DE1126862B - Process for the preparation of substituted benzene-m-disulfonamides - Google Patents

Description

Es wurde bereits vorgeschlagen, substituierte Benzoldisulfonamide der allgemeinen FormelIt has already been proposed to use substituted benzene disulfonamides of the general formula

R₁ R ₁

T-SO₂NH₂ T-SO ₂ NH ₂

SOoNH-R₉ SOoNH-R ₉

worin R ein Halogenatom oder die Methylgruppe, R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe und R₂ einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe substituierten niedrigmolekularen Alkylrest oder einen niedrigmolekularen Alkenylrest bedeutet, dadurch herzustellen, daß man ein Benzolsulfohalogenid der allgemeinen Formelwherein R is a halogen atom or the methyl group, R _{1 is} a hydrogen or halogen atom or the methyl group and R _{2 is} a low molecular weight alkyl radical or a low molecular weight alkenyl radical optionally substituted by a halogen atom or a hydroxyl group, can be prepared by using a benzenesulfohalide of the general formula

R₁ R ₁

>—SO₂NH₂ > —SO ₂ NH ₂

SO₂XSO ₂ X

worin X für ein Halogenatom steht und R sowie R₁ die obenerwähnte Bedeutung besitzen, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel R₂ — NH₂, worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren in die entsprechenden Alkalisalze überführt.in which X stands for a halogen atom and R and R _{1 have} the abovementioned meaning, with a primary amine of the general formula R ₂ - NH ₂ , in which R _{2 has} the meaning given above, and, if appropriate, the compounds obtained by methods known per se in the corresponding alkali salts transferred.

Weiterhin wurde bereits die Herstellung von substituierten Benzol-m-disulfonamiden der allgemeinen FormelFurthermore, the production of substituted benzene-m-disulfonamides of the general formula

-SOoNH,-SOoNH,

SO₂-N:SO ₂ -N:

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzol-m-disulfonamidenProcess for the preparation of substituted benzene-m-disulfonamides

Anmelder:Applicant:

Farbwerke Hoechst AktiengesellschaftFarbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,formerly Master Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45Frankfurt / M., Brüningstr. 45

Dr. Walter Siedel, Bad Soden (Taunus),Dr. Walter Siedel, Bad Soden (Taunus),

und Dr. Karl Sturm, Frankfurt/M.-Unterliederbach,and Dr. Karl Sturm, Frankfurt / M.-Unterliederbach,

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R₃ einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochenen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylengruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, oder worin R₂ und R₃ gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringes bedeuten, wobei, falls R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ nicht die Bedeutung eines niedrigmolekularen Alkylrestes haben kann, nach den gleichen Verfahren vorgeschlagen.R _{1 is} a hydrogen or halogen atom or the methyl group, R _{2 is} a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group and R _{3 is} an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms which is optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group with 4 up to 8 carbon atoms, a phenyl radical or a phenylalkyl radical whose alkylene group contains up to 4 carbon atoms and is optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom, or in which R ₂ and R ₃ together with the nitrogen atom are members of a saturated heterocyclic ring, where, if R ₂ denotes a hydrogen atom, R ₃ cannot have the meaning of a low molecular weight alkyl radical, proposed by the same method.

Es wurde gefunden, daß man substituierte Benzolm-disulfonamide der allgemeinen FormelIt has been found that substituted benzene-disulfonamides are used the general formula

-SO₂NH₂ -SO ₂ NH ₂

' 2'2

so₂n:so ₂ n:

worin R ein Halogenatom oder die Methylgruppe, worin R ein Halogenatom oder die Methylgruppe,in which R is a halogen atom or the methyl group, in which R is a halogen atom or the methyl group,

209 558-/451209 558- / 451

R₁-R ₁ -

3 43 4

R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die SuIfohalogeniden in Sulfonamide bekannten Methoden Methylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen vorgenommen. Nach einer vorteilhaften Ausführungsniedrigmolekularen Alkylrest und R₃ einen gegebenen- form des Verfahrens trägt man die Ausgangsstoffe falls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkyl- in kleinen Anteilen in die vier- bis zehnfache Gewichtsrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- 5 menge flüssigen Ammoniaks ein, läßt das überschüssige rest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cyclo- Ammoniak bei Raumtemperatur abdampfen und bealkylalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen handelt den Rückstand mit verdünnter wäßriger Phenylrest oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylen- Säure, beispielsweise Salzsäure,
gruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und ge- Eine weitere Ausführungsform des VerfahrensR _{1 is} a hydrogen or halogen atom or the sulfonamides in sulfonamides known methods methyl group, R _{2 is} a hydrogen atom or made. According to an advantageous embodiment of _{a low molecular weight alkyl radical and R 3} a given form of the process, the starting materials, if alkyl interrupted by an oxygen atom, are entered in small proportions in four to ten times the weight radical with 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl 5 amount of liquid ammonia, allows the excess residue with 3 to 8 carbon atoms, a cyclo-ammonia to evaporate at room temperature and a alkylalkyl residue with 4 to 8 carbon atoms, one deals with the residue with dilute aqueous phenyl residue or a phenylalkyl residue, its alkylene acid, for example hydrochloric acid,
group contains up to 4 carbon atoms and a further embodiment of the method

gebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen io gemäß der Erfindung besteht darin, daß man die ist, oder worin R₂ und R₃ gemeinsam mit dem Stick- Ausgangsstoffe in feingepulverter Form mit wäßrigem stoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls Ammoniak bei mäßig erhöhter Temperatur umsetzt, durch Heteroatome unterbrochenen Ringes bedeuten, Die Aufarbeitung erfolgt nach der vorstehend anerhält, wenn man ein Benzolsulf ohalogenid der gegebenen Art und Weise, indem man das Ammoniak allgemeinen Formel 15 abdampft und den Rückstand mit verdünnter wäßrigeroptionally interrupted by an oxygen atom io according to the invention is that one is, or wherein R ₂ and R ₃ reacts together with the nitrogen starting materials in finely powdered form with aqueous material atom members of a saturated, optionally ammonia at moderately elevated temperature, by heteroatoms Interrupted ring mean, The work-up is carried out according to the above, if a benzenesulfohalide of the type and manner given by evaporating the ammonia general formula 15 and the residue with dilute aqueous

Säure behandelt. Falls sich die als Ausgangsstoffe dienenden substituierten Benzolsulfohalogenide nur schwer in wäßrigem Ammoniak lösen, ist es vonAcid treated. If the substituted benzenesulfohalides serving as starting materials are only difficult to dissolve in aqueous ammonia, it is of

^^ Vorteil, die Umsetzung mit einer methanolischen oder^^ advantage to implement with a methanolic or

j—SO₂X 20 äthanolischen Ammoniaklösung vorzunehmen und diej — SO ₂ X 20 ethanolic ammonia solution and the

Reaktionstemperatur zwischen O und 40⁰C zu halten. Die Aufarbeitung kann, wie vorstehend angegeben,Maintain reaction temperature between 0 and 40 ^{0 C.} The work-up can, as indicated above,

R₂.., durchgeführt werden. Zur Herstellung der alkoholischenR ₂ .. are carried out. To make the alcoholic

jQj,/ \ Ammoniaklösung leitet man zweckmäßig gasförmigesGaseous ammonia solution is expediently passed in

² ^\_p _.--' ²5 Ammoniak bis zur Sättigung in das entsprechende ² ^ \ _p _.-- ' ² 5 ammonia to saturation in the corresponding

³ Lösungsmittel ein. ³ solvent.

Schließlich besteht eine weitere AusführungsformFinally, there is another embodiment

worin X für ein Halogenatom, vorzugsweise ein des Verfahrens darin, daß man die Ausgangsstoffe Chloratom, steht und R, R₁, R₂ und R₃ die oben- mit der fünf- bis zehnfachen Menge einer Verbindung, erwähnte Bedeutung besitzen, mit Ammoniak oder 30 die unter Abspaltung von Ammoniak zu reagieren solchen Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion vermag, umsetzt. Als solche Verbindungen kommen Ammoniak abspalten, umsetzt und gegebenenfalls die vorteilhaft die Ammoniumsalze schwacher Säuren, erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten z. B. Ammoniumbicarbonat oder Ammoniumcarb-Verfahren in die entsprechenden Alkalisalze über- aminat, in Betracht. Man arbeitet zweckmäßig bei führt. 35 mäßig erhöhten bis hohen Temperaturen, beispiels-wherein X is a halogen atom, preferably one of the process in that the starting materials chlorine atom, and R, R ₁ , R ₂ and R _{3 have} the meaning mentioned above with the five to ten times the amount of a compound, with ammonia or 30 which reacts with elimination of ammonia such compounds that are capable of reacting in the course of the reaction. Such compounds are split off ammonia, reacted and optionally the compounds obtained, advantageously the ammonium salts of weak acids, according to known z. B. ammonium bicarbonate or ammonium carb process into the corresponding alkali metal salts over-aminate, into consideration. One works expediently with leads. 35 moderately increased to high temperatures, for example

AIs Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäß der weise zwischen 80 und 120⁰C. Zur Aufarbeitung wird Erfindung seien beispielsweise folgende Benzolsulfo- das Reaktionsgemisch in verdünnte wäßrige Säure halogenide genannt: Toluol^^-disulfonsäure-chlorid- eingetragen.As starting materials for the process according to the way between 80 and 120 ^° C. For work-up, the following benzenesulfo- the reaction mixture in dilute aqueous acid halides may be mentioned, for example: toluene ^^ - disulfonic acid chloride- entered.

