DE112021000871T5 - Stents - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft verschiedene Modalitäten eines Stents. Zum Beispiel offenbart die vorliegende Erfindung einen Stent, der ein Material aufweist, das aus einem biokompatiblen Material, einem bioabsorbierbaren Material und Kombinationen davon ausgewählt ist; und Partikel, die aus biokompatiblen amorphen Partikeln, bioabsorbierbaren amorphen Partikeln und Kombinationen davon ausgewählt sind. Der Stent kann auch eine Beschichtung eines Materials enthalten, das aus einem biokompatiblen Material, einem bioabsorbierbaren Material und Kombinationen davon ausgewählt ist; Nanokapseln sowie einen darin verkapselten therapeutischen Wirkstoff. Der hierin offenbarte Stent macht es möglich, die Wände eines Luftwegs oder Blutgefäßes zu stützen, während der therapeutische Wirkstoff an einen solchen Luftweg oder Blutgefäß in gesteuerter Weise abgegeben wird, um die Symptome einer Erkrankung zu verhindern, zu heilen, zu lindern oder zu reparieren.

Description

• VERWANDTES TECHNISCHES GEBIET
• Die vorliegende Offenbarung betrifft biokompatible und bioabsorbierbare medizinische Implantate. Insbesondere betrifft die vorliegende Offenbarung Stents, die dazu benutzt werden, das Kollabieren organischer Durchgänge (wie etwa Luftwege und Venen) zu verhindern, und Medikamente darin auszugeben.
• BESCHREIBUNG VOM STAND DER TECHNIK
• Stents sind Vorrichtungen, die dazu benutzt werden, das Kollabieren organischer Körperkanäle, wie etwa Venen oder Luftwege, zu verhindern. Diese Stents können in unterschiedlichen Formen, Größen und Materialien entwickelt werden, die der Vorrichtung eine zusätzliche Funktionalität geben, abgesehen davon, das Kollabieren einer Körperleitung zu verhindern. Die Materialien, die in diesen Vorrichtungen hauptsächlich benutzt werden, sind Metalle und Polymere, ob biologisch abbaubar oder nicht. Die Struktur der Stents kann Röhren mit massiven oder gitterförmigen Wänden sein, und sie könnten auch Verzweigungen, gemäß der Form der Vene, des Kanals oder des Wegs sein, wo sie aufgenommen sind.
• Zum Beispiel werden in Luftwegen benutzte Stents hauptsächlich dazu entwickelt, einen Erstickungstod zu verhindern, der durch Verschlechterung des Tracheobronchialbaums aufgrund einer Erkrankung, wie etwa Krebs, hervorgerufen wird, wohingegen Koronarstents dazu beitragen, die Verengung von Arterien zu korrigieren, die verhindert, dass Blut in die Koronararterien des Herzen fließt, oder Venen in anderen Bereichen des Körpers.
• Der Stand der Technik lehrt Stents, wie etwa jene, die in den Dokumenten US 2014/0336747 und US 2013/0261735 offenbart sind.
• Das Dokument US 2014/0336747 offenbart ein Verfahren und ein Implantat zum Behandeln von ungenügendem Blutfluss zum Herzmuskel. Das Implantat umfasst einen hohlen länglichen Körper, der aus bioresorbierbarem Polymer und einem bioresorbierbaren Schwamm hergestellt ist, der einen antithrombotischen oder antikoagulanten Wirkstoff und einen Wachstumsfaktor-Wirkstoff enthält, der Angiogenese und das Wachstum neuer Kapillaren im Herzmuskel begünstigt. Das in diesem Dokument offenbarte Implantat kann in der Form eines zylindrischen Gitters, eines einzelnen Rohrs oder zwei koaxialer Innen- und Außenrohre vorliegen, die separat vorbereitet und zusammengebaut werden können. Andererseits kann das bioresorbierbare Material ein Polymer basierend auf, unter anderem, Polylactid (PLA), Polycaprolacton, Poly(milch-co-gykol)Säure (PLGA), Polydioxanon, Polytrimethylen sein. Zusätzlich kann die Festigkeit und Steifigkeit des Implantatmaterials erhöht werden, indem Verstärkungsfüllmittel eingebaut werden, die mikrokristalline Zellulose, Biokristall, Hydroxyapatit, Kalziumphosphat, Zink, Eisen, Magnesium und Eisenoxid enthalten können.
• Ferner offenbart dieses Dokument, dass die innere Rohrschicht aus hochfestem bioresorbierbarem Polymer hergestellt sein kann, das angeordnet ist, um für mechanische Stütze zu sorgen. Wobei die innere Rohrschicht ein Magnesiumbasiertes bioerodierbares Metall sein kann. Das Außenrohr kann aus bioresorbierbaren Polymeren hergestellt sein, dessen Youngs-Modul niedriger ist als die Polymere der Innenschicht, oder ein Gemisch davon, mit Wirkstoffen, sodass sie in gesteuerter Weise freigesetzt werden können, um thrombotischen Verschluss zu verhindern und Vaskularisierung zu begünstigen.
• Andererseits offenbart das Dokument US 2013/0261735 einen Stent, der aus einer Legierung mit zwischen 30 Gew./Gew. % und 80 Gew./Gew. % Magnesium und einem Zink- oder Eisengehalt von 10 Gew./Gew. % bis 70 Gew./Gew. % zusammengesetzt ist. In einigen Ausführungen umfasst der Stent eine Stützstruktur, die aus einer Magnesiumlegierung und Partikeln zusammengesetzt ist, sowie eine Beschichtung aus Bioglas, einem biologisch abbaubaren Polymer und einem Medikament. Das biologisch abbaubare Polymer kann ein biologisch abbaubarer aliphatischer Polyerster sein, oder kann unter anderem Poly(L-Lactid), Poly(D-Lactid), Poly(D,L-Lactid), (PLGA), Polycaprolacton, Poly(trimethylenkarbonat), Poly(hydroxylalkanoat), Poly(butylensuccinat), Poly(HTH adipat), Poly(DTH adipat), Poly(DTB adipat) enthalten. Das Medikament kann andererseits ein antiprofilerativer Wirkstoff, ein entzündungshemmender Wirkstoff, antikoagulante Wirkstoffe, antithrombotische Wirkstoffe, antimitotische Wirkstoffe, antibiotische Wirkstoffe, antiallergene Wirkstoffe oder antioxidante Wirkstoffe sein.
• Darüber hinaus offenbart die US 2013/0261735 auch einen Stent, der auf seiner Oberfläche eine Barriereschicht eines Magnesiumsalzes enthält, mit einer Löslichkeitsproduktkonstante in einer Größenordnung zwischen 10^-11 bis 10^-25, wobei die Schicht auf dem gesamten Stent oder einem Teil davon sein kann. Einige Beispiele solcher Magnesiumsalze beinhalten Magnesiumhydroxid (Mg (OH)₂), Magnesiumammoniumphosphat (MgNH₄PO₄) oder Magnesiumphosphat.
• Obwohl die genannten Dokumente Stents lehren, sind gegenwärtig verfügbare Stents eine unvollständige Lösung für bösartige oder gutartige Luftwegobstruktionen, zeigen verschiedene Schwierigkeiten in Abhängigkeit davon, ob sie ballonexpandierbare Metallstents sind, selbstexpandierbare Metallstents, selbstexpandierbare Metallstents mit Beschichtungen, und Silikonstents.
• Einige dieser Probleme beinhalten die Migration oder Bewegung des Stents innerhalb eines Organkanals, Stentbruch aufgrund inadäquater mechanischer Eigenschaften des Materials, Bildung von Granulationsgewebe in dem Organkanal, und Schwierigkeiten, den Stent zu entfernen, wenn er nicht länger erforderlich ist, weil er in das Gefäßgewebe eingebettet wird, wo er sitzt.
• Insbesondere sind ballonexpandierbare Metallstents, selbstexpandiere Metallstents oder beschichtete selbstexpandierbare Metallstents für Tracheobronchial-Stenosen häufig nur zeitweilig wirksam, weil intraluminales Tumorwachstum oder Granulationsgewebe zwischen den Stentdrähten auftreten kann. Darüber hinaus werden diese Metallstents als permanent angesehen, weil ihr Entfernen schwierig ist und eine ernsthafte Beschädigung an dem Organkanal hervorrufen kann. In Fällen überdeckter Stents kann die Mukosa die Polyurethanmembranen zersetzen. Andererseits können diese Stents aufgrund progressiver Migration eine Verlagerung aufzeigen, und ihre Repositionierung ist nicht möglich.
• Andererseits haben Silikonstents den Nachteil, vor der Dilatation des Organkanals für ihre Platzierung starre Bronchoskopie zu benötigen, und sie werden auch in der Subglottis schlecht toleriert. Darüber hinaus begrenzen diese Stents den in dem Organkanal verfügbaren Durchmesser aufgrund der Dicke ihrer Wände, was einen Verschluss durch Sekretionen hervorruft.
• KURZBESCHREIBUNG DER OFFENBARUNG
• Die vorliegende Offenbarung beschreibt Ausführungen eines Stents, insbesondere eines Stents, der ein Material aufweist, das aus einem biokompatiblen und/oder bioabsorbierbaren Material ausgewählt ist; und Partikel, die aus biokompatiblen amorphen Partikeln, bioabsorbierbaren amorphen Partikeln und Kombinationen davon ausgewählt sind.
• In jeder ihrer Ausführungen kann das Stentmaterial Glykolsäure (C₂H₄O₃), Milchsäure (C₃H₆O₃), Milch-Co-Glykolsäure (PLGA), Polymilch-Co-Glykolsäure, Polycaprolacton (PLC), Chitosan oder Kombinationen davon sein. Andererseits können die Partikel amorphes Magnesiumphosphat, amorphes Calcium und Magnesiumphosphat, Hydroxyapatit, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxide oder Kombinationen davon sein.
• Auch kann in jeder seiner Ausführungen der Stent eine Beschichtung aus einem Material enthalten, das aus einem biokompatiblen Material, einem bioabsorbierbaren Material und Kombination davon, Nanokapseln und einen in den Nanokapseln verkapselten therapeutischen Wirkstoff enthalten.
• Das Material der Beschichtung kann Cisplatin, Kollagen, Polyvinylalkohol (PVA), Polymilchsäure (PLA), Polyglykolsäure (PGA), Polymilch-Co-Glykolsäure (PLGA) oder Kombinationen davon sein. Andererseits können die Nanokapseln aus Glykolsäure, Milchsäure, Co-Glykolsäure, Milch-Co-Glykolsäure, Polymilch-Co-Glykolsäure, Polycaprolacton, Chitosan oder Kombinationen davon hergestellt sein.
• Andererseits kann der in den Nanokapseln verkapselte therapeutische Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt sein, die antiproliferative Wirkstoffe, antithrombotische Wirkstoffe, antikoagulante Wirkstoffe, entzündungshemmende Wirkstoffe, antineoplastische Wirkstoffe, Antiplatelet- Wirkstoffe, Antifibrosewirkstoffe, antimitotische Wirkstoffe, antibiotische Wirkstoffe, antiallergische Wirkstoffe, antioxidante Wirkstoffe, chemotherapeutische Wirkstoffe, zytostatische Wirkstoffe, Zellmigrationsinhibitoren, Immunsuppressiva oder Kombinationen davon enthält.
• Der Stent der vorliegenden Offenbarung kann in einem Organkanal platziert werden, für die Behandlung neoplastischer oder infektiöser Erkrankungen, die die Kanäle beeinträchtigen. Insbesondere kann der Stent, unter anderen Erkrankungen, zur Behandlung infektiöser Erkrankungen im Atmungssystem, Lungenkrebs, Luftwegobstruktion, die durch bösartige oder nicht bösartige Pathologien hervorgerufen wird, benutzt werden.
• Ferner kann der Stent der vorliegenden Erfindung in einem Kanal des Kreislaufsystems platziert werden, wie etwa in einer Vene oder einer Arterie, zur Behandlung von Erkrankungen, wie etwa Arteriosklerose, Krebs oder koronare Herzerkrankung.
• Figurenliste
• 1 ist eine isometrische Ansicht einer Ausführung des Stents der vorliegenden Offenbarung.
• 2 ist ein Diagramm der Rauigkeit möglicher Partikel, die als Versteifungen in dem Stent der vorliegenden Offenbarung benutzt werden.
• 3 ist eine detaillierte isometrische Ansicht einer Ausführung des Stents in der vorliegenden Offenbarung, der eine Außenbeschichtung aufweist.
