DE112020000596T5

DE112020000596T5 - Herstellungsverfahren für chlorbenzolverbindung

Info

Publication number: DE112020000596T5
Application number: DE112020000596.8T
Authority: DE
Inventors: Junichi Ishikawa; Tohru Inoue; Takayuki Wakamatsu; Miyuki Iguchi
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2019-01-30
Filing date: 2020-01-29
Publication date: 2021-10-14
Also published as: CN113286783A; JP7426951B2; WO2020158772A1; US20220213038A1; JPWO2020158772A1; US11780813B2

Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung einer Chlorbenzolverbindung dar. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Herstellungsverfahren bereit, in welchem die Verbindung der Formel (1) (in dieser Formel stellt X1ein Halogenatom dar) und Chlor in Gegenwart einer Brønstedsäure umgesetzt werden, um so die Chlorbenzolverbindung der Formel (2) (in dieser Formel ist X1wie vorstehend beschrieben) zu erhalten.

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität und den Nutzen der japanischen Patentanmeldung Nr. 2019-013998 , die am 30. Januar 2019 eingereicht wurde und deren gesamter Inhalt hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Chlorbenzolverbindung.
HINTERGRUND DER TECHNIK
Patentdokument 1 beschreibt, dass eine Verbindung der Formel (2):
[wobei X¹ ein Halogenatom darstellt]
(nachfolgend bezeichnet als „Verbindung (2)“) als ein Zwischenprodukt für die Herstellung eines Herbizids nützlich ist. Des weiteren offenbart Patentdokument 1 ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (2) durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (11):
[wobei X¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat].
LITERATURLISTE
PATENTDOKUMENT
Patentdokument 1: WO2007/083090 A2
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
(PROBLEME, DIE DURCH DIE ERFINDUNG GELÖST WERDEN SOLLEN)
Das in Patentdokument 1 beschriebene Verfahren zeigt jedoch eine geringe Ausbeute der Verbindung (2) und erfüllt nicht notwendigerweise den Zweck als ein Herstellungsverfahren.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Herstellungsverfahren für die Verbindung (2) bereitzustellen.
(MITTEL ZUM LÖSEN DER PROBLEME)
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die vorliegende Erfindung als ein Ergebnis von intensiven Untersuchungen zur Lösung des vorstehenden Problems abgeschlossen.
Die vorliegende Erfindung lautet wie folgt.

[1] Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2):
[wobei X¹ ein Halogenatom darstellt] das einen Schritt (B): einen Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel (1):
[wobei X¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat] mit Chlor in Gegenwart einer Brønstedsäure umfasst, um die Verbindung der Formel (2) zu erhalten.
[2] Das Verfahren gemäß [1], wobei die Brønstedsäure Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.
[3] Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2):
[wobei X¹ ein Halogenatom darstellt] das einen Schritt (A): einen Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel (3):
[wobei X² ein Halogenatom darstellt] mit einer Verbindung der Formel (4):
[wobei X¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat] in Gegenwart einer Base, um die Verbindung der Formel (1) zu erhalten; und den Schritt (B) wie in [1] oder [2] beschrieben umfasst.
[4] Das Verfahren gemäß einem von [1] bis [3], wobei X¹ ein Fluoratom darstellt.
[5] Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (7):
[wobei X¹ ein Halogenatom darstellt] das einen Schritt des Umsetzens der Verbindung der Formel (2), welche durch das Verfahren gemäß einem von [1] bis [4] hergestellt ist, mit einer Verbindung der Formel (5):
[wobei R¹ eine C1-C5-Alkylgruppe darstellt] um eine Verbindung der Formel (6) zu erhalten:
[wobei X¹ und R¹ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben] und dann Hydrolysieren der Verbindung der Formel (6) umfasst, um die Verbindung der Formel (7) herzustellen.

(WIRKUNG DER ERFINDUNG)
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindung (2) und die Verbindung (7) in hoher Ausbeute hergestellt werden.
AUSFÜHRUNGSFORM ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden ausführlich beschrieben.
Schritt (B) wird nachstehend beschrieben.
Im Schritt (B) wird die Verbindung der Formel (1) (nachfolgend bezeichnet als „Verbindung (1)“) mit Chlor in Gegenwart einer Brønstedsäure umgesetzt, um die Verbindung (2) zu erhalten. Die Verbindung (2) ist ein Typ von Chlorbenzolverbindungen.
X¹ stellt vorzugsweise ein Fluoratom dar. Die Verbindung (2), in welcher X¹ ein Fluoratom darstellt, wird als 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid bezeichnet. Die Verbindung (1), in welcher X¹ ein Fluoratom darstellt, wird als 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid bezeichnet.
Chlor kann als Chlorgas verwendet werden oder in dem Reaktionssystem erzeugt werden. Wenn Chlor in dem Reaktionssystem erzeugt wird, ist das Verfahren nicht besonders beschränkt, aber Beispiele dafür schließen ein Verfahren zur thermischen Zersetzung von Sulfurylchlorid und ein Verfahren zum Mischen von Chlorwasserstoffsäure und wässriger Wasserstoffperoxidlösung ein.
Eine zu verwendende Menge an Chlor liegt üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 20 Mol, bevorzugt 1 bis 5 Mol, stärker bevorzugt 1 bis 3,5 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (1), ist aber nicht darauf beschränkt.
Bei der Herstellung der Verbindung (2) können Chlorierungsmittel wie N-Chlorsuccinimid, Sulfurylchlorid, Thionylchlorid und Natriumhypochlorit anstelle von Chlor verwendet werden, stärker bevorzugt ist jedoch Chlor.
Beispiele der Brønstedsäure schließen Chlorwasserstoffsäure (wässrige Lösung von Wasserstoffchlorid); Salpetersäure, Schwefelsäuren wie Schwefelsäure und Chlorschwefelsäure; und Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure ein, bevorzugt schließen sie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ein. Es kann nur eine Art der Brønstedsäure verwendet werden oder zwei oder mehrere Arten der Brønstedsäure können gemischt und verwendet werden. Die Brønstedsäure kann in Form einer wässrigen Lösung, die diese enthält, verwendet werden. Die Konzentration an Chlorwasserstoffsäure liegt üblicherweise in einem Bereich von 0,1 bis 38 %, bevorzugt 26 bis 38 % und stärker bevorzugt 35 % bis 38 %, ist aber nicht darauf beschränkt. In Bezug auf die Konzentration der Chlorwasserstoffsäure bedeutet % hier „Massen-%“.