(2)-n-propylamid-(4), Toluol^^disulfonsäure-chlorid- Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung(2) -n-propylamide- (4), toluene ^^ disulfonic acid chloride- Die by the method according to the invention

(2) - cyclopentylamid - (4), Chlorbenzol - 2,4 - disulf on - 40 erhältlichen Verfahrensprodukte werden in den meisten säure-chlorid-(2)-dimethylamid-(4), Chlorbenzol-2,4- Fällen bei der Aufarbeitung in kristalliner Form disulfonsäure-chlorid-(2)-benzylamid-(4) und Brom- erhalten, so daß eine weitere Reinigung im allgemeinen benzol-2,4-disulfonsäure-chlorid-(2)-n-propylamid-(4). überflüssig ist. Gewünschtenfalls können die Ver-Die vorstehend erwähnten Ausgangsstoffe stellen bindungen aus wäßrigen Alkoholen, z. B. Methanol neue Verbindungen dar, die man erhält, indem man 45 oder Äthanol, gegebenenfalls unter Zusatz von Kohle, beispielsweise von entsprechend substituierten umkristallisiert werden.(2) - Cyclopentylamide - (4), chlorobenzene - 2,4 - disulf one - 40 available process products are in most acid-chloride- (2) -dimethylamide- (4), chlorobenzene-2,4- cases in the work-up in crystalline form disulfonic acid chloride- (2) -benzylamide- (4) and bromine- obtained, so that further purification in general benzene-2,4-disulfonic acid chloride- (2) -n-propylamide- (4). is superfluous. If desired, the Ver-Die above-mentioned starting materials provide bonds from aqueous alcohols, eg. B. methanol new compounds that are obtained by adding 45 or ethanol, optionally with the addition of charcoal, for example, be recrystallized from appropriately substituted ones.

m-Amino-benzolsulfonamiden der allgemeinen Formel Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittelm-Amino-benzenesulfonamides of the general formula The products of the process are valuable pharmaceuticals

und zeichnen sich insbesondere durch eine sehr gute diuretische und salzausscheidende Wirksamkeit aus. 50 Beispielsweise bewirken die neuen Verbindungen im Tierversuch die Ausscheidung von insbesondereand are characterized in particular by a very good diuretic and salt-eliminating effectiveness. 50 For example, in animal experiments, the new compounds cause the excretion of in particular

-NH₂ Natrium- und Chlorionen in annähernd äquivalentem-NH ₂ sodium and chlorine ions in approximately equivalent

Ri— j Verhältnis, während die Kaliumausscheidung nurRi— j ratio, while the potassium excretion only

wenig erhöht wird. Auf Grund dieser Natrium- aus-is increased little. Due to this sodium ex-

„R₂.-. 55 scheidenden Wirkung verursachen die Verfahrens"R ₂ .-. 55 divorcing effect cause the proceedings

produkte weder eine Acidose noch eine Alkalose des Zellgewebes und sind infolge ihrer gleichfalls hervorragenden Verträglichkeit z. B. zur Ödemtherapie oder, in Kombination mit anderen hypotensiv wirksamenproducts neither an acidosis nor an alkalosis of the cell tissue and are also excellent because of their properties Compatibility z. B. for edema therapy or, in combination with other hypotensive agents

ausgeht und die m-Aminogruppe nach der Meer- 60 Verbindungen, zur Dauertherapie der essentiellen weinschen Diazoreaktion gegen die Sulfohalogenid- Hypertonie geeignet.goes out and the m-amino group after the sea 60 compounds, for long-term therapy of the essential Weinschen diazo reaction against sulfohalide hypertension is suitable.

gruppe austauscht (vgl. z. B. Chemische Berichte, In der nachstehenden Tabelle 1 sind die diuretischengroup exchanges (see e.g. Chemical Reports, Table 1 below shows the diuretic

Bd. 90 [1957], S. 841). Die Ausbeuten betragen und salzausscheidenden Prüfungsergebnisse den entnach diesem Verfahren etwa 50 bis 70% der sprechenden pharmakologischen Daten des bekannten Theorie, bezogen auf verwendete m-Aminobenzol- 65 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazinsulfonamide. 1,1-dioxyds gegenübergestellt. Die Versuchstiere er-Vol. 90 [1957], p. 841). The yields and the salt-excreting test results are the same this procedure about 50 to 70% of the speaking pharmacological data of the known Theory, based on the m-aminobenzene-65 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazinesulfonamides used. Juxtaposed with 1,1-dioxyds. The experimental animals

Die Umsetzung wird nach dem Verfahren gemäß hielten die zu prüfenden Substanzen in einer Dosierung der Erfindung nach den für die Umwandlung von von 25 mg/kg per os.The implementation is carried out according to the method according to the substances to be tested in one dosage according to the invention for the conversion of 25 mg / kg per os.