• 4 sind Ansichten unterschiedlicher nanokapsularer Strukturen einer Ausführung des Stents in der vorliegenden Offenbarung. 4A zeigt eine Ausführung einer Nanokapsel, wo die Polymermembran einen therapeutischen Wirkstoff in einem flüssigen Kern als molekulare Dispersion enthält. 4B zeigt eine Ausführung einer Nanokapsel, wo die Polymermembran eine feste Polymermatrix umgibt, die den therapeutischen Wirkstoff enthält. Ähnlich zeigt 4 eine Ausführung einer Nanokapsel, die den therapeutischen Wirkstoff sowohl auf seiner Oberfläche als auch in der Polymermembran unterbringt.
• 5 ist ein Bild von Fasern, die zum Beschichten einer Ausführung des Stents in der vorliegenden Offenbarung benutzt werden, aufgenommen mit einem Rasterelektronenmikroskop (Scanning Electron Microscope, SEM) bei 5000-facher Vergrößerung. Diese Fasern wurden aus einer 13 Gew./Vol.-% PVA-Lösung hergestellt, wo PLGA-Nanokapseln, die mit Paclitaxel als therapeutischem Wirkstoff beladen waren, eingebettet wurden.
• 6 ist ein 5000-faches SEM-Bild von Fasern, die aus einer 13 Gew./Vol.-% PVA-Lösung mit Paclitaxel-beladenen PLGA-Nanokapseln und vernetzt mit einer 25% Glutaraldehydlösung einer Ausführung des Stents in der vorliegenden Offenbarung hergestellt sind.
• 7 zeigt eine Ausführung des Stents in der vorliegenden Offenbarung, der in einer Verzweigung eines Luftwegs sitzt.
• DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER AUSFÜHRUNGEN
• Stent
• In der vorliegenden Offenbarung wird ein Stent (1) beschrieben, der ein Partikelmaterial aufweist. Insbesondere umfasst der Stent (1) ein Material (10), das aus einem biokompatiblen Material, einem bioabsorbierbaren Material oder Gemischen davon ausgewählt ist; und Partikel (11), die aus biokompatiblen amorphen Partikeln, bioabsorbierbaren amorphen Partikeln oder Gemischen davon ausgewählt sind.
• Einer der Zwecke des Stents ist es, ein Kollabieren eines Organkanals (wie etwa einer Vene, eines Luftwegs oder einer Arterie) zu verhindern. Der Durchmesser des Stents, mit oder ohne Beschichtung, hat Abmessungen, die erlauben, dass er sich an die angenäherten Durchmesser und Längen des Organkanals anpasst, wo er lokalisiert wird, und wird zum Beispiel, wenn der Stent in respiratorischen Kanälen installiert wird, einen Durchmesser und eine Länge der Zweige des menschlichen Tracheobronchialbaums haben.
• Daher kann der Stent zum Beispiel einen Durchmesser von 0,4 mm bis 0,6 mm, von 0,6 mm bis 13 mm, oder zwischen 13 mm und 25 mm haben. Auch kann der Stent eine Länge von 0,05 cm bis 0,17 cm, von 0,17 cm bis 5 cm oder zwischen 5 cm und 15 cm haben. Darüber hinaus kann seine Form zylindrisch sein, wie in 1 und 3 gezeigt, oder verzweigt, wie in 7 gezeigt. Jedoch sind die Abmessungen des Stents von der Kanalgröße und Form abhängig, wo der Stent platziert wird.
• Eines der Ziele, in dem Stent (1) der vorliegenden Offenbarung Partikel (11) einzubauen, ist es, dessen mechanische Eigenschaften zu verbessern. Durch den Einschluss amorpher Partikel (11) in dem Stent (1)-Material (10) können der durchschnittliche Young-Modul und die Materialhärte um jeweils mehr als 50 % und 100 % erhöht werden, relativ zu dem Material ohne Partikel. Das Vorstehende zeigt, dass die mechanische Beständigkeit des Stents (1) erhöht wird, was das Kollabieren des Gefäßes verhindert, wo der Stent (1) lokalisiert ist. Insbesondere verursachen entzündliche und proliferative Erkrankungen der Luftwege ein solches Kollabieren, das durch die Verwendung des Stents (1) der vorliegenden Offenbarung verhindert werden kann.
• Darüber hinaus erlaubt der Einschluss von amorphen Partikeln (11) in dem Stent (1)-Material (10), dass die mechanischen Eigenschaften des Stents (1) für eine Zeitspanne von 3 bis 36 Monate beibehalten werden können. In einer Ausführung der Offenbarung erhöht die amorphe Morphologie der Partikel (11) die Bioabsorbierbarkeit des Stents (1) derart, dass er von dem biologischen Gewebe in einer Zeit zwischen 6 und 18 Monaten assimiliert werden kann, was vorteilhaft ist für bestimmte Anwendungen, wo intermediäre Perioden des Stents (1), Permanenz innerhalb eines Organkanals erforderlich sind. Die amorphen Partikel (11) werden in einem biologischen Organismus rascher assimiliert, im Vergleich zu den Partikeln kristalliner Morphologie.
• Zum Beispiel ist einer der Vorteile, die durch die Zugabe amorpher Magnesiumphosphatpartikel (11) erzielt werden, dass sie die Verkalkung des Organgewebes verhindern können, das den Stent (1) umgibt, was dessen Versteifung verhindert.
• Insbesondere beschreibt die vorliegende Offenbarung einen Stent (1), der zwischen 51 Gew./Gew. % bis 60 Gew./Gew. % oder zwischen 61 Gew./Gew. % bis 80 Gew./Gew. % oder zwischen 81 Gew./Gew. % bis 99 Gew./Gew. % eines Materials (10) aufweist, das aus einem biokompatiblen Material, einem bioabsorbierbaren Material und Kombinationen davon ausgewählt ist. Der Stent (1) umfasst auch zwischen 40 Gew./Gew. % und 49 Gew./Gew. % oder zwischen 20 Gew./Gew. % und 39 Gew./Gew. %, oder zwischen 1 Gew./Gew. % und 19 Gew./Gew. % von Partikeln (11), die unter biokompatiblen amorphen Partikeln, bioabsorbierbaren amorphen Partikeln und Kombinationen davon ausgewählt sind. Eine Ausführung des Stents (1) kann in 1 und 3 gesehen werden.
• In einigen Ausführungen kann der Stent als Material (10) Polymilch-Co-Glykolsäure PLGA 8515 oder PLGA 5050 und amorphe Magnesiumphosphat (AMP)-Partikels enthalten. Zusätzlich kann der Stent eine Polyvinylalkoholbeschichtung mit Polymilch-Co-Glykolsäure-Nanokapseln enthalten, die Paclitaxel oder Curcumin als therapeutische Wirkstoffe enthalten.
• Stentmaterial
• Das Material (10) des Stents (1) ist eine biologisch inerte Polymermatrix, die in einen lebenden Organismus inkorporiert werden soll und eine gewisse Funktion davon ersetzen oder wiederherstellen soll, in permanentem oder intermittierendem Kontakt mit Körperfluiden verbleibt, ohne schlechter zu werden oder mit dem lebenden System am Gewebe zu interagieren. Insbesondere ist als Material (10), aus dem der Stent hergestellt ist, aus einem biokompatiblen Material, einem bioabsorbierbaren Material und Gemischen davon ausgewählt, wobei es bevorzugt ein biokompatibles und und bioabsorbierbares Material ist oder ein Gemisch von biokompatiblem und bioabsorbierbarem Material.
• Für Interpretationszwecke der vorliegenden Erfindung werden biokompatible Materialien als Materialien verstanden, die zur Verwendung in biologischen Geweben akzeptiert werden, die bevorzugt der ISO-10993-Norm entsprechen: „Biologische Evaluierung medizinischer Vorrichtungen.“ Einige Materialien sind zum Beispiel: Polyacryletherketon (PAEK), Polyetheretherketon (PEEK), hochdichtes Polyethylen (HDPE), Polyethylen mit ultrahohem Molekulargewicht (UHMWPE), Polymethylmethacrylat (PMMA), handelsübliches reines Titan (ASTM F67), Titanlegierungen (ASTM B265) und AISI 316L rostfreier Stahl, Kollagen, Silikon, Glykolsäure, Polyglykolsäure, Milchsäure, Polydioxanon, Polycaprolacton, Chitosan, Milch-Co-Glykolsäure, Polymilch-Co-Glykolsäure, Copolymere davon und Gemische davon.
• Andererseits sind bioabsorbierbare Materialien jene, in denen ihre Substanz oder die Produkte ihrer Zersetzung über die Zeit durch Zellen oder Gewebe hindurchtreten oder von diesen assimiliert werden (ISO-10993-Norm: „Biologische Evaluierung medizinischer Vorrichtungen“). Die bioabsorbierbaren Materialien können gleichzeitig biokompatibel sein, zum Beispiel Polyglykolsäure (C₂H₂O₂)_n, Polymilchsäure (C₃H₄O₂)_n, Polydioxanon, Polycaprolacton (PCL) und Polymilch-Co-Glykolsäure.
• Insbesondere können die biokompatiblen und/oder bioabsorbierbaren Materialien des Stents (1) aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Kollagen, Silikon, Glykolsäure (C₂H₄O₃), Polyglykolsäure (C₂H₂O₂)_n, Milchsäure (C₃H₆O₃), Polydioxanon, Polycaprolacton (PLC), Chitosan, Milch-Co-Glykolsäure, Polymilch-Co-Glykolsäure und Gemische davon besteht. Jedes dieser Materialien hat Vorteile und Nachteile, wie nachfolgend beschrieben.
• Kollagen wird bei der Reparatur chemisch-mechanischer Beschädigung oder Trauma benutzt, ob in Haut- oder Schleimhautmembranen, aufgrund seiner Biokompatibilität und seiner Fähigkeit, Wundheilung zu begünstigen, wobei seine Funktion mechanisch und stützend ist, was eine wichtige Komponente der extrazellulären Matrix (ECM) ist. Darüber hinaus wird sie von der Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten (FDA) anerkannt. Insbesondere ist Typ II-Kollagen aufgrund seiner kurzen biologischen Abbaubarkeitszeit (3-6 Monate) für Freisetzungsprozesse geeignet.
• Silikon ist ein von der FDA anerkanntes Material, das für die Herstellung von bronchialen und kardialen Stents, medizinischen Vorrichtungen und Beschichtungen verwendet wird. Jedoch erfordern aus diesem Material hergestellte Stents allgemein die Verwendung von Anästhesie und ein starres Bronchoskop zum Installieren oder Entfernen, und haben die Tendenz, häufiger zu migrieren als Metallstents. Einiger ihrer Nachteile sind, dass Silikonstents das Anhaften von Sekreten erleichtern, eine ungünstige Beziehung zwischen der Wanddicke und dem Durchmesser im Vergleich zu Metallstents haben und schwer in unregelmäßigen Wegen anzuwenden sind und sich mit dem Mukoziliarmechanismus stören und sie nicht biologisch abbaubar sind.
• Um die mechanischen Komplikationen zu vermeiden, die mit nicht-absorbierbaren Stents einhergehen, können bioabsorbierbare Materialien verwendet werden, wie etwa Polyglykolsäure (PGA), Polymilchsäure (PLA), Polydioxanon (PDO), Polycaprolacton (PCL) und Poly(Milch-Co-Glykol)Säure (PLGA).
• Polyglykolsäure (PGA) wird allgemein für subkutane Nähte, intrakutane Verschlüsse, Unterleib- und Brustkorb-Operationen benutzt. Sie wurde von der FDA für klinische Anwendungen anerkannt, wie etwa bioabsorbierbare Nähte und Knochenfixierungsvorrichtungen. Jedoch verliert sie typischerweise ihre mechanische Festigkeit über eine Zeitspanne von 2 bis 4 Wochen nach der Implantation und baut sich innerhalb von 1 bis 2 Monaten biologisch ab. Sie hat die Vorteile hoher anfänglicher Zugfestigkeit, glatten Durchtritt durch das Gewebe, leichte Handhabung, exzellenter Verknotbarkeit und sicherer Knotenbindung.
• Polymilchsäure (PLA) wird für kardiale Stents, Nähte, Knochensysteme und kosmetische Korrektur von Narben und Falten verwendet. Sie ist von der FDA für klinische Anwendungen anerkannt worden, wie etwa bioabsorbierbare Nähte und Knochenfixierungsvorrichtungen. Zusätzlich wird sie dazu benutzt, Anzeichen von fazialem Fettverlust (Lipoatrophie) bei Menschen mit humanem Immundefektvirus wiederherzustellen und/oder zu korrigieren. Jedoch kann sie ein verzögertes Auftreten subkutaner Papeln, Ekotropium, Hauthypertrophie, Injektionsstellenabszess oder Injektionsstellenatrophie hervorrufen. Ihre biologische Abbauzeit beträgt 6 bis 9 Monate.
• Polydioxanon (PDO) ist ein Polyesterpolymer, das von der FDA für die Verwendung in kardialen Stents, Beschichtungen und Nähten anerkannt wurde. Es verbessert die Kohäsion von Zellen auf der kardialen Ebene. Es ist biokompatibel, resorbierbar und seine biologische Abbauzeit beträgt 6 Monate. Einer der Nachteile, den es aufzeigt, ist, dass es Entzündung und Hyperplasie in den Geweben erleichtert.