Eine Menge an zu verwendender Brønstedsäure liegt üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 20 Gewichtsteilen, bevorzugt 1 bis 9 Gewichtsteilen und stärker bevorzugt 3 bis 9 Gewichtsteilen, pro 1 Gewichtsteil der Verbindung (1), ist aber nicht darauf beschränkt.
Bei der Herstellung der Verbindung (2) kann anstelle der Brønstedsäure eine Lewissäure, wie Eisen(lll)-Chlorid und Aluminiumchlorid, verwendet werden, die Brønstedsäure ist jedoch stärker bevorzugt.
Die Umsetzung wird durch Mischen der Verbindung (1) und der Brønstedsäure und anschließender Zugabe von Chlor durchgeführt.
Beim Mischen der Verbindung (1) und der Brønstedsäure sind die Reihenfolge und das Mischverfahren nicht besonders begrenzt, das Mischen kann beispielsweise durch die folgenden Verfahren durchgeführt werden: Zugabe der Brønstedsäure zur Verbindung (1); Zugabe der Verbindung (1) zu der Brønstedsäure; portionsweises Zugeben der Brønstedsäure zur Verbindung (1); und portionsweises Zugeben der Verbindung (1) zu der Brønstedsäure.
Wenn Chlor dem Gemisch der Verbindung (1) und der Brønstedsäure zugegeben wird, kann die Zugabe kontinuierlich oder portionsweise durchgeführt werden. Wenn Chlorgas kontinuierlich zugegeben wird, kann eine konstante Menge davon kontinuierlich zugegeben werden oder Chlorgas kann so zugegeben werden, dass der Druck des Chlorgases konstant ist, die kontinuierliche Zugabe der konstanten Menge ist jedoch bevorzugt. Wenn Chlorgas dem Gemisch der Verbindung (1) und der Brønstedsäure zugegeben wird, ist ein Verfahren zum Einblasen von Chlorgas in das Gemisch der Verbindung (1) und der Brønstedsäure bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 100 °C.
Die Umsetzung kann unter normalem Druck oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung unter durch Chlorgas erhöhtem Druck durchgeführt wird, liegt der Druck üblicherweise in einem Bereich von 0,0001 bis 10 MPaG und bevorzugt 0,01 bis 1 MPaG.
Die Reaktionszeit liegt üblicherweise in einem Bereich von 0,1 bis 100 Stunden, und vorzugsweise 1 bis 60 Stunden, allerdings in Abhängigkeit von den Bedingungen, wie der Reaktionstemperatur.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das gegenüber der Umsetzung inert ist. Beispiele für das Lösungsmittel, welches gegenüber der Umsetzung inert ist, schließen aliphatische Amidlösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon (nachfolgend als „NMP“ bezeichnet), N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; aliphatische Nitrillösungsmittel wie Acetonitril; aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclopentan und Cyclohexan; halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; und ein Gemisch enthaltend zwei oder mehrere davon, ein.
Die Umsetzung kann in Gegenwart von lod oder Jodidsalz durchgeführt werden. Beispiele für Jodidsalze schließen Alkalimetalljodide wie Natriumjodid und Kaliumjodid ein. Das bevorzugte Jod oder Jodidsalz ist Jod oder Kaliumjodid.
Wenn die Umsetzung in Gegenwart von Jod oder Jodidsalz durchgeführt wird, liegt eine Menge an zu verwendendem Jod oder Jodidsalz üblicherweise in einem Bereich von 0,0001 bis 10 Mol, bevorzugt 0,001 bis 1 Mol und stärker bevorzugt 0,01 bis 0,2 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (1), ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Verbindung (2) kann mittels eines herkömmlichen Verfahrens isoliert und gereinigt werden. Wenn beispielsweise ein Feststoff ausgefällt wird, kann der nach Abschluss der Umsetzung entstandene Feststoff durch Filtration gesammelt werden, um die Verbindung (2) zu isolieren. Ferner wird beispielsweise nach Abschluss der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen gemischten Lösung aus einer basischen wässrigen Lösung und einer reduzierbaren wässrigen Lösung oder Wasser gemischt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, und die resultierende organische Schicht wird dann gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Verbindung (2) zu isolieren. Hier ist die basische wässrige Lösung nicht besonders beschränkt, aber Beispiele davon schließen bevorzugt eine wässrige Lösung von Alkalimetallhydroxid und stärker bevorzugt eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid ein. Die reduzierbare wässrige Lösung ist nicht besonders beschränkt, aber Beispiele dafür schließen bevorzugt eine wässrige Lösung von Alkalimetallsulfit und stärker bevorzugt eine wässrige Lösung von Natriumsulfit ein. Das zur Extraktion verwendete organische Lösungsmittel kann ein organisches Lösungsmittel sein, in welchem die Verbindung (2) gelöst wird und ist nicht besonders beschränkt, und die Beispiele dafür schließen Etherlösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether und 1,2-Dimethoxyethan; Esterlösungsmittel wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und tert-Butylacetat; Ketonlösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Cyclopentan und Cyclohexan; halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; halogenierte aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel Chlorbenzol und Dichlorbenzol; und ein Gemisch enthaltend zwei oder mehrere davon, ein.
Zusätzlich kann die Verbindung (2) weiter durch Säulenchromatographie, Rekristallisation oder ähnliches gereinigt werden.
Schritt (A) wird nachstehend beschrieben.
In Schritt (A) wird die Verbindung der Formel (3) (nachfolgend als „Verbindung (3)“ bezeichnet) mit der Verbindung der Formel (4) (nachfolgend als „Verbindung (4)“ bezeichnet) in Gegenwart einer Base umgesetzt, um die Verbindung (1) zu erhalten.
