ⁰ C to dryness. The remaining residue is recrystallized from 70% alcohol and ether. The pure 7-Ä-Pipecolyltheophyllin hydrochloride melts at 310 ⁰ C. 70% yield.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH:PATENT CLAIM: Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung heterocyclisch substituierten Theophyllmderivaten der allgemeinen FormellProcess for the production of in 7-position heterocyclically substituted theophyllm derivatives of the general formula CH₉--CH ₉ - CHCH CHCH N
RN
R. O = CO = C CH₃ CH ₃ worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder ß-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, und ihrenwherein R is a hydrogen atom or a methyl or ß-hydroxyethyl group, and their Salzen und quartären Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel IISalts and quaternary compounds, characterized in that an aqueous solution of a compound of the general formula II O CO C. CH₃-NCH ₃ -N I O = C,I. O = C, CH₃ CH ₃ CH₂ CH ₂ N NN N sowie ihrer Salze oder quartären Verbindungen mit Methyl- oder /3-Hydroxyäthylhalogeniden bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur mittels Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd hydriert und erhaltene Basen gegebenenfalls in ihre Salze oder erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Methyl- oder /?-Hydroxyäthylgruppe ist, durch Behandeln mit Alkyl- oder Oxyalkylestern einer organischen oder anorganischen Säure gegebenenfalls in die entsprechenden quartären Verbindungen überführt.and their salts or quaternary compounds with methyl or / 3-hydroxyethyl halides hydrogenated at elevated pressure and temperature by means of hydrogen in the presence of platinum oxide and the bases obtained optionally in their salts or obtained compounds of the general Formula I, in which R is a methyl or /? - Hydroxyethyl group, by treatment with alkyl or Oxyalkyl esters of an organic or inorganic acid optionally into the corresponding transferred to quaternary compounds. In Betracht gezogene Druckschriften:Considered publications: USA.-Patentschrift Nr. 2 142 935;
Karrer, »Lehrbuch der organischen Chemie«, 1950, S. 879.U.S. Patent No. 2,142,935;
Karrer, "Textbook of Organic Chemistry", 1950, p. 879. ) 20» 608/346 5.62 ) 20 »608/346 5.62