• Polycaprolacton (PCL) ist aus Petroleumderivaten hergestellt, ist nicht toxisch und seine biologische Abbauzeit beträgt 24 bis 60 Monate. Es wird insbesondere für die Herstellung langfristig implantierbarer Vorrichtungen verwendet und ist in Anwendungen im menschlichen Körper, wie etwa Medikamentenausgabe oder Adhäsionsbarriere verwendet worden. Gegenindikationen sind unbekannt.
• Polymilch-Co-Glykolsäure (PLGA) ist ein Copolymer, das aus Polymilchsäure (PLA) und Polyglykolsäure (PGA) erhalten wird. PLGA ist allgemein ein Akronym für Poly D, L-Milch-Co-Glykolsäure, wobei die D- und L-Milchsäure Formen gleicher Proportionen sind. Es ist ein ideales Polymer in der Medikamentenausgabe und biomedizinischen Anwendungen, wie etwa der Konstruktion eines Stentkörpers.
• PLGA kann angenähert zu beliebiger Form und Größe bearbeitet werden und kann Moleküle beliebiger Größe einkapseln. Zusätzlich ist PLGA in einem weiten Bereich üblicher Lösungsmittel löslich, einschließlich chlorinierten Lösungsmitteln, Tetrahydrofuran, Aceton oder Ethylacetat. In Wasser zersetzt sich das PLGA biologisch durch Hydrolyse seiner Esterverbindungen. Das Vorhandensein von Methylseitengruppen in PLA macht es stärker hydrophob als PGA und daher sind lactidreiche PLG-Copolymere weniger hydrophil, absorbieren weniger Wasser und bauen sich anschließend langsamer ab. Aufgrund der PLGA-Hydrolyse können sich Parameter, die typischerweise als invariante Beschreibungen einer festen Formulierung betrachtet werden, sich über die Zeit ändern, wie etwa Glasübergangstemperatur (Tg), Feuchtigkeitsgehalt und Molekulargewicht.
• Die physikalischen Eigenschaften von PLGA sind von mehreren Faktoren abhängig, einschließlich anfängliches Molekulargewicht, Lactid zu Glycolid Verhältnis, Vorrichtungsgröße, Wasserexposition (Oberflächenform), und Aufbewahrungstemperatur. Die mechanische Festigkeit von PLGA wird durch physikalische Eigenschaften wie etwa Molekulargewicht und Polydispersitätsindex beeinflusst, wobei diese Eigenschaften auch auf die Fähigkeit bezogen sind, als Medikamentenausgabevorrichtung formuliert zu werden, und können die Abbau- und Hydrolyserate der Vorrichtung steuern.
• PLGA wird von der FDA als Substanz oder Gemisch klassifiziert, das keine Komponenten enthält, die bei Pegeln von 0,1 % oder höher als persistent bioakkumulativ und toxisch (PTB), sehr persistent und bioakkumulativ (vPvB) betrachtet werden. Seine akute orale Toxizität LD50-Rate ist > 10.000 mg/kg, und die International Agency for Research on Carcinogens (IARC) gibt an, dass keine Komponente dieses Produkts, die Pegel größer als oder gleich 0,1 % präsentieren, als möglicherweise humanes Karzinogen identifiziert wird.
• Darüber hinaus ist PLGA für die Herstellung des Stents (1) der vorliegenden Erfindung geeignet, weil es in zwei Materialien zerbricht, die Teil der biologischen Synthese des Körpers sind, wie etwa Glykolsäure und Milchsäure. PLGA zeigt keine Gegenindikationen, wenn es in Luftwegen verwendet wird, wie etwa Restenose, Allergien, Intoleranzen und Trauma, die durch das Entfernen der Vorrichtung hervorgerufen werden, was gewöhnlich sogar noch schädlicher sein kann.
• In einer Ausführung der Erfindung ist der Stentmaterial (10) (1)-Körper biokompatibel und bioabsorbierbar, von der FDA anerkannt und kann verstärkt werden, um seine mechanischen Eigenschaften zu verbessern.
• Wenn der Stentmaterial (10) (1)-Körper aus PLGA hergestellt ist, ist das Molverhältnis zwischen den Lactid- und Glykolideinheiten des PLGA-Copolymers eines der Faktoren, die seine Bioabsorptionszeit bestimmen, d.h. der Stent-Abbau ist schneller, wenn die Anzahl der Mole der Glykolideinheiten größer als die Anzahl der Mole der Lactideinheiten ist, weil PGA sich leicht in Wasser auflöst und PLA hierzu weniger ähnlich ist. Das Vorstehende wird in der folgenden Tabelle aufgeschlüsselt: Tabelle 1. Abbauzeit von PLGA gemäß seinem Molverhältnis.

  Material	Molverhältnis		Abbauzeit
  	PLA	PGA
  PLGA	90 bis 99	1 bis 10	> 3 Jahre
  PLGA	60 bis 89	11 bis 40	1-2 Jahre
  PLGA	30 bis 59	41 bis 70	1-1,5 Jahre
  PLGA	15 bis 29	71 bis 85	< 1 Jahr
  PLGA	1 bis 14	86 bis 99	< 6 Monate

• Gemäß dem Vorstehenden kann, wenn der Körper, die Beschichtung und/oder die Nanokapseln des Stents mit PLGA hergestellt sind, deren Abbauzeit nach Bedarf vordefiniert werden, unter Berücksichtigung des Molverhältnisses seiner Komponenten. Darüber hinaus trägt die inhärente Viskosität von PLGA auch zu einem mehr oder weniger langsamen Abbau bei. Bevorzugt beträgt die inhärente Viskosität für das PLGA, das als das Stentkörpermaterial benutzt wird, 1,7 dl/g bis 7dl/g.
• Für das Verständnis der vorliegenden Erfindung ist es wichtig zu erwähnen, dass der Stent (1) hergestellt ist aus einer Lösung, die Stent (1)-Material (10) enthält, das als „Polymermatrix“ erwähnt ist, und andere Komponenten, unter denen Partikel (11), Oberflächenaktivstoffe, Reagenzien, Additive (unter anderem Plastifizierer, Stabilisierer, Schmiermittel) und Lösungsmittel enthalten sind. Die Lösung unterliegt einem Härtungsprozess, um den festen Stent (1) zu erhalten, der unterschiedliche mechanische und chemische Eigenschaften gemäß der Zusammensetzung und dem verwendeten Herstellungsverfahren hat, wie später beschrieben wird.
• Partikel
• Wie oben erwähnt umfasst, um die Verstärkung und Verbesserung der mechanischen Eigenschaften zu generieren, der Stent (1) auch bioabsorbierbare und/oder biokompatible Partikel (11). Zum Beispiel können die Partikel (11) aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus Calciumhydroxyapatit (HA), Calcium-amorphes Phosphat (CMP), Magnesium-amorphes Phosphat (AMP), Magnesium-Oxid (MgO), Magnesiummetall, Magnesiumhydroxid (Mg(OH)₂), und Gemische davon. Bevorzugt umfasst der Stent „amorphe“ Partikel, wie etwa Calcium-amorphes Phosphat (CMP) oder Magnesium-amorphes Phosphat (AMP). Wobei amorphe Partikel als Partikel mit nadelartiger Morphologie oder in der Form von Stangen zu verstehen sind.
• Ferner beträgt in einer Ausführung er Erfindung der jeweilige Kugeldurchmesser der Partikel (11) zwischen 1 nm und 1 µm, oder zwischen 1 nm und 10 µm. Die stabförmigen Partikel (11) können Längen von 1 µm bis 30 µm und Durchmesser zwischen 1 nm und 5 µm haben. In einem anderen Beispiel können die Partikel (11) eine Partikelgröße haben, die kleiner ist als die Öffnungsgröße eines 20 µm ASTM-Siebs.
• In einer Ausführung der Stents (1) sind die Verstärkungspartikel (11) amorphes Magnesiumphosphat (AMP), das biokompatibel, biologisch abbaubar und bioaktives Material ist. Daher kann es als Knochensubstitut, Füller in Biokompositen und Beschichtungen benutzt werden, die nicht nur die nachhaltige Freisetzung von Magnesium- und Phosphationen unterstützt, sondern auch biologische Aktivitäten signifikant begünstigen können. AMP ist ein Material, das mittels Mikrowellenverfahren synthetisiert wird, wie etwa Mikrowellen-assistierter hydrothermischer Synthese.
• In einer Ausführung der Stents (1) können amorphe Magnesiumphosphatpartikel (11) benutzt werden, die unterschiedliche Formen und Größen haben, hauptsächlich nadelförmige oder stabförmige Partikel, die dazu beitragen, dank ihrer länglichen Form eine signifikante Verstärkung zu erzeugen, mit Breiten im Bereich von Nanometermaßstab bis mehrere Mikron und Längen, die bis 10.000 nm überschreiten können.
• Stentkörper-Herstellungsverfahren (Polymer + Partikel)
• Hinsichtlich des Stent-Herstellungsprozesses ist wichtig zu erwähnen, dass die Partikel (11) zu der Polymermatrix des Stents hinzugefügt werden, wenn die Polymermatrix in einem flüssigen Zustand ist und eine Lösung bildet.
• Andererseits kann das Integrieren der Partikel (11) in das Stent (1)-Material (10), wie etwa die oben beschriebenen, in unterschiedlichen Weisen ausgeführt werden. Ein Beispiel eines Verfahrens zur Herstellung einer Ausführung des Stents (1) enthält die Verwendung der folgenden Elemente:
• - Rohrinnendurchmesser (d1);
• - Fester Stab-Durchmesser (d2), wobei d2<d1;
• - Zwei Kappen mit ersten Löchern, die für den Eintritt einer vorbereiteten Lösung konfiguriert sind, die das Polymer, Oberflächenaktivstoffe, Reagenzien, Additive (unter anderem Plastifizierer, Stabilisierer, Schmiermittel) und Lösungsmittel enthält, und zweiten Löchern, die konfiguriert sind, um die Freisetzung von Gasen, die während des Härtungsprozesses des Stentkörpers (1) aus der eingeführten Lösung verdunsten, zu erleichtern.
• Diese Baugruppe ist vorgeschrieben, sodass der konstruierte Stent (1) eine Dicke hat, die durch die Differenz zwischen den Durchmessern des Rohrs und des Stabs definiert ist. Es sollte angemerkt werden, dass die Konstruktionsmaße der Vorrichtung von dem organischen Kanal abhängig sind (wie etwa einer Vene, eines Luftwegs oder einer Arterie), wo der Stent (1) installiert werden soll.
• In einer Ausführung des Herstellungsverfahrens einer Stent (1)-Ausführung werden die folgenden Schritte ausgeführt:
• - Vorbereiten der Lösung, die die Polymermatrix und die Partikel (11) als Nanoverstärker enthält;
• - Freisetzen des Wirkstoffs zu dem Stab und zur Innenseite des Rohrs, um eine Beschädigung des Stents (1) während dessen Entformung zu vermeiden;
• - Anordnen des Stabs innerhalb des Rohrs und Lokalisieren der Stopfen an den Enden des Rohrs, um eine zylinderförmige Kammer zwischen dem Rohr und dem Stab zu konfigurieren;
• - Injizieren der Lösung von dem untersten Teil des Stents (1) aufwärts durch eines der Kappenlöcher;
• - Erlauben, dass das Lösungsmittel aus der Lösung für eine geschätzte Zeit verdunstet, und dann langsames Entfernen der Kappen, des Stabs und schließlich des Rohrs, um eine Beschädigung des verfestigten Stents (1) zu vermeiden.
• Eine andere Alternative zum Bauen des Stents (1), insbesondere in Fällen, wo die Durchmesser weniger als 3 mm sind, ist das Implementieren von Tauchbeschichten. Diese Technik nutzt den Vorteil der Viskosität und der Trocknungsgeschwindigkeit einer Lösung zur Erzeugung von Schichten auf einer zylindrischen Oberfläche, bis die gewünschte Dicke und Größe erreicht ist. Die zylindrische Oberfläche wird in die Lösung eingetaucht, um eine Beschichtungslage auf der zylindrischen Oberfläche zu bilden. Die Eintritts- und Extraktionsgeschwindigkeit der zylindrischen Oberfläche in die Lösung wird unter gesteuerter Temperatur und Atmosphärenbedingungen vorbestimmt, und die Häufigkeit, mit der die zylindrische Oberfläche eingetaucht wird, wird von der Dicke der Zylinderwände abhängig sein, deren Herstellung gewünscht ist. Die Tauchbeschichtungstechnik besteht aus dem Eintauchen eines zu beschichtenden Substrats, wie etwa einer Platte, eines Stabs oder eines Zylinders, in eine Flüssigkeit, und Entfernen des Substrats mit einer vorbestimmten Extraktionsgeschwindigkeit unter gesteuerten Temperatur- und Atmosphärenbedingungen. Die Dicke der Beschichtung wird hauptsächlich durch die Extraktionsgeschwindigkeit, den Feststoffgehalt und die flüssige Viskosität definiert.