Die Umsetzung wird durch Mischen der Verbindung (3), der Verbindung (4) und der Base durchgeführt. Beim Mischen der Verbindung (3), der Verbindung (4) und der Base ist die Reihenfolge des Mischens nicht besonders beschränkt.
X¹ stellt bevorzugt ein Fluoratom dar. Die Verbindung (4), in welcher X¹ ein Fluoratom darstellt, wird als 4-Fluorphenol bezeichnet.
X² stellt bevorzugt ein Chloratom dar. Die Verbindung (3), in X² ein Chloratom darstellt, wird als 3-Chlorpyridin-N-oxid bezeichnet.
Halogenatome schließen hier ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom ein.
Eine zu verwendende Menge der Verbindung (4) liegt üblicherweise in einem Bereich von 0,5 bis 10 Mol, bevorzugt 1 bis 5 Mol, stärker bevorzugt 1 bis 2 Mol der Verbindung (3), ist aber nicht darauf beschränkt.
Beispiele der Base schließen Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Cäsiumhydroxid; Alkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat; Alkalimetallphosphate wie Trilithiumphosphat, Trinatriumphosphat, Trikaliumphosphat und Tricäsiumphosphat; und Alkalimetallhydride wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid ein, und bevorzugt schließen sie Alkalimetallphosphate ein.
Eine Menge der zu verwendenden Base liegt üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 10 Mol, bevorzugt 1 bis 5 Mol und stärker bevorzugt 1 bis 2 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (3), ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Additivs durchgeführt werden. Beispiele für das Additiv schließen Kronenether wie 15-Krone-5-Ether und 18-Krone-6-Ether ein, und bevorzugt schließen sie 15-Krone-5-Ether ein.
Wenn die Umsetzung in Gegenwart des Additivs durchgeführt wird, liegt eine Menge des zu verwendenden Additivs üblicherweise in einem Bereich von 0,01 bis 1 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (3), ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise in einem Bereich von 95 bis 180 °C und bevorzugt in einem Bereich von 140 bis 160 °C. Die Reaktionszeit liegt üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 72 Stunden, allerdings in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur.
Die Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel schließen Amidlösungsmittel wie NMP, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; Sulfoxidlösungsmittel wie Dimethylsulfoxid; Sulfonlösungsmittel wie Sulfolan; Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Cyclopentan und Cyclohexan; halogenierte aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol; und ein Gemisch enthaltend zwei oder mehrere davon, ein. Bevorzugt ist das Lösungsmittel ein Amidlösungsmittel und stärker bevorzugt N-Methylpyrrolidon.
Die Verbindung (1) kann durch ein herkömmliches Verfahren isoliert und gereinigt werden. Wenn beispielsweise ein Feststoff ausfällt, kann der nach Abschluss der Umsetzung entstandene Feststoff durch Filtration gesammelt werden, um die Verbindung (1) zu isolieren. Ferner wird beispielsweise nach Abschluss der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser gemischt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, und die resultierende organische Schicht wird dann gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Verbindung (1) zu isolieren. Weiterhin wird beispielsweise nach Abschluss der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser gemischt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und die resultierende organische Schicht wird dann mit einer wässrigen Lösung einer Brønstedsäure gemischt, um eine wässrige Schicht, welche das Brønsted-Säuresalz der Verbindung (1) enthält, zu erhalten und diese wässrige Schicht wird dann mit einer Base neutralisiert, die Verbindung (1) wird als eine organische Schicht unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels extrahiert und die organische Schicht wird, falls notwendig, gewaschen, getrocknet und konzentriert, um die Verbindung (1) zu isolieren. In diesem Fall kann das organische Lösungsmittel, das für die Extraktion verwendet wird, ein organisches Lösungsmittel sein, in dem die Verbindung (1) gelöst wird, und ist nicht besonders beschränkt, und die Beispiele dafür schließen Ether-Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether und 1,2-Dimethoxyethan; Esterlösungsmittel wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und tert-Butylacetat; Ketonlösungsmittel wie Methylethylketon und Methylisobutylketon; Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Cyclopentan und Cyclohexan; halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; halogenierte aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol; und ein Gemisch enthaltend zwei oder mehrere davon, ein. Zusätzlich kann die Verbindung (1) ferner durch Säulenchromatographie, Rekristallisation oder ähnliches gereinigt werden. Währenddessen kann die resultierende Brønsted-SäureLösung, welche die Verbindung (1) enthält, auch ohne Reinigung als ein Gemisch aus der Verbindung (1) und der Brønsted-Säure im Schritt (B) verwendet werden.
Die Verbindung (3) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (10):
[wobei X² die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat]
(nachfolgend als „Verbindung (10)“ bezeichnet) mit einem Oxidationsmittel erhalten werden.
Beispiele für das Oxidationsmittel schließen Wasserstoffperoxid wie wässrige Wasserstoffperoxidlösung und Harnstoff-Wasserstoffperoxid-Addukt; Persäure wie Peressigsäure und m-Chlorperbenzoesäure; und organisches Peroxid wie tert-ButylHydroperoxid ein, und bevorzugt schließen sie wässrige Wasserstoffperoxidlösung ein.
Die Konzentration der wässrigen Wasserstoffperoxidlösung liegt üblicherweise in einem Bereich von 10 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 30 bis 60 Gew.-%.
Eine Menge des zu verwendenden Oxidationsmittels liegt üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 10 Mol, bevorzugt 1 bis 5 Mol und stärker bevorzugt 1 bis 2 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (10), ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden. Beispiele für die Säure schließen anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure; Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure; und aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Hexansäure, Octansäure, 2-Ethylhexansäure, Decansäure, Dodecansäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure ein, und bevorzugt schließen sie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ein.
Wenn die Umsetzung in Gegenwart der Säure durchgeführt wird, liegt eine Menge der zu verwendenden Säure üblicherweise in einem Bereich von 0,01 bis 10 Mol, und bevorzugt 0,01 bis 2 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (10), ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Metallkatalysators durchgeführt werden. Beispiele für den Metallkatalysator schließen Wolframverbindungen wie Natriumwolframat, Natriumwolframat-Dihydrat und Natriumwolframat-Decahydrat; Vanadiumverbindungen wie Natriumorthovanadat (V); und Molybdänverbindungen wie Molybdänoxid (VI) ein, und bevorzugt schließen sie Natriumwolframat-Dihydrat ein.