Tabelle 1Table 1

PrüfungspräparatExam preparation Lipschitz-
Faktor
(TiU) Lipschitz
factor
(TiU) ?Na
"i/Na?N / A
"i / well TkTk
UkUk TaTa
Ü'aÜ'a [Cl]
[Na]+'+ [K]+[Cl]
[Na] + '+ [K] + 6-Chlor-7-sulf amyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia-
diazin-l,l-dioxyd 6-chloro-7-sulf amyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia-
diazine-l, l-dioxide 1,3
1,41.3
1.4 1,4
1,81.4
1.8 1,1
1,21.1
1.2 1,5
2,01.5
2.0 0,85
0,90.85
0.9 Chlorbenzol-2,4-disulfonsäure-amid-(2)-n-butyl-
amid-(4) Chlorobenzene-2,4-disulfonic acid amide- (2) -n-butyl-
amide (4)

Versuchsbericht Prüfungsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2Test report Test results are shown in Table 2 below

den entsprechenden Werten des aus »Chemicalthe corresponding values from »Chemical

Zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit Abstracts«, 49 [1955], Spalte 5939 b) bekannten der neuen Verfahrenserzeugnisse wurde ferner das 15 Chlorbenzol-2,4-disulfosäure-bis-dimethylamids der verfahrensgemäß erhältliche Chlorbenzol-2,4-disulfo- Formel II
säure-amid-(2)-dimethylamid-(4) der Formel ITo demonstrate the therapeutic efficacy Abstracts «, 49 [1955], column 5939 b) known of the new process products, the chlorobenzene-2,4-disulfonic acid bis-dimethylamide of the chlorobenzene-2,4-disulfo formula II, which can be obtained according to the process, was also used
acid-amide- (2) -dimethylamide- (4) of the formula I.

ClCl

SO₂NH₂ SO ₂ NH ₂

SO₂-N:SO ₂ -N:

-CH₃
CH₃ -CH ₃
CH ₃

so,—n;so, —n;

CH₈ CH ₈

CH₃ CH ₃

so.—n:so. — n:

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

gegenübergestellt. Als Versuchstiere dienten Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 100 g. Die Tierejuxtaposed. Rats with an average weight of 100 g were used as test animals. The animals

hinsichtlich seiner diuretischen und saluretischen erhielten die Prüfungspräparate in einer Dosierung Eigenschaften im Tierversuch geprüft. Die erhaltenen 3° von 50 mg/kg per os.with regard to its diuretic and saluretic, the test preparations were given in one dosage Properties tested in animal experiments. The obtained 3 ° of 50 mg / kg per os.

Tabelle 2Table 2

PrüfungspräparatExam preparation Lipschitz-
Faktor
(TjU) Lipschitz
factor
(TjU) [Na]©[Well] © [K]©[K] © [Cl]S[Cl] S [Cl] θ
' [Na]®"+ [K]©[Cl] θ
'[Na] ® "+ [K] © Chlorbenzol-2,4-disulfonsäure-amid-(2)-dimethyl-
amid-(4) (I) Chlorobenzene-2,4-disulfonic acid amide- (2) -dimethyl-
amide- (4) (I) 1,8
1,551.8
1.55 3,1
1,63.1
1.6 2,2
1,92.2
1.9 3,75
2,33.75
2.3 0,70
0,650.70
0.65 ChlorbenzoW^-disulfonsäure-bis-dimethylamid (II)ChlorbenzoW ^ -disulfonic acid-bis-dimethylamide (II)

Zu den Tabellen seien folgende Erläuterungen gegeben:The following explanations are given for the tables:

1. Der Lipschitz-Faktor dient als Maß für die diuretische Wirkung eines Präparates und wird im Tierversuch z. B. in folgender Weise bestimmt: Zwei Gruppen von je sechs Ratten werden 24 Stunden auf Durst gesetzt. Der ersten Gruppe werden je 1 g/kg Harnstoff und der zweiten Gruppe je 25 bzw. 50 mg/kg des Versuchspräparates verabreicht. Anschließend erhalten die Ratten 5 ccm/100 g physiologische Kochsalzlösung. Die Urinmenge der behandelten Tiere wird stündlich bestimmt und der 5-Stunden-Wert auf 100 g Körpergewicht der behandelten Ratten umgerechnet. Der Lipschitz-Faktor ist nunmehr der Quotient aus der nach Verabreichung von Harnstoff erhaltenen Urinmenge im Nenner und der nach dem Versuchspräparat erhaltenen Urinmenge im Zähler. Je größer der Faktor ist, um so besser ist die diuretische Wirksamkeit des Versuchspräparates.1. The Lipschitz factor is used as a measure of the diuretic effect of a preparation and is used in the Animal experiment z. B. determined in the following way: two groups of six rats are 24 hours put on thirst. The first group is given 1 g / kg of urea and the second group is given 25 or 50 mg / kg of the test preparation administered. The rats then receive 5 cc / 100 g physiological Saline solution. The amount of urine of the treated animals is determined every hour and the 5-hour value converted to 100 g body weight of the treated rats. The Lipschitz factor is now the quotient of the amount of urine obtained after administration of urea in the denominator and the amount of urine obtained after the test preparation in the counter. The bigger the factor, the better it is the diuretic effectiveness of the test preparation.