• Das bei der Herstellung der Stents (1) verwendete Lösungsmittel ist ein beliebiges, das einer in der Technik fachkundigen Person bekannt ist, wobei das Lösungsmittel eine Lösung verdünnt und die Lösung die Polymermatrix ist. Das Lösungsmittel darf sich nicht mit den Eigenschaften des Stentmaterials (10) oder der Polymermatrix stören, d.h. es darf keine Spuren einer anderen Verbindung hinterlassen oder die Bioabsorption, Biokompatibilität und Toxizität des Stents (1) beeinflussen. Wenn zum Beispiel die Polymermatrix PLGA ist, wird ein Lösungsmittel oder ein Reagenz verwendet, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Chloroform (CHCl₃), Aceton (C₃H₆O), Dichlormethan (CH₂Cl₂), Hexafluorisopropan (CF₃)₂ CHOH, Essigsäure (CH₃ -COO) und Gemischen davon.
• Beschichtung
• In Bezug auf 3 kann in einer Ausführung der Stent (1) eine Beschichtung (20) enthalten. Insbesondere umfasst die Beschichtung ein biokompatibles und/oder bioabsorbierbares Material zwischen 51 Gew./Gew. % bis 60 Gew./Gew. %, oder zwischen 61 Gew./Gew. % bis 80 Gew./Gew. % oder 81 Gew./Gew. % bis 99 Gew./Gew. %. Die Beschichtung umfasst wiederum Nanokapseln (21); und einen in den Nanokapseln (21) verkapselten therapeutischen Wirkstoff. Insbesondere umfasst die Beschichtung auch zwischen 40 Gew./Gew. % und 49 Gew./Gew. %, oder zwischen 20 Gew./Gew. % und 39 Gew./Gew. %, oder zwischen 1 Gew./Gew. % und 19 Gew./Gew. % von Nanokapseln (21); und einen in den Nanokapseln (21) verkapselten therapeutischen Wirkstoff.
• Eine der Beschichtungsfunktionen ist es, die Nanokapseln für eine vorbestimmte Zeit und Quantität freizusetzen, um den therapeutischen Wirkstoff gemäß seiner Anwendung in den Bedürfnissen des Patienten zu dosieren. Einer der Beschichtungsvorteile der vorliegenden Erfindung ist, dass sie eine gesteuerte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs erlaubt.
• Zum Beispiel werden bei der Behandlung von Lungenkrebs antiproliferative Wirkstoffe idealerweise fortgesetzt für Wochen freigesetzt, nachdem der Stent (1) in dem Luftweg platziert ist. Wenn jedoch der antiproliferative Wirkstoff für eine lange Zeit ausgegeben wird, wird Gewebenekrose erzeugt, indem eine Reproduktion von Zellen verhindert wird.
• Dementsprechend erlaubt die Beschichtung der vorliegenden Offenbarung, eine therapeutische Wirkstofffreisetzungsrate von 32 % während des ersten Monats zu erlangen. Diese Werte können sich ändern, wenn die Konfiguration, Geometrie oder Materialien der Beschichtung modifiziert werden.
• Beschichtungsmaterial
• Die biokompatiblen oder bioabsorbierbaren Materialien der Beschichtung können aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend auf Cisplatin, Kollagen, Polymilchsäure (PLA), Polyglykolsäure (PGA), Polymilch-Co-Glykolsäure (PLGA), Polyvinylalkohol (PVA) und Gemische davon. Die Polarität des therapeutischen Wirkstoffs und der Nanokapseln muss bei der Auswahl des Beschichtungsmaterials berücksichtigt werden.
• Zum Beispiel kann in einer Ausführung der Erfindung, wo der therapeutische Wirkstoff Paclitaxel ist, die PLA der Beschichtung mit PLGA-Nanokapseln reagieren, was die Verteilung von Paclitaxel erlaubt. Ähnlich löst sich, im Falle der Verwendung von PLGA als Beschichtung, das PLGA in den Lösungsmitteln, die für die Nanokapseln verwendet werden, die auch PLGA sind. Aus diesem Grund sind diesem Beispiel PVA und Kollagen als Beschichtungsmaterial besser geeignet.
• Typ Il-Kollagen ist bioabsorbierbar in lebendem Gewebe, wenn man berücksichtigt, dass Bioabsorption unmittelbar durch den menschlichen Körper erfolgen könnte, wobei die Kollagenvernetzungstechnik seine Hydrophobizität verbessert, was die die Freisetzungszeit von Nanokapseln verzögert.
• Andererseits ist Polyvinylalkohl (PVA) ein Polymer, das durch Hydrolyse von Polyvinylacetat erhalten wird. Es ist einer der Polymere mit der größten Anwendung in der Industrie als Klebstoff, Lack, Nahrungsmittel und Medizin. In einer Ausführung der Erfindung wird PVA als Beschichtungsmaterial für den Stent (1) verwendet und enthält die Nanokapseln (21).
• Nanokapseln
• Nun umfasst, wie oben erwähnt, die Beschichtung auch Nanokapseln (21). In Bezug auf 4 sind diese in Bezug auf die Nanokapseln (21) als Nanovesikulare Systeme definiert, die eine typische Schicht-Kernstruktur aufzeigen, in der die aktive Ingredienz oder der therapeutische Wirkstoff (24) innerhalb einer Polymermembran (22) eingeschlossen ist. Die Polymermembran (22) kann den therapeutischen Wirkstoff (24) in einem flüssigen Kern (23) als molekulare Dispersion enthalten (siehe 4A) oder kann eine feste Polymermatrix (23) umgeben, die den therapeutischen Wirkstoff (24) enthält, wie in 4B dargestellt. Ähnlich kann diese Auflagerung gemäß dem Herstellungsverfahren und den verwendeten Rohmaterialien lipophil oder hydrophob sein. Darüber hinaus können unter Berücksichtigung der betriebsmäßigen Einschränkungen der Herstellungsverfahren die Nanokapseln (21) den therapeutischen Wirkstoff (24) auch auf ihren Oberflächen tragen oder in die Polymermembran (22) eingebettet sein, wie in 4C zu sehen.
• Eine der Funktionen der Nanokapseln (21) ist es, den therapeutischen Wirkstoff (24) in gesteuerter Weise freizusetzen, die korrekte Menge des aktiven Wirkstoffs, für eine geeignete Zeitspanne, und in dem präzisen Ort, wo er verabreicht werden muss, zu erzielen. Dieses Freisetzungsverfahren wird genutzt, um die Zeit, in der der therapeutische Wirkstoff effektiv vorhanden ist, mittels einer einzigen Dosis zu verlängern, und um Konzentrationen zu eliminieren oder zu minimieren, welche therapeutische Anforderungen überschreiten. Der Mechanismus, mit dem die Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs erfolgt, wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, wie etwa: das Material der Nanokapseln (21) (Zusammensetzung, Struktur, Abbaubarkeit), das Medium, in dem die Freisetzung stattfindet (pH, Enzyme, Ionenstärke, Temperatur), und der Typ des therapeutischen Wirkstoffs (Hydrophilizität, Stabilität und Interaktion mit der Nanokapsel).
• Das Material der Nanokapseln (21) muss biokompatibel oder bioabsorbierbar sein und muss die Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs erlauben, und hierfür muss seine inhärente Viskosität bevorzugt weniger als 2 dl/g betragen. Das Material der Nanokapseln (21) kann aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehen aus Glykolsäure (C₂H₄O₃), Milchsäure (C₃H₆O₃), Milch-Co-Glykolsäure (PLGA), Polymilchsäure-Co-Glykol, Polycaprolacton (PLC), Chitosan und Gemische davon. Darüber hinaus kann die Größe der Nanokapseln (21) zwischen 1 nm und 1000 nm liegen oder die erforderlichen Größe, für diese in dem biokompatiblen oder bioabsorbierbaren Material haben, wobei diese Größe auch die Dosierung des therapeutischen Wirkstoffs beeinflusst.
• Die Nanokapseln (21) und der therapeutische Wirkstoff können die gleiche oder verschiedene Polarität haben. Um diese Verkapslung auszuführen, wird, wenn die Polarität der Nanokapseln (21) und des therapeutischen Wirkstoffs die gleiche ist, der letztere in der gleichen Phase der Nanokapseln hinzugefügt, wenn sie entgegengesetzte Polarität haben, gehen sie in entgegengesetzte Phasen, wobei der oberflächenaktive Stoff für ihre Interaktion verantwortlich ist, um die Verkapslung durchzuführen. Zum Beispiel ist es möglich, Paclitaxel in PVA oder Kollagen zu verkapseln, die hydrophil sind, und auf Paclitaxel in Polycaprolacton PCL oder in PLGA, die hydrophob sind.
• Herstellung von Nanokapseln
• Die Nanokapseln (21) können hergestellt werden mittels Nanopräzipitation, Emulsionsdiffusion, doppelter Emulsifikation, Emulsion-Koazervation, Polymerbeschichtung, Lage um Lage und mittels der Kombination oder Variation der vorhergehenden Verfahren, oder einem beliebigen anderen Verfahren für die Herstellung Nanokapseln, die für eine fachkundige Person in der Technik bekannt ist. In einer Ausführung der Erfindung hat die Beschichtung eine therapeutische Wirkstoffkonzentration von zwischen 50 µg/cm² bis 150 µg/cm². Die Dosierung und Konzentration des therapeutischen Wirkstoffs geht mit dessen Toxizität und therapeutischem Effekt einher. Sehr niedrige Konzentrationen verursachen keinen therapeutischen Effekt, und sehr hohe Konzentrationen können nachteilige toxische Effekte hervorrufen.
• Therapeutischer Wirkstoff
• Andererseits, und gemäß dem, was in der gesamten Beschreibung erwähnt wurde, ist eine der Funktionen der Beschichtung, den therapeutischen Wirkstoff zu enthalten. Der therapeutische Wirkstoff ist eine Substanz, dessen Funktion es ist, die Symptome einer Erkrankung in einem tierischen Organismus zu verhindern, zu heilen, zu lindern oder zu reparieren.
• Der therapeutische Wirkstoff kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die enthält, aber nicht beschränkt ist auf: antiproliferative Wirkstoffe, antithrombotische Wirkstoffe, antikoagulante Wirkstoffe, entzündungshemmende Wirkstoffe, antineoplastische Wirkstoffe, Antiplatelet-Wirkstoffe, Antifibrose-Wirkstoffe, antimitotische Wirkstoffe, antibiotische Wirkstoffe, antiallergische Wirkstoffe, antioxidantische Wirkstoffe, chemotherapeutische Wirkstoffe, zytostatische Wirkstoffe, Zellmigrationshemmer, Immunsuppressiva und Kombinationen davon.
• Beispiele von chemotherapeutischen Wirkstoffen sind Mitomycin, Vincristin, Paclitaxel und Curcumin. Beispiele von immunsuppressiven Wirkstoffen sind Sirolimus, Tacrolimus und Everolimus. Beispiele von entzündungshemmenden Wirkstoffen sind Dexamethason und Biolimus A9. Beispiele von antineoplastischen Wirkstoffen sind Taxane, wie etwa Decotaxel und Cabazitaxel.
• Zum Beispiel zeigt Paclitaxel eine antiproliferative Aktivität gegen verschiedene Zellen, wie etwa glatte Gefäßmuskelzellen, Fibroblasten, Endothelzellen. Darüber hinaus hemmt es Restenose in der Kardiologie, Gefäßoperation und anderen Gebieten, und seine Verwendung in der Trachealschleimhaut kann die Bildung und die Entwicklung von trachealem Granulationsgewebe hemmen.
• Paclitaxel ist aktiv gegenüber einem breiten Bereich von Krebsen, die allgemein als gegenüber herkömmlicher Chemotherapie resistent betrachtet werden, wie etwa Eierstock- und Brustkrebs. Ferner kann Paclitaxel zur antiproliferativen Behandlung bei Koronararterienerkrankung und obstruktiver Bronchialerkrankung benutzt werden. Jedoch kann Paclitaxel Allergien auf Cyclosporin, Teniposid und Medikamente hervorrufen, die polyoxyethyliertes Rizinusöl enthalten.