Wenn die Umsetzung in Gegenwart des Metallkatalysators durchgeführt wird, liegt eine Menge des zu verwendenden Metallkatalysators üblicherweise in einem Bereich von 0,01 bis 1 Mol und bevorzugt 0,01 bis 0,1 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (10), ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Reaktionstemperatur liegt ein einem Bereich von 0 bis 100 °C und bevorzugt 60 bis 80 °C. Die Reaktionszeit liegt üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 48 Stunden, allerdings in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, welches gegenüber der Umsetzung inert ist. Beispiele für das Lösungsmittel, welches gegenüber der Umsetzung inert ist, schließen Sulfonlösungsmittel, wie Sulfolan, und Wasser ein.
Die Verbindung (3) kann mittels eines herkömmlichen Verfahrens isoliert und gereinigt werden. Wenn beispielsweise ein Feststoff ausgefällt wird, kann der nach Abschluss der Umsetzung entstandene Feststoff durch Filtration gesammelt werden, um die Verbindung (3) zu isolieren. Ferner wird beispielsweise nach Abschluss der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser gemischt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, und die resultierende organische Schicht wird dann gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Verbindung (3) zu isolieren. Das organische Lösungsmittel zur Extraktion kann hier ein organisches Lösungsmittel sein, in welchem die Verbindung (3) gelöst wird, und ist nicht besonders beschränkt, und die Beispiele dafür schließen Etherlösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether und 1,2-Dimethoxyethan; Esterlösungsmittel wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und tert-Butylacetat; Ketonlösungsmittel wie Methylethylketon und Methylisobutylketon; Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Xylol, Mesitylen, Cyclopentan und Cyclohexan; halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; halogenierte aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol; aliphatische Amidlösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon (NMP), N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; aliphatische Nitrillösungsmittel wie Acetonitril; und ein Gemisch enthaltend zwei oder mehrere davon, ein. Zusätzlich kann die Verbindung (3) ferner durch Säulenchromatographie, Rekristallisation oder ähnliches gereinigt werden. Alternativ kann die Verbindung (3) ohne Reinigung zur Herstellung der Verbindung (1) verwendet werden.
Der Schritt zur Herstellung der Verbindung der Formel (7) (nachfolgend als „Verbindung (7)“ bezeichnet) wird nachstehend beschrieben.
Die Verbindung (7) kann durch Hydrolysieren der Verbindung der Formel (6) erhalten werden:
[wobei X¹ und R¹ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben]
(nachfolgend als „Verbindung (6)“ bezeichnet). Die Verbindung (6) und die Verbindung (7) sind jeweils eine Art von Chlorbenzolverbindung.
X¹ stellt bevorzugt ein Fluoratom dar. Die Verbindung (7), in welcher X¹ ein Fluoratom darstellt, wird als 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-2(1H)pyridinon bezeichnet.
R¹ stellt bevorzugt eine Methylgruppe dar, ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Hydrolyse der Verbindung (6) kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure oder einer Base durchgeführt werden.
Beispiele der zur Hydrolyse verwendeten Säure schließen anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure; aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Hexansäure, Octansäure, 2-Ethylhexansäure, Decansäure, Dodecansäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure; und organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, 10-Kampfersulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ein, und bevorzugt schließen sie anorganische Säuren oder aliphatische Carbonsäuren ein.
Eine Menge der zu verwendenden Säure liegt üblicherweise in einem Bereich von 0,01 bis 5 Mol und bevorzugt 0,01 bis 2 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (6), ist aber nicht darauf beschränkt.
Beispiele der für die Hydrolyse verwendeten Base schließen Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Cäsiumhydroxid; und Erdalkalimetallhydroxyide wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und Bariumhydroxid ein, und bevorzugt schließen sie Natriumhydroxid ein. Die Base kann in Form einer wässrigen Lösung, die diese enthält, verwendet werden.
Eine Menge der zu verwendenden Base liegt üblicherweise in einem Bereich von 2 bis 10 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (6), ist aber nicht darauf beschränkt.
Für die Hydrolyse kann Wasser verwendet werden. Eine Menge an zu verwendendem Wasser liegt üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 100 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (6), ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel schließen Etherlösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether und 1,2-Dimethoxyethan; Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Xylol, Mesitylen, Cyclopentan und Cyclohexan; Alkohollösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol and 1-Butanol; aliphatische Amidlösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon (NMP), N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; aliphatische Nitrilösungsmittel wie Acetonitril; und ein Gemisch enthaltend zwei oder mehrere davon, ein. Das für die Hydrolyse verwendete Wasser kann als ein Lösungsmittel verwendet werden. In diesem Fall kann die Menge an zu verwendendem Wasser größer als 100 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (6) sein.
Eine Menge des zu verwendenden Lösungsmittels liegt üblicherweise in einem Bereich des 0,1- bis 20-fachen Gewichtsanteils der Menge der Verbindung (6), ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise in einem Bereich von 0 °C bis zu einer Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und liegt üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 100 °C, wenn kein anderes Lösungsmittel als Wasser bei der Umsetzung verwendet wird. Die Reaktionszeit liegt üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 72 Stunden, allerdings in Abhängig von der Reaktionstemperatur.
Nach Abschluss der Umsetzung kann die Verbindung (7) mittels eines herkömmlichen Verfahrens isoliert und gereinigt werden. Wenn beispielsweise ein Feststoff ausgefällt wird, kann der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt werden, um die Verbindung (7) zu isolieren. Ferner wird beispielsweise das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Säure oder Base neutralisiert und dann mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und die resultierende organische Schicht wird gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Verbindung (7) zu isolieren. Das Extraktion verwendete organische Lösungsmittel kann hier ein organisches Lösungsmittel sein, in welchem die Verbindung (7) gelöst wird und ist nicht besonders beschränkt, und die Beispiele dafür schließen Etherlösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether und 1,2-Dimethoxyethan; Esterlösungsmittel wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und tert-Butylacetat; Ketonlösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Xylol, Mesitylen, Cyclopentan und Cyclohexan; halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; halogenierte aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol; Alkohollösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol und 1-Butanol; und ein Gemisch enthaltend zwei oder mehrere davon, ein.