2. Die Quotienten aus den Werten T^₃. und U^a, Tk und C/_K sowie Ta. und Uc\ und der Quotient einer Prüfungssubstanz. Die Ermittlung dieser Werte erfolgt auf folgende Weise: Als Versuchstiere werden Ratten benutzt, die 24 Stunden lang kein Futter, jedoch unbegrenzte Mengen an Trinkwasser erhalten. Im übrigen wird wie bei der Bestimmung des Lipschitz-Faktors verfahren und in dem nach 5 Stunden gesammelten Urin die Konzentration der Natrium-, Kalium- und Chlorionen bestimmt. Der Quotient TnJUn₃ stellt das Zahlenverhältnis zwischen der von der Testgruppe (T) ausgeschiedenen Menge Natriumionen und der von der mit Harnstoff behandelten Gruppe (U) ausgeschiedenen Menge Natriumionen dar. Die Bedeutung der übrigen Quotienten Tk/Uk und T_Ci/Ua ist entsprechend zu verstehen.2. The quotients from the values T ^ ₃ . and U ^ a, Tk and C / _K as well as Ta. and Uc \ and the quotient of a test substance. The determination of these values is carried out in the following way: Rats are used as test animals which are given no food for 24 hours, but receive unlimited amounts of drinking water. The rest of the procedure is as for the determination of the Lipschitz factor and the concentration of sodium, potassium and chlorine ions is determined in the urine collected after 5 hours. The quotient TnJUn ₃ represents the numerical ratio between the amount of sodium ions excreted by the test group (T) and the amount of sodium ions excreted by the urea-treated group (U) . The meaning of the other quotients Tk / Uk and T _C i / Ua is corresponding to understand.

Zu den in den Tabellen enthaltenen Zahlenwerten seiRegarding the numerical values contained in the tables

bemerkt, daß die Wirkung eines Prüfungspräparates grundsätzlich um so besser ist, je größer der Natrium- und Chlorfaktor und je geringer der Kaliumfaktor ist. 3. In dem Quotientennotes that the effect of a test preparation is basically the better, the greater the sodium and chlorine factor and the lower the potassium factor. 3. In the quotient

[Cl]-[Cl] -

[Na]+ + [K]+
geben ein Maß für die salzausscheidende Wirkung[Na] + + [K] +
give a measure of the salt-eliminating effect

bedeutet [Cl]- die von der Testgruppe ausgeschiedene Menge Chlorionen, gemessen in Millimol je Kilogramm. Entsprechend sind [Na]⁺ und [K]⁺ definiert. Diesermeans [Cl] - the amount of chlorine ions excreted by the test group, measured in millimoles per kilogram. [Na] ⁺ and [K] ^{+ are} defined accordingly. This

Quotient erreicht bei rein salzausscheidend wirk- einengt und die durch Ansäuern und Kühlen abgesamen Verbindungen den Wert 1, während er bei schiedenen Kristalle, wie vorstehend beschrieben, reinen sogenannten »Carboanhydraseblockern«, die umkristallisiert.Quotient achieved with purely salt-separating effects and which are collected by acidification and cooling Compounds the value 1, while in the case of different crystals, as described above, pure so-called "carbonic anhydrase blockers" that recrystallize.

an Stelle der Chlorionen überwiegend Hydrogen- c) Eine weitere Herstellungsmöglichkeit bestehtInstead of the chlorine ions, predominantly hydrogen c) There is a further production possibility

carbonationen ausscheiden, bei etwa 0,1 liegt. Bei den 5 darin, daß man eine Mischung aus 1 g Toluol-2,4-dineuen Verfahrensprodukten liegt dieser Wert erheblich sulfonsäure-chlorid-(2)-n-propylamid-(4) und 10 g feinüber 0,1, nämlich zwischen 0,6 und 1,0. gepulvertem Ammoniumbicarbonat zunächst 1 Stundeprecipitate carbonate ions, is around 0.1. In the case of the 5 in that you have a mixture of 1 g of toluene-2,4-dineuen For process products, this value is considerably higher than sulfonic acid chloride (2) n-propylamide (4) and 10 g 0.1, namely between 0.6 and 1.0. powdered ammonium bicarbonate initially for 1 hour

auf 100° C erwärmt, die Temperatur dann unter gutemheated to 100 ° C, the temperature then under good