• Curcumin wird zum Beispiel für den Schutz von Leber und Haut benutzt, und wird zusätzlich dazu benutzt, Erkrankungen zu behandeln, wie etwa Gelbsucht- und Biliärfieber. Curcumin, ein Diferuloylmethan, zeigt in vivo krebshemmende Eigenschaften und es ist gezeigt worden, dass es verschiedene Tumorzellen hemmt, die sich in Lebewesen befinden. Curcumin zeigt krebshemmende Effekte, indem es die Proliferation und Metastase von Krebszellen hemmt und Zellzyklusstillstand und Apoptosis induziert.
• In einer Ausführung des Stents (1) können die therapeutischen Wirkstoff-Nanokapseln mittels einer Variante der Nanopräzipitationstechnik synthetisiert werden. Das System verwendet zwei oder mehrere Ströme, die durch ein Umwälzsystem vermischt werden, um polymere Nanopartikel und Nanokapseln mit unterschiedlichen Partikelgrößenverteilungen und verschiedenen Mengen von verkapseltem Aktivstoff zu bilden, die für eine schnelle oder langsame Freisetzung gestaltet werden können. Die Länge des Systems kann von 30 cm bis 15 m variiert werden, und der Innendurchmesser des Reaktors kann von 0,79 mm bis 38 mm betragen.
• Es wird empfohlen, dass das Material des rohrförmigen Reaktors Vinyl-Methyl-Silikon (VMQ-Silikon) oder ein ähnliches Material ist, das für die in der organischen Phase verwendeten Lösungsmittel beständig ist und das die Klasse VI-Spezifikationen der United States Pharmacopeial Convention USP (United States Pharmacopeial Convention) erfüllt, das die Eignung des Kunststoffmaterials bewertet, das als Behälter oder Zubehör für parenterale Zubereitungen verwendet werden soll.
• Die Größe und Verteilung der Partikel können moduliert werden durch Ändern des Innendurchmessers der Injektionsnadel gemäß den Maßen des Birmingham-Systems (18G, 20G, 21G, 22G, 23G, 25G, 27G, 29G, 30G, 31G) und Modulieren der Injektionsgeschwindigkeit. Um Curcumin- oder Paclitaxel-beladene Nanopartikel zu erhalten, können eine organische Phasenlösung und eine wässrige Phasenlösung zubereitet werden.
• Die organische Phase enthält das Polymer, den aktiven Wirkstoff und ein oder mehr organische Lösungsmittel. Andererseits enthält die wässrige Phase, die aus Wasser und einem Oberflächenaktivstoff oder mehr Additiven aufgebaut ist (unter anderem Oberflächenmodifzierer, Moleküle, funktionelle Gruppen, wasserlösliche Polymere), die zur Bildung der Nanopartikel beitragen und auch die Medikamentenfreisetzungsprofile mit diesen modifizieren.
• Nach Ausführung der Nanopräzipitation muss das Lösungsmittel durch Vakuum unterstützte Verdunstung wiedergewonnen werden und muss die anschließende Wiedergewinnung oder Konzentration der Nanopartikel gemäß ihrer letztendlichen Anwendung ausgeführt werden. Die Nanopartikel können gefriergetrocknet werden oder mittels der Sprühtrocknertechnik getrocknet werden.
• Beschichtungsherstellungsverfahren und Anordnung auf dem Stentkörper
• Nach der Konstruktion des Stentkörpers (1), die oben erläutert worden ist, wird die Beschichtung darauf aufgetragen. In einer Ausführung des Stents (1) wird eine Prozedur genutzt, um den Stent (1)-Körper zu beschichten, welche die folgenden Schritte enthält:
• - Synthetisieren der Nanokapseln (21) mit therapeutischem Wirkstoff mittels Nanopräzipitation;
• - Synthetisieren der Polymerlösung des Beschichtungsmaterials;
• - Mischen der Polymerlösung in einem geeigneten Lösungsmittel plus den Therapeutischer-Wirkstoff-beladenen Nanokapseln;
• - Geben der Polymerlösung des Nanokapselbeschichtungsmaterials in eine Spritze;
• - Ausführen des Electrospinning-Prozesses an dem Stent (1)-Körper.
• Das Nanopräzipitationsverfahren, auch als „Solvent Displacement or Interfacial Deposition“ bekannt, besteht aus zwei Phasen, die für die Bildung der Nanokapsel und der Verkapslung der therapeutischen aktiven Ingredienz erforderlich sind: Lösungsmittel und Nicht-Lösungsmittel. Allgemein ist das Lösungsmittel ein organisches Medium, während das Nicht-Lösungsmittel hauptsächlich Wasser ist. Jedoch ist es möglich, zwei organische Phasen oder zwei wässrige Phasen zu benutzen, so lange die Bedingungen der Löslichkeit, Unlöslichkeit und Mischbarkeit erfüllt sind.
• In Bezug auf Electrospinning erlaubt dies, dass ein Faden mit einem Durchmesser zwischen 100 nm und 500 nm auf einer Platte oder um einen Zylinder herum abgelagert wird. Der Electrospinning-Prozess erlaubt die Produktion von Nanofasern mit gesteuerter Oberflächenausdehnung, Porosität, Orientierung, Dimensionen und mechanischen Eigenschaften.
• Der Electrospinning-Prozess erfolgt durch Injizieren der Lösung auf den rotierenden Körper des Stents, während eine Spannung von 15 kV bis 20 kV an die Lösung angelegt wird, die mit einer Rate von 0,005 ml/h bis 1 ml/h bei einem Abstand von dem Stentkörper (1) von 10 cm bis 20 cm injiziert wird. Während des Electrospinnings rotiert der Stent (1)-Körper um seine eigene Achse mit einer Geschwindigkeit von 5 UpM bis 25 UpM, um den Lösungsfaden gleichmäßig auf der Oberfläche des Stent (1)-Körpers aufzunehmen. Zusätzlich hat die Arbeitskabine, in der das Electrospinning ausgeführt wird, eine relative Feuchtigkeit von weniger als 60 % und eine Temperatur von 15°C bis 35°C.
• Darüber hinaus ist es möglich, einen Vernetzungsprozess des durch Electrospinning erhaltenden Fadens auszuführen, um eine größere Resistenz für Wasser oder Quellen des Polymers anzustreben, um eine rasche Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs oder den raschen Abbau des Beschichtungsmaterials zu vermeiden. Für das Verständnis der vorliegenden Erfindung ist „Quellen“ definiert als der Hydrationsprozess, dem Polymere unterliegen, die sich auf Wasser beziehen, wenn sie damit in Kontakt kommen. Dieser Prozess ist die Ursache für den Volumenzuwachs und die Löslichkeit des Polymers über die Zeit.
• Was das Vernetzungsverfahren betrifft, besteht es aus dem Zusammenfügen der Kontaktflächen zwischen den Fasern, wobei dies erzielt wird, indem die Fasern der Beschichtung für eine Zeitspanne den Dämpfen einer Lösung ausgesetzt werden, die Glutaraldehyd (GLU) bei 25 %, eine 25 %ige Glutaraldehyd und 32 Gew./Vol. % Salzsäure (HCI)-Lösung in einem 3:1 Verhältnis, oder eine 50 % Glutaraldehyd und 99 % Ethanollösung in einem 1:1 Verhältnis sein kann.
• Anwendungen
• In einer Ausführung des Stents (1) kann er für die Behandlung von Krebs verwendet werden, zum Beispiel, unter anderem, Nierenkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Darmkrebs, Pankreaskrebs, Kolorektalkrebs, Magenkrebs, Nierenkrebsmetastasen, Trachealkrebs, Bronchialkrebs. Eine der Funktionen der therapeutischen Wirkstoffe ist es, dem Restenoseprozess entgegenzuwirken, wofür immunsuppressive, antiproliferative, entzündungshemmende, antithrombotische und prokurative Wirkstoffe verwendet werden.
• Bevorzugt sollte das Medikament die Bildung von neointimaler Hyperplasie hemmen, indem es einen oder mehr der Prozesse von Platelet-Aktivierung, akuter Entzündung, glatter Muskelzellenmigration, glatter Muskelzellproliferation, extrazellulärer Matrixproduktion, Angiogenese und Gefäßumbau unterdrückt. Auch muss es Gefäßheilung bewahren und die Reendothelialisierung der verletzten Gefäßwand erlauben.
• Insbesondere erhält, bei der Krebsbehandlung, der Stent (1) seine Eigenschaften zwischen 12 und 18 Monaten, dank der Tatsache, dass amorphe Partikel (11) in dem Stent (1)-Material enthalten sind, das zum Beispiel PLGA ist. Die amorphen Partikel (11) verbessern die mechanischen Eigenschaften des Stents (1) wie oben erläutert.
• Ein anderer therapeutischer Wirkstoff, der in einer Ausführung der Erfindung verwendet wird, kann Umirolimus sein, das ein biologisch abbaubares Polymilchsäurepolymer ist, das entzündungshemmende und antiproliferative Aktivität hat, und Wachstumsfaktor-stimulierte Zellproliferation reversibel hemmen kann. Jedoch kann seine Verwendung eine verschlechterte Wundheilung und Thrombocytopenie hervorrufen.
• Sirolimus ist ein anderer therapeutischer Wirkstoff, der zum Bekämpfen einiger Krebse verwendet wird, durch Verlangsamung von Zellproliferation und Tumorwachstum. Es wird auch benutzt, um Nierenzustände zu behandeln, und die Abstoßung transplantierter Organe zu verhindern, wie etwa der Niere. Auch ist sie kein Calcineurin-Inhibitor. Ein möglicher Nebeneffekt von Sirolimus ist es, eine verschlechterte Wundheilung und Thrombocytopenie hervorzurufen, und zusätzlich ist pulmonäre Toxizität eine wichtige Komplikation, die von der Verwendung von Sirolimus herrührt.
• Andererseits ist Everolimus ein Immunsuppresivum, das für die Transplantation von Organen, wie etwa der Niere, des Herzens, der Lunge und Pankreas benutzt wird, sowie bei der Behandlung von Nieren oder Brustkrebs. Jedoch kann seine Verwendung die Fähigkeit verringern, durch Bakterien, Viren und Pilze hervorgerufene Infektionen zu bekämpfen, und kann das Risiko einer ernsthaften oder fatalen Infektion erhöhen.
• Schließlich wird Zotraolimus dazu benutzt, eine frühzeitige Entzündung und Restenose von Koronar-Stents zu reduzieren und ist nicht thrombogen. Jedoch verhindert seine schlechte Löslichkeit in Wasser ein schnelles Freisetzen in den Kreislauf.
• Andererseits kann der Stent (1) in seinen verschiedenen Ausführungen bei der Behandlung von Lungenkrebs oder Luftwegobstruktion, die durch nicht bösartige Pathologien hervorgerufen wird, benutzt werden.
• Zum Beispiel ist die Obstruktion des Tracheobronchialbaums unter Patienten, bei denen Lungenkrebs diagnostiziert wurde, häufig. Diese Patienten können Atemnot, Stridor, intraktierbaren Husten, Blutung, Atelectasis oder Postobstruktive Pneumonie entwickeln, oder eine Kombination der zuvor genannten Erscheinungen, aufgrund Ausdehnung eines Tumors zum Tracheobronchialbaum.
• Diese Patienten sind gewöhnlich keine Operationskandidaten aufgrund ihrer physiologischen und onkologischen Zustände, für die die optimalen Behandlungen für Patienten mit zentraler Luftwegobstruktion Radiotherapie, Lasertherapie, photodynamische Therapie, Cryotherapie und die Implantation des Luftwegstents (1) enthalten, der mit oder ohne ein Bronchioskop implantiert werden kann.
• Andererseits können zentrale Luftwegsobstuktionen auch durch nicht bösartige Pathologien hervorgerufen werden, wie etwa Post-Intubation und Post-Tracheostomiestenose, gefolgt durch Fremdkörper und Tracheobronchomalazie. Andere Ursachen, wie etwa jene sekundärer bis infektiöser Prozesse und systematischen Erkrankungen (Sarcoidosis, Amyloidosis, Wegenersche Erkrankung, relapsierende Polychondritis und Tracheobronchopathie-Osteochondroplastik). Und schließlich idiopathische tracheale Stenose und bronchiale Postlungentransplantations-Stenose, die weniger häufig sind.
• Der Stent (1) der vorliegenden Offenbarung erfüllt die Merkmale, die in einem Bronchialstent für die Behandlung der zuvor genannten Zustände erforderlich sind. Der Stent (1) ist biokompatibel und bioabsorbierbar, radiopak und erzeugt keine entzündliche Reaktion. Darüber hinaus kann es ähnliche Merkmale wie jene des Luftwegs haben, um die Akkumulation von Sekretionen zu reduzieren, kann undurchlässig sein und das Wachstum von Tumoren oder Granulationsgewebe innerhalb des Stents (1) verhindern, kann flexibel sein und in der Lage, der Bewegung der Luftwege zu folgen. Darüber hinaus kann seine Konstruktion die Migration von seiner anfänglichen Position innerhalb des Luftwegs verhindern, und seinen Partikeln (11) einen radialen Widerstand zu geben, um die erlauben, dass sie den Luftweg offen halten.