Zusätzlich kann die Verbindung (7) weiter durch Säulenchromatographie, Rekristallisation oder ähnliches gereinigt werden.
Die Verbindung (6) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (2) mit der Verbindung der Formel (5) erhalten werden:
[wobei R¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat].
Eine Menge der zu verwendenden Verbindung (5) liegt üblicherweise in einem Bereich des 1- bis 10-fachen Gewichtsanteils, bevorzugt 5- bis 10-fachen Gewichtsanteils der Menge der Verbindung (2), ist aber nicht darauf beschränkt.
R¹ stellt bevorzugt eine Methylgruppe dar, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Verbindung (5), in welcher R¹ eine Methylgruppe darstellt, wird als Essigsäureanhydrid bezeichnet.
In der Umsetzung kann anstelle der Verbindung (5) eine Verbindung der Formel (8):
[wobei R² eine C1-C5-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt; und X ein Halogenatom darstellt]
oder eine Verbindung der Formel (9):
[wobei R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat]
verwendet werden, die Verbindung (5) wird jedoch bevorzugt verwendet.
Die vorstehende Umsetzung kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele der Base schließen Tri(C1-C8-alkyl)amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin und Trioctylamin; Alkalimetallacetate wie Lithiumacetat, Natriumacetat, Kaliumacetat und Cäsiumacetat; Pyridine wie Pyridin und 2,4,6-Trimethylpyridin; Imidazole wie N-Methylimidazol, 1,2-Dimethylimidazol, 1,4-Dimethylimidazol und 1,5-Dimethylimidazol; Alkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; und ein Gemisch enthaltend zwei oder mehrere davon ein, und bevorzugt schließen sie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Trioctylamin und Natriumacetat, stärker bevorzugt Triethylamin, ein.
Eine Menge der zu verwendendene Base liegt üblicherweise in einem Bereich von 0,1 Mol bis 10 Mol und bevorzugt 1 Mol bis 2 Mol, pro 1 Mol der Verbindung (2), ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für das Lösungsmittel schließen Etherlösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether und 1,2-Dimethoxyethan; Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Xylol, Mesitylen, Cyclopentan und Cyclohexan; Amidlösungsmittel wie N-Methylpyrrolidon (NMP), N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid; und ein Gemisch enthaltend zwei oder mehrere davon ein, und bevorzugt schließen sie Kohlenwasserstofflösungsmittel ein.
Wenn die Umsetzung in dem Lösungsmittel durchgeführt wird, liegt eine Menge des zu verwendenden Lösungsmittels üblicherweise in einem Bereich des 1- bis 20-fachen Gewichtsanteils der Menge der Verbindung (2), ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Verbindung (2) kann mit dem vorstehend erwähnten Lösungsmittel vorab gemischt werden und in Form einer die Verbindung (2) enthaltenden Lösung verwendet werden.
Ferner kann die in Schritt (B) erhaltene Verbindung (2) ohne Isolation oder Reinigung verwendet werden.
Die Umsetzung wird üblicherweise durch Mischen der Verbindung (2) mit der Verbindung (5) durchgeführt. Die vorstehend erwähnte Reihenfolge und das Verfahren des Mischens sind nicht besonders beschränkt und Beispiele dafür schließen ein Verfahren des Zugebens der Verbindung (5) oder einer Lösung der Verbindung (5) zur Verbindung (2); und ein Verfahren des Zugebens der Verbindung (2) zu der Verbindung (5) ein.
Wenn die Verbindung (5) oder die Lösung der Verbindung (5) der Verbindung (2) zugegeben wird, kann die Zugabe auf einmal oder portionsweise erfolgen, die Zugabe wird jedoch bevorzugt unter Steuerung einer Zugabegeschwindigkeit durchgeführt, so dass die vorstehend erwähnte Reaktionstemperatur beibehalten wird.
Wenn die Verbindung (2) der Verbindung (5) zugegeben wird, kann diese Zugabe auf einmal oder portionsweise erfolgen, die Zugabe wird jedoch bevorzugt unter Steuerung einer Zugabegeschwindigkeit durchgeführt, so dass die vorstehend erwähnte Reaktionstemperatur beibehalten wird.
Die Reaktionszeit liegt üblicherweise in einem Bereich von 1 bis 96 Stunden und bevorzugt 1 bis 24 Stunden, allerdings in Abhängigkeit der Bedingungen wie der Reaktionstemperatur.
Die Verbindung (6) kann nach Aufkonzentrierung unter reduziertem Druck oder als solche ohne Aufkonzentrierung verwendet werden. Das heißt, der nächste Schritt der Hydrolyse kann mit der Verbindung (6) ohne Isolation oder Reinigung fortgesetzt werden.
Die Verbindung (6) kann auch durch ein herkömmliches Verfahren isoliert und gereinigt werden. Wenn beispielsweise ein Feststoff ausgefällt wird, kann der nach Abschluss der Umsetzung entstandene Feststoff durch Filtration gesammelt werden, um die Verbindung (6) zu isolieren. Ferner wird beispielsweise nach Abschluss der Umsetzung das Reaktionsgemisch mit Wasser gemischt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, und die resultierende organische Schicht wird dann gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um die Verbindung (6) zu isolieren. Das zur Extraktion verwendete organische Lösungsmittel kann hier ein organisches Lösungsmittel sein, in welchem die Verbindung (6) gelöst wird und ist nicht besonders beschränkt, und Beispiele dafür schließen Etherlösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether, Cyclopentylmethylether und 1,2-Dimethoxyethan; Esterlösungsmittel wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und tert-Butylacetat; Ketonlösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol, Ethylbenzol, Xylol, Mesitylen, Cyclopentan und Cyclohexan; halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid; halogenierte aromatische Kohlenstofflösungsmittel wie Chlorbenzol und Dichlorbenzol; und ein Gemisch enthaltend zwei oder mehrere davon, ein. Zusätzlich kann die Verbindung (6) weiter durch Säulenchromatographie, Rekristallisation oder ähnliches gereinigt werden.