Ergebnisse Umrühren innerhalb einer Stunde auf 120⁰C erhöht,Results Stirring increased ^{to 120 °} C. within one hour,

ίο nach beendeter Umsetzung das Reaktionsgemisch inίο after completion of the reaction, the reaction mixture in

Aus den in der Tabelle 2 enthaltenen Zahlenwerten 100 ecm ln-Salzsäure einträgt und das abgeschiedene geht hervor, daß das neue Verfahrenserzeugnis (I) Toluol-2,4-disuh^consäure-amid-(2)-n-propylamid-(4), der bekannten Verbindung (II) sowohl hinsichtlich wie unter 1 a) beschrieben, umkristallisiert,
der diuretischen als auch hinsichtlich der salzausscheidenden Wirksamkeit überlegen ist. Abgesehen von der 15 Beispiel 2
grundsätzlich besseren diruetischen und salzausscheidenden Wirksamkeit besitzt das neue Verfahrens- T_oluol-2,4-disulfonsäure-amid-(2)-cyclopentylamid-(4) erzeugms darüber hinaus den Vorteil, daß die ausgeschiedenen Mengen an Natrium- und Kaliumionen 10 g Toluol - 2,4 - disulfonsäure - chlorid - (2) - cycloin einem günstigen Zahlenverhältnis stehen, wobei 20 pentylamid-(4) werden unter Eiskühlung in 100 ecm die ausgeschiedene Menge an Natriumionen etwas 9n-methanolisches Ammoniak eingetragen und die größer ist als die entsprechende Menge Kaliumionen. klare Lösung eingedampft. Der Rückstand wird mit Diese Tatsache steht im Einklang mit den Anfor- verdünnter Salzsäure behandelt und das kristallin derungen der Praxis an ein salzausscheidend wirk- abgeschiedene Toluol-2,4-disulfonsäure-amid-(2)-cysames Präparat, wonach die ausgeschiedene Kalium- 25 clopentyIamid-(4) durch Umkristallisieren aus wäßmenge geringer sein sollte als die entsprechende Menge rigem Äthanol gereinigt. Die Ausbeute beträgt 7,8 g, an Natriumionen. Hinsichtlich des Mengenverhält- der Schmelzpunkt liegt bei 149⁰C.
nisses zwischen ausgeschiedenen Natrium- und Kaliumionen weist die bekannte Verbindung im Vergleich Beispiel 3
zu dem neuen Verfahrenserzeugnis ein wesentlich 30
ungünstigeres Zahlenverhältnis auf. Chlorbenzol-2,4-disuIfonsäure-amid-(2)-dimethyl-The information contained in Table 2, numerical values 100 enters ecm ln-hydrochloric acid and the deposited show that the new process product (I) of toluene-2,4-disuh ^c oic acid-amide (2) n-propylamid- (4) , the known compound (II) both with regard to as described under 1 a), recrystallized,
is superior to both diuretic and salt-eliminating effectiveness. Apart from the 15 example 2
The new process T _o luene-2,4-disulfonic acid-amide- (2) -cyclopentylamide- (4) also has the advantage that the excreted amounts of sodium and potassium ions 10 g of toluene - 2,4 - disulfonic acid - chloride - (2) - cycloin are in a favorable numerical ratio, with 20 pentylamide- (4) the amount of sodium ions excreted in 100 ecm and which is greater than the corresponding amount of sodium ions Amount of potassium ions. evaporated clear solution. The residue is treated with This fact is in accordance with the requirements of dilute hydrochloric acid and the crystalline changes in practice to a salt-separating toluene-2,4-disulfonic acid amide- (2) -cysames preparation, after which the excreted potassium- 25 clopentyIamid- (4) should be purified by recrystallization from the amount of water less than the corresponding amount of ethanol. The yield is 7.8 g of sodium ions. With regard to the quantitative ratio, the melting point is 149 ^° C.
The known compound shows the difference between excreted sodium and potassium ions in comparison example 3
an essential 30 for the new process product
less favorable numerical ratio. Chlorobenzene-2,4-disulfonic acid amide- (2) -dimethyl-