• BEISPIEL 1 - PLGA-Stent, verstärkt mit AMP-Partikeln
• In Bezug auf 3 und 7 wurde ein Stent (1) für die Platzierung in einem Luftweg (2) entwickelt. Der Stent (1) hatte einen Körper, der mit PLGA als Polymermatrix und amorphen Magnesiumphosphate (AMP) Partikeln als Verstärker, mittels der Tauchbeschichtungstechnik hergestellt wurde.
• Die Konstruktion des Stents (1) begann mit der Integrierung des AMP in die PLGA. Dieser Prozess wurde ausgeführt durch Hinzufügen von zwischen 1 Gew.% und 5% Gew.-% von AMP in Bezug auf das Gewicht des PLGA. Zwischen 12 und 16 ml von CHCl₃ wurden genommen, und der Gewichtsprozentsatz von AMP wurde in Bezug auf 1 g des herzustellenden PLGA hinzugefügt. Diese Lösung mit den Nanopartikeln wurde für zehn Minuten ohne Zugabe der PLGA schallbehandelt.
• Nach der Homogenisierung der Lösung mit AMP wurden Portionen von 0,1 g PLGA nach und nach hinzugefügt, bis 1 g fertig waren, wobei zwischen jeder Zugabe von PLGA sichergestellt wurde, dass die vorhergehende Zufügung vollständig gelöst war, um die folgende hinzuzufügen, um die komplette Homogenisierung und Lösung des PLGA in dem gesamten Material zu garantieren. In diesem Bereich der Zugabe gab das AMP der Stentstruktur (1) eine größere mechanische Beständigkeit, durch Erhöhen des durchschnittlichen Young-Moduls um mehr als 50 %, Härte um mehr als 100 %, zusätzlich zur Reduzierung der Rauigkeit um mehr als 40 % im Vergleich zu PLGA ohne jede Verstärkung.
• Nach dem Integrieren dieser zwei Komponenten (PLGA-AMP) wurde der Stentkörper (1) konstruiert. Dieser Prozess wurde mittels Tauchbeschichtung ausgeführt, einer Technik, die den Vorteil der Viskosität und der raschen Trocknung der PLGA/AMP-Lösung nutzt, um auf einer zylindrischen Oberfläche Schichten zu erzeugen, bis die gewünschte Dicke und Größe erreicht sind. Die zylindrische Oberfläche wird in die PLGA/AMP-Lösung eingetaucht, um eine Beschichtungslage von PLGA/AMP auf der zylindrischen Oberfläche zu bilden. Die Eintrittsrate der zylindrischen Oberfläche in die Lösung betrug 4 mm bis 8 mm pro Sekunde, und die Häufigkeit, mit der die zylindrische Basis eingetaucht wird, wird von der zu erstellenden Dicke der Zylinderwände abhängig sein.
• BEISPIEL 2 - PLGA-Stent, verstärkt mit AMP-Partikeln, beschichtet mit PVA mit Paclitaxel und Curcumin enthaltenden Nanokapseln.
• Es wurde ein Stent (1) wie derjenige in Beispiel 1 entwickelt, und mittels der Electrospinning-Technik beschichtet, wobei PVA als die Beschichtungsmatrix genommen wurde und Paclitaxel und Curcumin enthaltende PLGA-Nanokapseln als antiproliferative therapeutische Wirkstoffe für Krebs.
• Vor dem Stentkörper-Beschichtungsprozess (1) wurden PLGA-Nanokapseln mit Paclitaxel und Curcumin mittels eines Prozesses basierend auf der Nanopräzipitationstechnik vorbereitet. Nach Erhalt der Nanokapseln mit Paclitaxel und Curcumin wurde eine 10%ige PVA-Lösung vorbereitet und wurden 3 Gew.-% der Nanokapseln hinzugefügt, das dann dazu benutzt wurde, um mittels Electrospinning die Stentbeschichtung (1) zu erzeugen.
• Das für Electrospinning genutzte Gerät hat eine Spritzenpumpe, mit der der System-Förderfluss verändert werden konnte, eine bei 15 KV arbeitende Hochspannungsquelle, die eine Potenzialdifferenz erzeugte, dir erlaubte, dass die Fäden kontinuierlich von der Spitze der Spritze bis zum Sammler gebildet wurden. Das Gerät hatte einen Sammler in der Form einer kreisförmigen Trommel, die bei 10 UpM rotierte und mit einem Abstand von 17 cm von der Spitze der Spritze angeordnet war. Die Polymerlösung in einem Lösungsmittel plus die mit dem therapeutischen Wirkstoff beladenen Nanokapseln wurden in 5 bis 10 ml Einwegspritzen platziert, und der Förderfluss betrug 0,3 ml/h.
• Zusätzlich wurde die Arbeitskabine, wo das Electrospinning ausgeführt wurde, auf eine relative Feuchtigkeit unterhalb 60 % und eine Temperatur von 28°C gebracht.
• BEISPIEL 3 - PLGA-Stent, verstärkt mit HA-Partikeln
• In Bezug auf 3 wurde ein Stent (1) zur Platzierung in der Trachea entwickelt. Der Stent (1) hatte einen Körper hergestellt aus PLGA mit einer Zusammensetzung von 85 % PLA und 15 % PGA als Polymermatrix, und 2 Gew./Gew. % von Partikeln (11) von Hydroxyapatit (HA) als Verstärkung. Die letztendlichen Dimensionen des Stents (1) betrugen 1,5 cm Durchmesser und 10 cm Länge.
• Für die Vorbereitung der Lösung wurden 2 Gew.-% Hydroxyapatit (HA) in Bezug auf das Gewicht des PLGA hinzugefügt. Um das HA in Lösung zu bringen, wurden 20 ml CHCl₃ genommen und wurde der Gewichtsprozentsatz von HA in Bezug auf die Gramme des herzustellenden PLGA hinzugefügt. Diese Lösung mit den HA-Nanopartikeln wurde für 10 Minuten ohne Zugabe des PLGA schallbehandelt.
• Nach der Homogenisierung der Lösung mit HA wurden Teile von 1 g bis 5 g PLGA nach und nach hinzugefügt, bis 100 g fertig waren, wobei zwischen jeder Zugabe von PLGA sichergestellt wurde, dass die vorherige Zugabe vollständig gelöst war, um die nächste hinzuzufügen, um die komplette Homogenisierung und Auflösung des PLGA in dem gesamten Material zu garantieren. In diesem Bereich der Zugabe gab HA der Stentstruktur (1) eine größere mechanische Beständigkeit, durch Erhöhen des durchschnittlichen Young-Moduls um mehr als 38 %, Härte um mehr als 120 %, zusätzlich zum Reduzieren der Genauigkeit um mehr als 30 % im Vergleich zu PLGA ohne jede Verstärkung.
• Nach dem Integrieren dieser zwei Komponenten (PLGA-HA) wurde der Stentkörper (1) konstruiert. Dieser Prozess wurde ausgeführt unter Verwendung eines Rohrs mit einem Innendurchmesser von 1,6 cm, eines festen Stabs mit einem Durchmesser von 8 mm und zwei Kappen mit einer Öffnung sowohl für die vorbereitete Lösung als auch für das Freisetzen von aus der Lösung verdunsteten Gasen. Diese Baugruppe wurde so konstruiert, dass der konstruierte Stent (1) eine Dicke von 4 mm hatte.
• Zunächst wurde eine Freisetzungslösung zu dem Stab und dem Rohr hinzugefügt, um eine Beschädigung an dem Stent zu verhindern, und beide Seiten des Rohrs wurden mit dem Stab in der Mitte des Rohrs und den Kappen abgedeckt. Anschließend die PLGA und HA-Lösung entgegen der Schwerkraft langsam eingeführt, d.h. Eintritt der Lösung vom Boden zur Oberseite des Zylinders. Schließlich wurde erlaubt, dass die Lösung für die geschätzte Zeit trocknet, und dann wurden die Stopfen, der Stab und das Rohr langsam entfernt, um eine Beschädigung des konstruierten Stents (1) zu vermeiden.
• BEISPIEL 4 - PLA-Stent, verstärkt mit MgO-Partikeln
• In Bezug auf 3 wurde ein Stent (1) zur Platzierung in einer Vene entwickelt. Der Stent (1) hatte einen Körper hergestellt aus PLA Polymilchsäure als der Polymermatrix und 5 Gew./Gew. % Partikel (11) von Magnesiumoxid (MgO) als Verstärkungsmittel. Die letztendlichen Dimensionen des Stents (1) betrugen 4 mm Durchmesser und 1 cm Länge.
• Für die Vorbereitung der Lösung wurden 5 Gew.-% MgO in Bezug auf das Gewicht des PLA hinzugefügt. Um das MgO zur Lösung zu bringen, wurden 5 ml CHCl₃ genommen, und es wurde der Gewichtsprozentsatz von MgO in Bezug auf die Gramme von zu präparierendem PLA hinzugefügt. Diese Lösung mit den MgO Nanopartikeln wurde für 10 Minuten und ohne Hinzugabe des PLA schallbehandelt.
• Nach dem Integrieren dieser zwei Komponenten (PLGA-HA) wurde der Stentkörper (1) mittels der Tauchbeschichtungstechnik konstruiert.
• BEISPIEL 5 - PLGA-Stent, verstärkt mit HA-Partikeln, beschichtet mit PVA mit PCL-Nanokapseln mit Curcumin.
• Es wurde ein Stent (1) wie jener im Beispiel 3 entwickelt und mittels der Electrospinning-Technik beschichtet, wobei PVA als die Beschichtungsmatrix genommen wurde und Polycaprolacton (PLA) Nanokapseln, die das Curcumin als den antiproliferativen therapeutischen Wirkstoff für Krebs enthielten.
• Vor dem Stentkörper-Beschichtungsprozess (1) wurden PCL-Nanokapseln mit Curcumin mittels eines Prozesses basierend auf der Nanopräzipitationstechnik vorbereitet. Nach Erhalt der Nanokapseln mit Paclitaxel und Curcumin, wurde eine 13%ige PVA-Lösung vorbereitet und es wurden 5 Gew.-% der Nanokapseln hinzugefügt, die dann genutzt wurde, um die Stentbeschichtung (1) mittels Electrospinning zu erzeugen.
• Das für das Electrospinning verwendete Gerät hatte eine Spritzenpumpe, mit der der Systemförderfluss verändert werden konnte, und eine bei 20 kV arbeitende Hochspannungsquelle, die eine Potentialdifferenz erzeugt, die erlaubte, dass die Fäden kontinuierlich von der Spitze der Spritze bis zum Sammler gebildet werden konnten. Das Gerät hatte einen Sammler in der Form einer kreisförmigen Trommel, die bei 19 UpM rotierte und mit einem Abstand von 15 cm von der Spitze der Spritze angeordnet war. Die Polymerlösung in einem Lösungsmittel plus den mit dem therapeutischen Wirkstoff beladenen Nanokapseln wurde in 10 ml Einwegspritzen platziert, und der Förderfluss betrug 0,5 ml/h.
• Darüber hinaus wurde die Arbeitskabine, wo das Electrospinning ausgeführt wurde, auf eine relative Feuchtigkeit unterhalb 60 % und eine Temperatur von 28°C gebracht.
• BEISPIEL 6 - Tests mechanischer Eigenschaften des Partikelmaterials
• Um die Wirkung der Partikel (11) auf die mechanischen Eigenschaften des Stent (1)-Materials zu erkennen, wurden in einer Ausführung der Erfindung die oben erwähnten Partikel (11) bei Konzentrationen zwischen 1 und 5 Gew./Gew. % des Stents und mit Partikelgrößen in der Größenordnung von Nanometern evaluiert.
• Die Änderungen in den mechanischen Eigenschaften des Materials, wenn jeder Partikel hinzugefügt wurde, wurden durch Atomkraftmikroskopie (AFM) bestimmt. Mechanische Eigenschaften beinhalten den durchschnittlichen Young-Modul, Härte (mechanische Festigkeit) und Rauigkeit. Diese Parameter geben an, welcher der am besten geeignete Verstärkungspartikel für die Stentanwendung ist.
• Young-Modul
• Um die anfänglichen Ergebnisse zu erkennen und einen Richtwert zu haben, war das erste analysierte Material ein unverstärktes PLGA-Polymer, wo der für die AFM-Messungen gefundene durchschnittliche Young-Modul 2,134 ± 0,233 GPa betrug, wobei sich versteht, dass unverstärktes PLGA das Polymer ohne die Zugabe eines etwaigen amorphen Partikels bedeutet.