BEISPIELE
Im Nachfolgenden wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen genauer beschrieben, die vorliegende Erfindung ist aber nicht darauf beschränkt.
Wenn nicht anders angegeben bedeutet nachfolgend % (Prozent) einer wässrigen Lösung enthaltend anorganisches Salz wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Natriumhydroxid, Natriumsulfit, etc. und ein Gehalt einer Substanz „Massen-%“. Wenn nicht anders angegeben, basiert „% (Prozent) der Ausbeute“ auf einer Menge einer Substanz (Mol).
In den nachstehenden Beispielen 1 bis 14 und dem Vergleichsbeispiel 1 wurde, sofern nicht anders angegeben, die quantitative Analyse mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (nachfolgend als „HPLC“ bezeichnet) gemäß einem absoluten Kalibrierungsverfahren durchgeführt. Die Analysebedingungen sind wie folgt.
[Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Analysebedingungen]
Mobile Phase: Lösung A: 0,1 % wässrige Phosphorsäurelösung, Lösung B: Acetonitril
Gradientenbedingungen: der Gehalt der Lösung B wurde über 70 Minuten hinweg von 30% auf 100% geändert.
Säule: XBridge Phenyl, Teilchengröße 3,5 µm, 4,6 mm I.D. × 15 cm (Nihon Waters K.K.) UV-Messwellenlänge: 274 nm
Flussrate: 1,0 ml/min
Säulenofen-Temperatur: 40 °C
Herstellung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid
Beispiel 1
30 g an 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid wurden zu 270 g 35-%iger Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Gemisch wurde unter Wasserkühlung gerührt. Der resultierenden gemischten Lösung wurden 23 g Chlorgas durch Einblasen in die Lösung und Rühren unter Wasserkühlung für 20 Stunden zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC analysiert und dabei wurde bestätigt, dass 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in einer Ausbeute von 87 % erhalten wurde.
Beispiel 2
30 g 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid wurden 90 g 35-%iger Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Gemisch wurde unter Wasserkühlung gerührt. Der resultierenden gemischten Lösung wurden 27,6 g Chlorgas durch Einblasen in die Lösung und Rühren unter Wasserkühlung für 24 Stunden zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC analysiert und dabei wurde bestätigt, dass 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in einer Ausbeute von 84 % erhalten wurde.
Beispiel 3
Einer Lösung von 199,9 g 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in 35-%iger Chlorwasserstoffsäure (Gehalt von 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid: 20,5 %) wurden 57,1 g Chlorgas mittels Einblasen in die Lösung und Rühren bei 30 °C für 57,5 Stunden zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde einer gemischten Lösung aus 232,8 g 27-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 34,4 g 22-%iger wässriger Natriumsulfitlösung zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde mit 123,4 g Toluol extrahiert, um eine Lösung von 184,5 g 3-(2-Chlor-4-fluorophenoxy)pyridin-N-oxid in Toluol (Gehalt: 16,3 %, Ausbeute 63 %) als eine organische Schicht, und eine wässrige Lösung von 404,6 g 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 0,2 %, Ausbeute 2 %) als eine wässrige Schicht zu erhalten. Die Gesamtausbeute von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid betrug 65 %.
Das erhaltene 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid wurde mit der Standardsubstanz, wie in WO2007/083090 A2 beschrieben, verglichen und es wurde bestätigt, dass diese identisch waren.
Beispiel 4
Einem Gemisch von 2,0 g 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 98,0 %) und 5,9 g 35-%iger Chlorwasserstoffsäure wurden 0,2 g Chlorgas mittels Einblasen in die Lösung und Rühren bei Raumtemperatur für 8 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 68 Stunden gerührt, während 0,2 g Chlorgas alle vier Stunden für 8 Minuten in die Lösung geblasen wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde einer gemischten Lösung von 10,8 g 27-%iger Natriumhydroxidlösung und 1,7 g 22-%iger wässriger Natriumsulfitlösung zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde mit 5,9 g Xylol extrahiert, um 6,6 g einer Lösung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in Xylol (Gehalt: 20,3 %, Ausbeute 58 %) als eine organische Schicht, und 14,0 g einer wässrigen Lösung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 0,1%, Ausbeute 1%) als eine wässrige Schicht zu erhalten. Zudem wurde das Reaktionsgefäß mit Wasser und Aceton gewaschen, um eine gemischte Lösung von 30,4 g 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in Aceton und Wasser zu erhalten (Gehalt: 0,7 %, Ausbeute 9 %). Die Gesamtausbeute von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid betrug 68 %.
Beispiel 5
Einem Gemisch von 2,0 g 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 98,0 %) und 5,9 g 98-%iger Schwefelsäure wurde 0,2 g Chlorgas mittels Einblasen in die Lösung und Rühren bei Raumtemperatur für 8 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 44 Stunden gerührt, während 0,2 g Chlorgas durch Einblasen in die Lösung alle 4 Stunden für eine Dauer von 8 Minuten zugegeben wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde einer gemischten Lösung von 20,7 g 27-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung, 5,89 g Wasser und 1,7 g 22-%iger wässriger Natriumsulfitlösung zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde mit 11,8 g Xylol extrahiert, um 12,8 g einer Lösung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in Xylol (Gehalt: 10,7 %, Ausbeute: 60 %) als eine organische Schicht und 30,6 g einer wässrigen Lösung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 0,04 %, Ausbeute 1 %) als eine wässrige Schicht zu erhalten. Zudem wurde das Reaktionsgefäß mit Wasser und Aceton gewaschen, um 42,9 g einer gemischten Lösung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in Aceton und Wasser zu erhalten (Gehalt: 0,4 %, Ausbeute 7 %). Die Gesamtausbeute von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid betrug 68 %.