Die Verrahrensprodukte können sowohl oral als amid-(4)The diet products can be used both orally as amide (4)

auch parenteral angewendet werden. Sie könnencan also be used parenterally. You can

daher, vermischt mit geeigneten festen oder flüssigen 10 g Chlorbenzol-2,4-disulfonsäure-chlorid-(2)-di-therefore, mixed with suitable solid or liquid 10 g of chlorobenzene-2,4-disulfonic acid chloride- (2) -di

pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Wasser, pflanz- 35 methylamid-(4) werden anteilweise in eine Mischung liehen Ölen, Stärke, Milchzucker, Talkum oder Hilfs- von 100 ecm 25%ig^eni wäßrigem Ammoniak und stoffen, beispielsweise Stabilisierungs-, Konservie- 50 ecm Tetrahydrofuran eingetragen. Die kalre Rerungs-, Netz- oder Emulgiermitteln, in Form von aktionsmischung wird auf etwa die Hälfte eingeengt Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das oder Emulsionen Verwendung finden. Da die freien 40 kristallin abgeschiedene Chlorbenzol^^-disulfonsäure-Disulfonamide in vielen Fällen nur wenig wasser- amid-(2)-dimethylamid-(4) wird durch Umkristallilöslich sind, kann es vorteilhaft sein, sie in Form ihrer sieren aus wäßrigem Methanol gereinigt. Es bildet nichttoxischen Alkalisalze, vorzugsweise der Natrium- farblose Prismen vom Schmelzpunkt 182 ⁰C.
oder Kaliumsalze, anzuwenden. Die entsprechendenPharmaceutical carriers such as water, vegetable 35 methylamide (4) are partly in a mixture borrowed oils, starch, lactose, talc or auxiliaries of 100 ecm 25% ^e ni aqueous ammonia and substances, for example stabilizers, preservatives 50 ecm tetrahydrofuran registered. Kalre Rerungs-, wetting or emulsifying agents, in the form of action mixes, are reduced to about half of tablets, coated tablets, capsules, solutions, suspensions and acidified with concentrated hydrochloric acid. That or emulsions find use. Since the free 40 crystalline chlorobenzene ^^ - disulfonic acid disulfonamides are in many cases only slightly water-amide- (2) -dimethylamide- (4) soluble by recrystallization, it can be advantageous to purify them in the form of their sieren from aqueous methanol . It forms non-toxic alkali salts, preferably sodium colorless prisms with a melting point of 182 ^° C.
or potassium salts. The corresponding

Mono- bzw. Dialkalisalze erhält man in einfacher 45 Beispiel 4Mono- or dialkali salts are obtained in a simple example 4

Weise dadurch, daß man die freien Disulfonamide in „ , ,„..,.■,■. .. ·,,-,% 1Way by dividing the free disulfonamides into ",," ..,. ■, ■. .. ·,,-,% 1

I oder 2 Äquivalenten wäßriger oder alkoholischer Brombenzol-2_J4-d₁sulfonsaure-amid-(2)-n-propyl-I or 2 equivalents of aqueous or alcoholic bromobenzene-2 _J 4-d ₁ sulfonic acid amide (2) -n-propyl-

Natronlauge bzw. Kalilauge löst und die Lösung unter amia-(4jSodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution and the solution under amia- (4j

vermindertem Druck eindampft. IO g Brombenzol - 2,4 - disulfonsäure - chlorid - (2)-evaporated under reduced pressure. IO g bromobenzene - 2,4 - disulfonic acid - chloride - (2) -

So n-propyIamid-(4) vom Schmelzpunkt 85 bis 87° CSo n-propyIamide- (4) with a melting point of 85 to 87 ° C

Beispiel I werden, wie im Beispiel I,a) beschrieben, mit 100 ecmExample I are, as described in Example I, a), with 100 ecm

τ r 1 ο a j- ir ·· -J^n 1 -j fA\ flüssigem Ammoniak umgesetzt und das kristallineτ r 1 ο a j- ir ·· -J ^ n 1 -j fA \ liquid ammonia converted and the crystalline

Toluol-2,4-disulfonsaure-amid(2)-n-propylamid-(4) R_ohprodukt durch Umkristallisieren aus wäßrigemToluene-2,4-disulfonic acid amide (2) -n-propylamide- (4) _{raw product} by recrystallization from aqueous

a) 10 g Toluol-2,4-disuh°onsäure-chlorid-(2)-n-pro- Äthanol (unter Zusatz von Kohle) gereinigt. Die Auspylamid-(4) vom Schmelzpunkt 106 bis 108⁰C werden 55 beite beträgt 8,5 g, der Schmelzpunkt liegt bei 175°C. in kleinen Anteilen in 100 ecm flüssiges Ammoniaka) 10 g of toluene-2,4-disuh ° on acid chloride (2) -n-pro-ethanol (with the addition of charcoal) purified. The Auspylamid- (4) of melting point 106 to 108 ⁰ C 55 beite is 8.5 g, the melting point is at 175 ° C. in small portions in 100 ecm liquid ammonia

eingetragen. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Beispiel 5registered. After evaporation of the excess Example 5

Ammoniaks bei Raumtemperatur wird der Rückstand _,, , , „ . ,. ,„ .. .,,„·> , ,·λ,_Λ\ Ammonia at room temperature is the residue _ ,,,, ". ,. , "... ,,"·>,, · λ, _Λ \

mit verdünnter Salzsäure behandelt, das kristalline Chlorbenzol-2,4-disulfonsaure-amid-(2)-morphohd-(4)treated with dilute hydrochloric acid, the crystalline chlorobenzene-2,4-disulfonic acid amide- (2) -morphohd- (4)