• Die Zugabe von 1 % Hydroxyapatit erhöht den durchschnittlichen Young-Modul des Materials um 14 % auf 2,432 GPa, wobei jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen dem unverstärkten PLGA und diesem verstärkten Material besteht. Andererseits zeigt die Zugabe von 2 % und 5 % Hydroxyapatit einen signifikanten Unterschied in Bezug auf unverstärktes PLGA, was einen Zuwachs im durchschnittlichen Young-Modul jeweils von 38,5 % und 35,8 % erzielt. Zwischen der Zugabe von 2 % und 5 % besteht kein signifikanter Unterschied.
• Darüber hinaus konnte der maximale durchschnittliche Young-Modul mit der Zugabe von 2% Hydroxyapatit erreicht werden, was 2,956 ± 0,281 GPa erreicht.
• Andererseits erhöht die Zugabe von amorphen Magnesiumphosphat (AMP) Partikeln bei 1 %, 2 % und 5 % signifikant den durschnittlichen Young-Modul des Materials jeweils um 42 %, 59,5 % und 38,6 %, in Bezug auf das Polymer (PLGA) ohne Verstärkung. Andererseits zeigt die Zugabe von 2 % von amorphem Magnesiumphosphat einen signifikanten Unterschied zwischen den Zugaben von 1 % und 5 % sowie auch einen signifikanten Unterschied in Bezug auf (PLGA) ohne Verstärkung, was den höchsten Wert des durchschnittlichen Young-Modul (3,404 GPa) für diesen Nanopartikel erreicht.
• Andererseits erhöht die Zugabe von amorphen Calcium- und Magnesiumphosphatpartikeln bei 1 %, 2 % und 5 % signifikant den durchschnittlichen Young-Modul des Materials jeweils um 27,2%, 42,6% und 36,9% in Bezug auf das unverstärkte PLGA. Andererseits zeigt die Zugabe von 2 % amorphem Calcium und Magnesiumphosphat einen signifikanten Unterschied in Bezug auf die Zugabe von 1 % und das unverstärkte PLGA, jedoch nicht in Bezug auf die Zugabe von 5%.
• Die Zugabe der Magnesiumhydroxidpartikel bei 1 %, 2 % und 5 % erhöht den durchschnittlichen Young-Modul des Materials jeweils um 37,8 %, 26,7 % und 14,4 % in Bezug auf das Polymer ohne Verstärkung. Das unverstärkte PLGA zeigte keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf die mit 5 % Magnesiumhydroxid verstärkte Probe, aber einen signifikanten Unterscheid in Bezug auf jene von 1 % und 2 %. Den höchsten Wert des durchschnittlichen Young-Moduls erhielt man mit der Zugabe von 1 % (3,019 GPa), und die Zugaben von 2 % (2,776 GPa) und 5 % (2,442 GPa), senkten den durchschnittlichen Young-Modul. Dies kann aufgrund der Schwierigkeit beruhen, diese Nanopartikel zu dispergieren, zusätzlich zu ihren physiochemischen Merkmalen, da sie die kleinsten waren.
• Die Zugabe von Magnesiumoxidpartikeln mit 1 Gew./Gew. %, 2 Gew./Gew. % und 5 Gew./Gew. % erhöht signifikant den durchschnittlichen Young-Modul des Materials um jeweils 36,8 %, 36,8 % und 55,8 % in Bezug auf das Polymer ohne Verstärkung. In diesem Fall zeigen die drei Werte von evaluiertem Magnesiumoxid-Nanopartikeln einen signifikanten Unterschied in Bezug auf das unverstärkte PLGA. Man kann sehen, dass der höchste Wert des durchschnittlichen Young-Moduls mit der Zugabe von 5 % (3,326 GPa) erhalten wird.
• Die für den durchschnittlichen Young-Modul erhaltenen Werte sind nachfolgend für jedes der evaluierten Stentmaterialien (1) aufgezeigt. Diese Materialien entsprechen PLGA ohne Verstärkung und mehreren Kombinationen von PLGA mit fünf Typen von Verstärkungspartikeln (11) in unterschiedlichen Konzentrationen: Tabelle 2. Testergebnisse durch Atomkraftmikroskopie-Messung des durchschnittlichen Young-Moduls in verschiedenen möglichen Stentmaterialien (1).

  Material	Mittlerer Young-Modul [GPa]
  PLGA ohne Verstärkung	2,13447
  PLGA verstärkt mit 1 % Hydroxyapatit	2,43222
  PLGA verstärkt mit 5 % Magnesiumhydroxid	2,44211
  PLGA verstärkt mit 1 % amorphem Calciummagnesiumphosphat	2,71513
  PLGA verstärkt mit 2 % Magnesiumhydroxid	2,77590
  PLGA verstärkt mit 5 % Hydroxyapatit	2,89950
  PLGA verstärkt mit 1 % Magnesiumoxid	2,92053
  PLGA verstärkt mit 5 % amorphem Calciummagnesiumphosphat	2,92132
  PLGA verstärkt mit 2 % Magnesiumoxid	2,92175
  PLGA verstärkt mit 2 % Hydroxyapatit	2,95608
  PLGA verstärkt mit 5 % amorphem Magnesium phosphat	2,95850
  PLGA verstärkt mit 1 % Magnesiumhydroxid	3,01895
  PLGA verstärkt mit 1 % amorphem Magnesium phosphat	3,03065
  PLGA verstärkt mit 2 % amorphem Calciummagnesiumphosphat	3,04325
  PLGA verstärkt mit 5 % Magnesiumoxide	3,32684
  PLGA verstärkt mit 2 % amorphem Magnesium phosphat	3,40425

• In Bezug auf Tabelle 1 zeigt den höchsten durhcschnittlichen Young-Modul das Material, das mit 2 % amorphem Magnesiumphosphat verstärkt war, gefolgt von 5 % Magnesiumoxid. Die nadelförmige Morphologie der amorphen Magnesiumphosphat-Nanopartikel begünstigt die Leistungsfähigkeit dieses Materials als Verstärkung.
• Schließlich sind die verstärkten Materialien, die eine 40 %ige Zunahme des durchschnittlichen Young-Moduls von PLGA von Verstärkung zeigen, d.h. die 3 GPa überschreiten: PLGA mit 5 % Magnesiumoxid, PLGA verstärkt mit 1 % Magnesiumhydroxid-Nanopartikeln, PLGA mit 1 % amorphem Magnesiumphosphat und PLGA mit 2 % amorphem Calciummagnesiumphosphat.
• Härte
• Andererseits wurde die durch AFM erfolgte Nanoindentation in den in Tabelle 1 offenbarten Materialien des Stents (1) benutzt, um eine Analyse der durchschnittlichen Härte der Materialien aus den Kraftkurven und den Kraftkennfeldern auszuführen, die während der Nanoindentation registriert wurden.
• Die durchschnittliche Härte, die für das Polymer ohne jede Verstärkung gefunden wurde, betrug 0,485 ± 0.109 GPa. Dieser Wert, der für die durchschnittliche Härte des unverstärkten Materials erhalten wurde, ist der Ausgangspunkt zum Vergleich mit den Ergebnissen für die durchschnittliche Härte der Proben, die mit den fünf Nanopartikeln an den drei Pegeln verstärkt waren.
• Die Zugabe von 1 %, 2 %, und 5 % Hydroxyapatit erhöht die durchschnittliche Härte von unverstärktem PLGA jeweils um 3,3 %, 129 %, und 109 %. Den höchsten Härtewert erhält man mit 5 % Hydroxyapatit (4,96 GPa). Jedoch erhielt man den höchsten Durchschnittswert mit 2% Hydroxyapatit 1,110 GPa.
• Die Zugabe von 1 %, 2 % und 5 % Magnesiumphosphat zeigt eine Zunahme in der durchschnittlichen Härte von PLGA ohne Verstärkung jeweils von 67,4 %, 117 % und 132 %.
• Die Zugabe von 1 %, 2 % und 5 % von amorphem Calcium- und Magnesiumphosphat zeigt eine Zunahme in der durchschnittlichen Härte von PLGA ohne Verstärkung jeweils von 51 % und 51,5 % und 62,8 %.
• Die Zugabe von 1 %, 2 % und 5% Magnesiumhydroxid zeigt eine Zunahme in Bezug auf die durchschnittliche Härte von PLGA ohne Verstärkung jeweils um 50,1 %, 45,9 % und 41 %. Jedoch nimmt die durchschnittliche Härte des Materials ab, wenn die Zugabe des Magnesiumhydroxids zunimmt.
• Die Zugabe von 1 %, 2 % und 5 % Magnesiumoxid zeigt eine Zunahme in Bezug auf die durchschnittliche Härte von PLGA ohne Verstärkung jeweils um 131 %, 127 % und 175 %.
• Das folgende sind die durchschnittlichen Härtewerte, die man für jedes der evaluierten Stentmaterialien (1) erhielt. Die Materialien entsprechen PLGA ohne Verstärkung und mehreren Kombinationen von PLGA mit fünf Typen von Verstärkungspartikeln (11) in unterschiedlichen Konzentrationen: Tabelle 3. Testergebnisse durch Atomkraftmikroskopmessung der durchschnittlichen Härte in verschiedenen möglichen Stentmaterialien (1).

  Material	Mittlere Härte [GPa]
  PLGA ohne Verstärkung	0,485319
  PLGA verstärkt mit 1 % Hydroxyapatit	0,501278
  PLGA verstärkt mit 5 % Magnesiumhydroxid	0,683672
  PLGA verstärkt mit 2 % Magnesiumhydroxid	0,708846
  PLGA verstärkt mit 1 % Magnesiumhydroxid	0,728232
  PLGA verstärkt mit 1 % amorphem Calciummagnesium phosphat	0,731333
  PLGA verstärkt mit 2% amorphem Calciummagnesiumphosphat	0,735500
  PLGA verstärkt mit 5% amorphem Calciummagnesiumphosphat	0,790079
  PLGA verstärkt mit 1 % amorphem Magnesiumphosphat	0,812154
  PLGA verstärkt mit 5% Hydroxyapatit	1,012650
  PLGA verstärkt mit 2% amorphem Magnesiumphosphat	1,051770
  PLGA verstärkt mit 5 % Magnesiumoxid	1,102530
  PLGA verstärkt mit 2 % Hydroxyapatit	1,109920
  PLGA verstärkt mit 1 % Magnesiumoxid	1,121200
  PLGA verstärkt mit 5 % amorphem Magnesiumphosphat	1,127430
  PLGA verstärkt mit 5 % Magnesiumoxid	1,336580

• In Bezug auf Tabelle 2 zeigte sich die höchste Härte durch das mit 5 % Magnesiumoxid verstärkte Material, gefolgt von 5 % amorphem Magnesiumphosphat. Es fanden sich sieben Tests mit einem durchschnittlichen Härtewert größer als 1 GPa entsprechend Materialien verstärkt mit Nanopartikeln jeweils mit 2 % und 5 % Hydroxyapatit, 2 % und 5 % amorphem Magnesiumphosphat und 1 %, 2 % und 5 % Magnesiumoxid.
• Rauigkeit
• In Bezug auf die zuvor präsentierten Tests von Young-Modul und Härte können die Oberflächenzustände signifikante Wirkungen auf ihre Ergebnisse haben, was bewirkt, dass durchschnittliche Young-Modul und Härtewerte mit der Extraktionstiefe zunehmen oder abnehmen. Wenn zum Beispiel eine Eindringspitze eine raue Oberfläche kontaktiert, können die anfänglichen Kontakte rau sein. Wenn dieser anfängliche Kontakt vom Testinstrument als die „Oberfläche“ erkannt wird, können Härte und Elastizitätsmodul-Ergebnisse falsch sein. Daher wird die Messung der Rauigkeit bei den Messungen der mechanischen Eigenschaften direkt proportional zu den Fehlern in den Messungen, d.h. je größer die Rauigkeit, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit eines Fehlers bei der Messung der mechanischen Eigenschaften. Daher liefern die Oberflächen, die weniger Rauigkeit zeigen, zuverlässigere Werte der Härte und des Young-Moduls, und aus diesem Grund erfolgt eine statistische Analyse in einer Fläche der Probe, um die Fehler der Testwerte zu garantieren und zu reduzieren.
• Gemäß dem Obenstehenden wurden Rauigkeitstestproben gemäß den ISO 4287 Standardnormen hergestellt, mittels einer Analyse in einer 3 mm Linie für eine Zeit von 15 Sekunden. Jede Probe hatte 3 Messungen an unterschiedlichen Stellen mit einer Abtastzeit von 15 Sekunden. Jede benutzte Probe hatte eine Fläche von 10 mm². Mit diesen Messungen wollten wir den Einfluss der Nanopartikel auf die Oberflächenbedingungen des Polymers bestätigen.