Beispiel 6
Einem Gemisch von 42,9 g 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 98,0 %), 141,5 g 98-%iger Schwefelsäure, 1,9 g Kaliumjodid und 40,5 g NMP wurden 14,8 g Chlorgas mittels Einblasen in die Lösung bei 30°C für 13 Stunden unter Rühren zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurden 1,9 g Kaliumjodid zugegeben und dann wurden 11,4 g Chlorgas mittels Einblasens in die Lösung und Rühren bei 30°C für 10 Stunden zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurden erneut 1,9 g Kaliumjodid zugegeben und dann wurden 11,4 g Chlorgas mittels Einblasens in die Lösung und Rühren bei 30°C für 10 Stunden zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurden erneut weitere 1,9 g Kaliumjodid zugegeben und dann wurden 11,4 g Chlorgas mittels Einblasens in die Lösung und Rühren bei 30°C für 10 Stunden zugegeben. Dem resultierende Gemisch wurden dann eine gemischte Lösung aus 497,8 g 27-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung, 282,9 g Wasser und 39,9 g 22-%iger wässriger Natriumsulfitlösung zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde mit 141,5 g Xylol extrahiert, um 197,5 g einer Lösung aus 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in Xylol (Gehalt: 22,5 %, Ausbeute 81 %) als eine organische Schicht und 987,3 g einer gemischten Lösung aus 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in NMP und Wasser (Gehalt: 0,3 %, Ausbeute 2 %) als eine wässrige Schicht zu erhalten. Die Gesamtausbeute an 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid betrug 83 %.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 8,1 g 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 98,0 %), 24,0 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 6,8 g NMP wird in einem Autoklav bei 30 °C für 24 Stunden gerührt, während Chlorgas dem Autoklav zugeführt wird, um einen Innendruck des Autoklaven bei 0,10 MPaG beizubehalten. Das Gemisch wird dann bei 30 ° C für 3 Stunden gerührt, während Chlorgas zugeführt wird, um den Druck bei 0,12 MPaG beizubehalten und weiter bei 50 °C für 6 Stunden gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird dann einer gemischten Lösung von 57,6 g 27-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung, 56,0 g Wasser und 6,7 g 22-%iger wässriger Natriumsulfitlösung zugetropft. Dem resultierenden Gemisch wird 88,0 g Xylol zugegeben, die unlösliche Substanz wird durch Filtration entfernt und 24,0 g Wasser und 24,0 g Xylol werden dem Filtrat zugegeben und das Gemisch wird extrahiert, um eine Lösung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in Xylol als eine organische Schicht und eine wässrige Lösung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid als eine wässrige Schicht zu erhalten.
Herstellung von 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid
Beispiel 8
Nachdem 8,8 g 4-Fluorphenol, 10,8 g 3-Chlorpyridin-N-oxid, 48,4 g Trikaliumphosphat und 26,4 g Dimethylformamid bei Raumtemperatur gemischt wurden, wurde das Gemisch auf 140 °C erwärmt und für 9 Stunden gerührt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um 12,3 g 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid zu erhalten (Ausbeute 76 %).
Beispiel 9
Nachdem 0,81 g 4-Fluorphenol, eine Lösung von 2,01 g 3-Chlorpyridin-N-oxid in NMP (Gehalt: 42,3 %), 2,09 g Trikaliumphosphat und 1,69 g NMP bei Raumtemperatur gemischt wurden, wurde das Gemisch auf 140 °C erwärmt und für 24 Stunden gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C gekühlt und Wasser wurde zugegeben, um 16,3 g einer gemischten Lösung von 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in NMP und Wasser zu erhalten (Gehalt: 7,02 %, Ausbeute 85 %).
Beispiel 10
Nachdem 0,81 g 4-Fluorphenol, 2,00 g einer Lösung von 3-Chlorpyridin-N-oxid in NMP (Gehalt: 42,3 %), 2,00 g Trikaliumphosphat und 1,69 g NMP bei Raumtemperatur gemischt wurden, wurde das Gemisch auf 150 °C erwärmt und für 20 Stunden gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C gekühlt und Wasser wurde zugegeben, um 16,2 g einer gemischten Lösung von 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in NMP und Wasser zu erhalten (Gehalt: 7,44 %, Ausbeute 89 %).
Beispiel 11
Nachdem 0,81 g 4-Fluorphenol, 2,00 g einer Lösung von 3-Chlorpyridin-N-oxid in NMP (Gehalt: 42,3 %), 2,01 g Trikaliumphosphat und 1,69 g NMP bei Raumtemperatur gemischt wurden, wurde das Gemisch auf 160 °C erwärmt und für 20 Stunden gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C gekühlt und Wasser wurde zugegeben, um 16,3 g einer gemischten Lösung von 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in NMP und Wasser zu erhalten (Gehalt: 7,52 %, Ausbeute 91 %).
Beispiel 12
Nachdem 0,81 g 4-Fluorphenol, 2,01 g einer Lösung von 3-Chlorpyridin-N-oxid in NMP (Gehalt: 42,3 %), 2,00 g Trikaliumphosphat und 1,69 g NMP bei Raumtemperatur gemischt wurden, wurde das Gemisch auf 180 °C erwärmt und für 6 Stunden gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C gekühlt und Wasser wurde zugegeben, um 10,4 g einer gemischten Lösung von 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in NMP und Wasser zu erhalten (Gehalt: 10,2 %, Ausbeute 78 %).
Beispiel 13
Ein Wasserabscheider zur Refluxdehydratation wurde an einen 500-ml-Vierhalskolben angeschlossen und in dem Kolben wurden 22 g 4-Fluorphenol, 12,9 g Kaliumhydroxid, 100 g NMP und 30 g Toluol bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gemischt. Das Gemisch wurde auf 95 °C erwärmt und unter der Bedingung, bei welcher der Druck in dem Reaktionsgefäß auf 40,5 kPa reduziert wurde, wurde 40,5 g einer wässrigen Lösung von 3-Chlorpyridin-N-oxid (Gehalt: 69 %) über 4 Stunden zugetropft und unter Rückfluss dehydratisiert, um Wasser zu entfernen. Ferner wurde das Gemisch, nachdem 3,2 g Kaliumhydroxid zugegeben wurden, unter der Bedingung, bei welcher der Druck in dem Reaktionsgefäß auf 40,5 kPa reduziert wurde, unter Rückfluss bei 95 °C für 28 Stunden dehydratisiert. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC analysiert und dabei wurde bestätigt, dass 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in einer Ausbeute von 60 % erhalten wurde.