Reaktionsprodukt abgesaugt und gut mit Wasser ge- 60 10 g Chlorbenzol - 2,4 - disulfonsäure - chlorid - (2)-The reaction product is sucked off and washed thoroughly with water 60 10 g chlorobenzene - 2,4 - disulfonic acid - chloride - (2) -

waschen. Die Ausbeute beträgt 8,2g. Nach dem morpholid-(4) werden entsprechend der im Beispiel 3to wash. The yield is 8.2 g. After the morpholid- (4) according to the example 3

Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol schmilzt angegebenen Vorschrift mit einer Mischung vonRecrystallization from aqueous methanol melts the specified procedure with a mixture of

das Produkt bei 162°C. konzentriertem wäßrigem Ammoniak und Tetra-the product at 162 ° C. concentrated aqueous ammonia and tetra-

b) Das Toluol-2,4-disulfonsäure-amid-(2)-n-propyl- hydrofuran umgesetzt und das Rohprodukt aus amid-(4) kann auch in der Weise hergestellt werden, 65 wäßrigem Äthanol (unter Zusatz von Kohle) umdaß man 10 g Toluol-2,4-disulfonsäure-chlorid-(2)-n- kristallisiert. Man erhält 6,8 g des Verfahrenserzeugpropylamid-(4) in 150 ecm 25%igem wäßrigem Ammo- nisses in Form von kleinen farblosen Nadeln vom niak unter Erwärmen löst, die Lösung auf 100 ecm Schmelzpunkt 200⁰C.b) The toluene-2,4-disulfonic acid-amide- (2) -n-propyl- hydrofuran reacted and the crude product from amide- (4) can also be prepared in such a way that aqueous ethanol (with the addition of charcoal) can be used 10 g of toluene-2,4-disulfonic acid chloride- (2) -n- are crystallized. This gives 6.8 g of the Verfahrenserzeugpropylamid- (4) in 150 cc of 25% aqueous ammonium Nisses in the form of small colorless needles niak dissolved under heating, the solution to 100 cc of melting point 200 ⁰ C.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH:PATENT CLAIM: Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzol-m-disulfonamiden der allgemeinen FormelProcess for the preparation of substituted benzene-m-disulfonamides of the general formula -SO₂NH₂ -SO ₂ NH ₂ R₁-μR ₁ -μ 1010 so»n:so »n: worin R ein Halogenatom oder die Methylgruppe, R₁ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R₃ einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylengruppe bis zu 4Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder worin R₂ und R₃ gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen Ringes bedeuten, dadurch gekenn- where R is a halogen atom or the methyl group, R _{1 is} a hydrogen or halogen atom or the methyl group, R _{2 is} a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl group and R _{3 is} an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms, optionally interrupted by an oxygen atom, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms , a cycloalkylalkyl radical with 4 to 8 carbon atoms, a phenyl radical or a phenylalkyl radical whose alkylene group contains up to 4 carbon atoms and is optionally interrupted by an oxygen atom, or in which R ₂ and R ₃ together with the nitrogen atom are members of a saturated ring, optionally interrupted by heteroatoms , characterized by zeichnet, daß man ein Benzolsulfohalogenid der allgemeinen Formel draws that one is a benzenesulfohalide of the general formula — S O.X- S O.X so»n:so »n: worin X für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, steht und R, R₁, R₂ und R₃ die obenerwähnte Bedeutung besitzen, mit Ammoniak oder solchen Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion Ammoniak abspalten, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren in die entsprechenden Alkalisalze überführt.wherein X stands for a halogen atom, preferably a chlorine atom, and R, R ₁ , R ₂ and R _{3 have} the abovementioned meaning, with ammonia or compounds which split off ammonia in the course of the reaction, and optionally with the compounds obtained per se known processes converted into the corresponding alkali salts. In Betracht gezogene Druckschriften:Considered publications: »Monatshefte für Chemie«, Bd. 48 (1927), S. 635;"Monthly Books for Chemistry", Vol. 48 (1927), p. 635; »Journal of the American Chemical Society, Bd. 79 (1957), S. 2029;Journal of the American Chemical Society, 79, 2029 (1957); »Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, Bd. XI, 1928, S. 200;»Beilstein's Handbook of Organic Chemistry, Vol. XI, 1928, p. 200; »Canadian Journal of Chemistry«, Bd. 32 (1954), S. 598 bis 605, referiert in »Chemical Abstracts«, Bd. 49 (1955), Spalte 9539."Canadian Journal of Chemistry", Vol. 32 (1954), pp. 598 to 605, reported in "Chemical Abstracts", Vol. 49 (1955), column 9539. © 209 558/451 3.62© 209 558/451 3.62