• Unter Berücksichtigung, dass das Probenherstellungssystem zwei Seiten erzeugt, eine der Luft ausgesetzte Seite, wo das Lösungsmittel verdampft, und die andere dem Glas ausgesetzt, das der Träger oder die Form ist, worin die Testrohre hergestellt wurden, wurden darüber hinaus beide Seiten charakterisiert, um zu sehen, ob es einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Seiten gab, und der Vergleich der Eigenschaften an beiden Seiten wurde ausgeführt, um die Migration der Partikel zu einer der Seiten hin auszuschließen und somit ein homogenes Verhalten des Materials zu garantieren.
• 2 zeigt, welche der Nanopartikel eine geringere Rauigkeit erzeugten, wenn sie in das PLGA eingebettet waren. Nanopartikelzugaben ändern oder beeinflussen die Rauigkeit, entweder abnehmend oder zunehmend in Abhängigkeit vom Nanopartikel. Andererseits besteht kein signifikanter Unterschied zwischen den Seiten, die eine Sedimentierung oder Migration der Nanopartikel zu einer von diesen anzeigen würde. Die Zugabe von 1 % der fünf evaluierten Nanopartikel verringert die Rauigkeit, wobei die durchschnittliche Rauigkeit für die der Luft ausgesetzten Seite 1,788 µm betrug, und die dem Glas ausgesetzte 1,776 µm, Werte, die niedriger sind als jene, die sich in der Probe ohne Verstärkung von Nanopartikeln fand, die eine Rauigkeit von 2,925 µm an der der Luft ausgesetzten Seite und 2,577 µm an der dem Glas ausgesetzten Seite aufzeigten.
• Wieder in Bezug auf 2 für die mit Hydroxyapatit, amorphem Magnesiumphosphat und amorphem Calcium- und Magnesiumphosphat bei 2 % verstärkten Proben, sank die Rauigkeit im Vergleich zu unverstärktem PLGA, während für die mit 2 % Magnesiumoxid und Hydroxid hergestellten Proben die Rauigkeit zunahm. Die höchste Rauigkeit erzielte man mit der Zugabe von 5 % Magnesiumoxid-Nanopartikeln, während die niedrigste bei 2 % amorphem Magnesiumphosphat lag. Der Durchschnitt aller Rauigkeitsmessungen, die mit den Nanopartikeln für die der Luft ausgesetzten Seite erhalten wurden, betrug 2,792 µm, und die durchschnittliche Rauigkeit für die dem Glas ausgesetzten Seite 2,865 µm. Die amorphen Magnesiumphosphat-Partikel sind die einzigen, deren Rauigkeit abnimmt, wenn der Prozentsatz der hinzugefügten Nanopartikel zunimmt. Im Gegensatz zu amorphem Magnesiumphosphat nimmt die Rauigkeit von Magnesiumoxid und Hydroxid-Nanopartikeln zu, wenn die Dosierung zunimmt.
• Gemäß den zuvor genannten Tests in Bezug auf Young-Modul, Härte und Rauigkeit, wird berücksichtigt, dass eine signifikante Zunahme im Young-Modul anzeigt, dass das Material starrer ist, was eine größere Beständigkeit gegenüber elastischer Verformungen anzeigt, d.h. eine größere Kapazität, Kräfte abzufangen, ohne starke Verformungen zu erlangen, was für die Herstellung des Stents (1) der vorliegenden Offenbarung bevorzugt ist. Darüber hinaus wird verlangt, dass die hinzugefügten Partikel als Verstärker dienen, der eine signifikante Verbesserung der mechanischen Eigenschaften des Stentmaterials (1) mit der geringsten Zugabe erlaubt, andere Eigenschaften des Stentmaterials (1) so wenig wie möglich beeinträchtigt, wie etwa dessen Bioabsorption oder Biokompatibilität.
• Andererseits muss auch die Härte des Materials, die die Beständigkeit für Verkratzen oder Eindringen angibt, berücksichtigt werden, wenn man die Verstärkungspartikel auswählt. Die länglichen Formen begünstigen die Verstärkung der Materialien in Bezug auf andere Partikel mit Aspektverhältnissen, die niedriger oder nahe eins liegen. Andererseits brauchen mehr kristalline Partikel länger, um biologisch absorbiert zu werden.
• Evidenzbasierte Schlussfolgerungen
• In einer Ausführung des Stents (1) und gemäß den obigen Betrachtungen und den in den AFM-Tests erhaltenen Ergebnissen, wird daran gedacht, dass die Partikel mit der besten Gesamtleistung als Verstärker Hydroxyapatit (HA) und amorphes Magnesiumphosphat (AMP) sind. Insbesondere wenn 2 % amorphes Magnesiumphosphat (AMP) zum PLGA hinzugefügt wird, nimmt der durchschnittliche Young-Modul um 59,51 % zu und ist die Härte des Materials 116,9 % höher als PLGA ohne Verstärkung.
• Darüber hinaus ist der Syntheseprozess von amorphem Magnesiumphosphat (AMP) einfacher, weil er nur die Mikrowellensynthese für 5 Minuten erfordert, während die Synthese anderer Partikel, wie etwa Hydroxyapatit 30 Minuten Mikrowellenbestrahlung erfordert und anschließend einen Calcinierungsprozess erfordert. Ähnlich erfordert die Herstellung von Magnesiumhydroxid einen Gelbildungsprozess, der wenigstens zwölf Stunden dauert, und um Magnesiumhydroxid in Magnesiumoxid umzuwandeln, ist auch ein Calcinierungsprozess erforderlich.
• Andererseits ist die biologische Absorptionsfähigkeit von amorphem Magnesiumphosphat (AMP) aufgrund seiner Morphologie besser als jene der anderen Partikel. Zusätzlich wird amorphes Magnesiumphosphat (AMP) leicht in PLGA eingebaut, ohne Agglomerationen der Verstärkungspartikel aufzuzeigen.
• BEISPIEL 7 - Vernetzungstests
• Um den Vernetzungseffekt auf die Beschichtung zu erkennen, wurden Quell- und Abbautests an PVA-Beschichtungen mit Glutaraldehyd-Ethanol-Vernetzung und ohne Vernetzung durchgeführt. Die nicht vernetzte Beschichtung quoll schneller und in kürzerer Zeit, und sie erreichte auch einen höheren Quellprozentsatz als die vernetzte Beschichtung. Rasches Quellen der nicht vernetzten Beschichtung wurde beobachtet, während vernetzte Beschichtungen nur hydrierten.
• Die nicht vernetzte Beschichtung beginnt mit dem Abbau vor sieben Minuten, wo der Prozentsatz von Quellen und Abbau auf 403 % abzunehmen beginnt, dann 15 Minuten auf 349 % und 30 Minuten auf 32 %. Andererseits zeigt die vernetzte Beschichtung ein Quellen und einen zunehmenden Abbau wert zwischen der Zeit 0 und 30 Minuten, was anzeigt, dass das Material während dieser Zeit nicht abgebaut wurde.
• Die nicht vernetzte Probe wurde am siebten Tag komplett abgebaut, während die vernetzte Beschichtung einen maximalen Quellwert von 457 % am Tag 15 erzielt und anschließend auf 133 % am Tag 30 abzunehmen beginnt, einhergehend mit der Tatsache, dass die Beschichtung ihren Abbauprozess beginnt.
• Die Beschichtung setzt das Medikament durch zwei Phänomene frei, ein anfängliches, das mit Diffusion einhergeht, während das System nicht mit dem Abbau begonnen hat, und ein anderes, das mit Erosion oder Abbau des Systems einhergeht, was mit dem Freisetzungstest verifiziert werden kann, der erlaubt, den Beitrag von jedem dieser Phänomene auf die Medikamentenfreisetzung zu identifizieren.
• In Bezug auf 5 zeigt eine Mikrographie, die mit der Rasterelektronenmikroskoptechnik (Scanning Electron Microscope, SEM) bei 5000facher Vergrößerung der Beschichtungsmodalität aufgenommen wurde, bestehend aus einer 13 Gew./Vol % PVA-Matrix mit Paclitaxel beladenen PLGA-Nanokapsel.
• In 5 wird identifiziert, dass die erhaltenen Fäden keinerlei Wülste oder Punkte zeigen, wo der Faden aufweitet und eine hohe Konzentration von Nanopartikeln unterbringt, was nicht erwünscht ist, wenn eine gleichmäßigere Verteilung der Nanokapsel und daher des therapeutischen Wirkstoffs innerhalb der Fäden angestrebt wird. Die in 5 beobachteten Fäden haben eine geeignete Morphologie zum Abdecken des Stents (1). In diesem Beispiel trägt die Verwendung von Poloxamer 407 als Oberflächenaktivstoff in der die Nanokapseln enthaltenden Lösung dazu bei, die Oberflächenspannung der PVA-Lösung zu reduzieren, die elektrogesponnen werden soll. Dies verringert das Auftreten der Wülste oder Verdickungspunkte in den elektrogesponnenen Fäden der letztendlichen Beschichtung.
• In Bezug auf 6 und in einem Beispiel der Erfindung, werden PVA-Fäden bei 13 Gew./Vol % mit Paclitaxel beladenen PLGA-Nanokapseln beobachtet, die mittels 25 % Glutaraldehyd vernetzt sind.
• In einer Ausführung des Stents (1) kann ein Beschichtungsmaterial ein PVA-Filament mit einem Durchmesser zwischen 100 nm und 500 nm sein.
• ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
• Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
• Zitierte Patentliteratur
• US 2014/0336747 [0004, 0005]
• US 2013/0261735 [0004, 0007, 0008]

Claims (14)

1. Stent, umfassend: - ein Material, das aus einem biokompatiblen Material, einem bioabsorbierbaren Material und Kombinationen davon ausgewählt ist; und - Partikel, die aus biokompatiblen amorphen Partikeln, bioabsorbierbaren amorphen Partikeln und Kombination davon ausgewählt sind.
2. Der Stent von Anspruch 1, der ferner eine Beschichtung aufweist, umfassend: - ein Material, das aus einem biokompatiblen Material, einem bioabsorbierbaren Material und Kombinationen davon ausgewählt ist; - Nanokapseln; und - einen therapeutischen Wirkstoff, der in die Nanokapseln eingekapselt ist.
3. Der Stent nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei das Stentmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, die Glykolsäure, Milchsäure, Milch-Co-Glykolsäure, Polymilch-Co-Glykolsäure, Polycaprolacton, Chitosan und Kombinationen davon enthält.
4. Der Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die amorphen Partikel aus der Gruppe von amorphem Magnesiumphosphat, amorphem Calciummagnesiumphosphat, Hydroxyapatit, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid und Gemischen davon ausgewählt ist.
5. Der Stent nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Stentmaterial Polymilch-Co-Glykolsäure ist und das Partikelmaterial amorphes Magnesiumphosphat ist.
6. Der Stent nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei das Beschichtungsmaterial aus der Gruppe von Cisplatin, Kollagen, Polyvinylalkohol (PVA), Polymilchsäure (PLA), Polyglykolsäure (PGA), Polymilchsäure-Co-Glykol (PLGA) und Gemischen davon ausgewählt ist.
7. Der Stent nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei die Nanokapseln aus der Gruppe von Glykolsäure, Milchsäure, Milch-Co-Glykolsäure, Polymilch-Co-Glykolsäure, Polycaprolacton, Chitosan und Gemischen davon ausgewhält ist.
8. Der Stent nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei das Beschichtungsmaterial Polyvinylalkohol ist und das Material der Nanokapseln Co-Glykolsäure ist.
9. Der Stent nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der repräsentative Kugeldurchmesser der Partikel zwischen 1 nm und 1 µm beträgt.
10. Der Stent nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei das Beschichtungsmaterial ein Polyvinylalkoholfilament mit einem Durchmesser von 100 nm bis 500 nm ist.
11. Der Stent nach einem der Ansprüche 2 bis 10, wobei der therapeutische Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die antiproliferative Wirkstoffe, antithrombotische Wirkstoffe, antikoagulante Wirkstoffe, entzündungshemmende Wirkstoffe, antineoplastische Wirkstoffe, Antiplatelet-Wirkstoffe, Antifibrosewirkstoffe, antimitotische Wirkstoffe, Antibiotika, antiallergische Wirkstoffe, antioxidante Wirkstoffe, chemotherapeutische Wirkstoffe, zytostatische Wirkstoffe, Zellmigrationsinhibitoren, Immunosuppressiva und Kombinationen davon enthält.
12. Der Stent nach einem der Ansprüche 2 bis 11, wobei der therapeutische Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die Mitomycin, Vincristin, Paclitaxel und Curcumin enthält.
13. Der Stent of Claim 12, wobei der therapeutische Wirkstoff ein antiproliferativer Wirkstoff ist, der aus Paclitaxel, Curcumin und Kombinationen davon ausgewählt ist.
14. Der Stent nach einem der Ansprüche 2 bis 13, wobei die Beschichtung eine therapeutische Wirkstoffkonzentration von 50 µg/cm² bis 150 µg/cm² hat.

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