Herstellung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid
Beispiel 14
Ein Gemisch von 20 g 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 93.3 %) und 70,0 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde bei 30 °C für 10 Stunden in einem Autoklav, in welchem die Atmosphäre mit Chlorgas ersetzt wurde, gerührt, während 15,4 g Chlorgas eingebracht wurde, so dass der Innendruck des Autoklaven bei 30 bis 50 kPaG (Überdruck) beibehalten wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann einer gemischten Lösung von 124,2 g 27-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung und 15,6 g 22-%iger wässriger Natriumsulfitlösung zugetropft. Dem resultierenden Gemisch wurde 74,0 g Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde bei 55 °C für 1 Stunde gerührt, stehengelassen und abgetrennt, um eine Lösung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid in 113,2 g Toluol (Gehalt: 15,1 %, Ausbeute 79 %) als eine organische Schicht und eine wässrige Lösung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 0,1 %, Ausbeute 1 %) als eine wässrige Schicht zu erhalten. Die Gesamtausbeute von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid betrug 80 %.
In den nachstehenden Beispielen 15 bis 16, wurde, sofern nicht anderweitig angegeben, die quantitative Analyse mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (nachfolgend als „HPLC“ bezeichnet) gemäß einem internen Standardverfahren durchgeführt. Die Analysebedingungen sind wie folgt.
[Analysebedingungen Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)]
Mobile Phase: Lösung A: 0,08 % wässrige Ammoniumhydrogencarbonat-Lösung (pH-Wert 9,7), Lösung B: Acetonitril
Gradientenzustand: der Gehalt von Lösung B wurde über 70 Minuten hinweg von 10 % auf 90 % verändert.
Säule: XBridge Phenyl, Teilchengröße 3,5 µm, 4,6 mm I.D. × 15 cm (Nihon Waters K.K.) UV-Messwellenlänge: 274 nm
Flussrate: 1,0 ml/min
Säulenofen-Temperatur: 40 °C
Herstellung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-2(1H)pyridinon
Beispiel 15
Eine gemischte Lösung von 40,3 g 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 49,6 %) und 100,0 g Essigsäureanhydrid wurde unter Rückfluss für 4 Stunden zu 17,3 g Triethylamin zugetropft und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 3 Stunden gerührt.
Die resultierende gemischte Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 7,5 g Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 80 °C für 2 Stunden gerührt, um 50,0 g einer Lösung von 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-2(1H)pyridinon (Gehalt 33,9 %, Ausbeute 85 %) zu erhalten. Der erhaltenden gemischten Lösung wurden 100,0 g Toluol zugetropft und nachdem das Gemisch konzentriert wurde, wurde die resultierende gemischte Lösung von 67,5 g 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-2(1H)pyridinon in Toluol und Essigsäure (Gehalt 26,5 %) auf 90 °C erwärmt und dann auf 15 °C abgekühlt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und der Rückstand mit 30,0 g Toluol gewaschen und getrocknet, um 12,5 g 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-2(1H)pyridinon zu erhalten (Gehalt 92,1 %, Ausbeute 70 %).
Beispiel 16
Eine gemischte Lösung von 40,0 g 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 50,0 %) und 100,0 g Essigsäureanhydrid wurde unter Rückfluss für 4 Stunden zu 17,4 g Triethylamin zugetropft und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 3 Stunden gerührt.
Die resultierende gemischte Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 40,0 g Xylen und 4,5 g Wasser wurden zugegeben, das Gemisch wurde bei 80 °C für 8 Stunden gerührt und dann 2 Stunden unter Rückfluss dehydratisiert. Die resultierende gemischte Lösung wurde auf 140 °C erwärmt und dann auf 15 °C abgekühlt, der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, der Rückstand mit 30,0 g Xylol gewaschen und getrocknet, um 17,9 g 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-2(1H)pyridinon zu erhalten (Gehalt 88,2 %, Ausbeute 79 %).
Das Vergleichsbeispiel ist nachstehend dargestellt.
Vergleichsbeispiel 1 (als ein Beispiel, in welchem keine Brønsted-Säure verwendet wird)
Einem Gemisch von 25,5 g 3-(4-Fluorphenoxy)pyridin-N-oxid (Gehalt: 98,0 %) und 225,22 g Acetonitril wurden 19,0 g Chlorgas mittels Einblasen in die Lösung und Rühren bei Raumtemperatur für 20 Stunden zugegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mittels HPLC analysiert und damit wurde bestätigt, dass kein 3-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)pyridin-N-oxid hergestellt wurde.
[Industrielle Anwendbarkeit]
Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung (2) und der Verbindung (7), welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von Herbiziden von Nutzen sind, bereit.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

JP 2019013998 [0001]
WO 2007/083090 A2 [0004, 0094]

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2):
[wobei X¹ ein Halogenatom darstellt] das einen Schritt (B): einen Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel (1):
[wobei X¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat] mit Chlor in Gegenwart einer Brønstedsäure umfasst, um die Verbindung der Formel (2) zu erhalten.
Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Brønstedsäure Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2):
[wobei X¹ ein Halogenatom darstellt] das einen Schritt (A): einen Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel (3):
[wobei X² ein Halogenatom darstellt] mit einer Verbindung der Formel (4):
[wobei X¹die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat] in Gegenwart einer Base, um die Verbindung der Formel (1) zu erhalten; und den Schritt (B) wie in Anspruch 1 oder 2 beschrieben umfasst.
Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 to 3, wobei X¹ ein Fluoratom darstellt.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (7):
[wobei X¹ ein Halogenatom darstellt] das einen Schritt des Umsetzens der Verbindung der Formel (2), welche durch das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 hergestellt ist, mit einer Verbindung der Formel (5) :
[wobei R¹ eine C1-C5-Alkylgruppe darstellt] um eine Verbindung der Formel (6), zu erhalten:
[wobei X¹ und R¹ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben] und dann Hydrolysieren der Verbindung der Formel (6) umfasst, um die Verbindung der Formel (7) herzustellen.