DE112017004280T5 - Mikrofluidik-Chip mit Perlenintegrationssystem - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere einen Mikrofluidik-Chip. Der Chip weist einen Mikrofluidik-Hauptkanal auf einer Seite des Chips und ein Perlenintegrationssystem auf. Das Perlenintegrationssystem ist auf der einen Seite des Chips angeordnet. Es weist einen Mikrofluidik-Hilfskanal quer zu dem Mikrofluidik-Hauptkanal und in Fluidkommunikation mit diesem auf, so dass eine Kreuzung mit diesem gebildet wird. Die Kreuzung ist durch strukturelle Elemente begrenzt, die in dem Mikrofluidik-Hauptkanal angeordnet sind. Die strukturellen Elemente sind so konfiguriert, dass sie an der Kreuzung Perlen zurückhalten, die in einer Perlensuspensionsflüssigkeit angeströmt werden, die sich in dem Mikrofluidik-Hilfskanal fortbewegt und die Kreuzung passiert. Außerdem sind solche strukturellen Elemente so konfiguriert, dass sie Flüssigkeit, die sich in dem Mikrofluidik-Hauptkanal fortbewegt, die Kreuzung durch die strukturellen Elemente hindurch passieren lassen. Die Erfindung betrifft ferner darauf bezogene Vorrichtungen und Verfahren.

Description

  • HINTERGRUND
  • Die Erfindung betrifft im Allgemeinen das Gebiet der Mikrofluidik, Mikrofluidik-Chips und Vorrichtungen und Verfahren zum Integrieren von Rezeptoren in eine Mikrofluidik-Vorrichtung.
  • Die Mikrofluidik befasst sich mit dem Verhalten, der genauen Steuerung und der Manipulation von kleinen Volumina von Fluiden, welche typischerweise auf Kanäle im Mikrometer-Längenmaßstab und typischerweise auf Volumina im Sub-Milliliter-Bereich beschränkt sind. Hervorstechende Merkmale der Mikrofluidik leiten sich aus dem besonderen Verhalten ab, das Flüssigkeiten im Mikrometer-Längenmaßstab zeigen. Die Strömung von Flüssigkeiten in der Mikrofluidik ist typischerweise laminar. Volumina von deutlich unter einem Nanoliter können durch Herstellen von Strukturen mit seitlichen Abmessungen im Mikrometerbereich erreicht werden. Reaktionen, die (durch Diffusion von Reaktionspartnern) in großen Maßstäben beschränkt sind, können beschleunigt werden. Schließlich können parallele Ströme von Flüssigkeiten genau und reproduzierbar gesteuert werden, wodurch ermöglicht wird, dass an Flüssig/flüssig- und Flüssig/fest-Grenzflächen chemische Reaktionen durchgeführt und Gradienten erzeugt werden.
  • Mikrofluidik-Vorrichtungen beziehen sich allgemein auf mikrogefertigte Vorrichtungen, welche zum Pumpen, Probenentnehmen, Mischen, Analysieren und Dosieren von Flüssigkeiten benutzt werden. Anstatt aktive Pumpmittel zu benutzen, sind Mikrofluidik-Vorrichtungen bekannt, welche Kapillarkräfte nutzen, um eine flüssige Probe innerhalb der Mikrofluidik-Vorrichtung zu bewegen. Dies macht die Vorrichtung einfacher zu bedienen und weniger teuer, da keine integrierte oder externe (aktive) Pumpe benötigt wird. Jedoch können Partikel, Verunreinigungen und andere Probleme während der Herstellung die Befüllung der Vorrichtung auf Kapillarkraftbasis beeinträchtigen.
  • Mikrofluidik-Vorrichtungen für eine patientennahe Diagnose („Point-of-care diagnostics“) sind Vorrichtungen, die für eine Verwendung durch fachfremdes Personal in der Nähe von Patienten oder im Einsatzgebiet und möglicherweise zuhause vorgesehen sind. Existierende patientennahe Vorrichtungen erfordern typischerweise Laden einer Probe auf die Vorrichtung und Warten für eine vorgegebene Zeit, bis ein Signal (gewöhnlich ein optisches Signal oder ein Fluoreszenzsignal) gelesen werden kann. Das Signal hat seine Ursache in (bio)chemischen Reaktionen und bezieht sich auf die Konzentration eines Analyten in einer Probe. Diese Reaktionen können Zeit in Anspruch nehmen und schwierig zu realisieren sein, da sie einen optimalen zeitlichen Ablauf, optimale Strömungsbedingungen der Probe und eine genaue Auflösung von Reagenzien in der Vorrichtung benötigen. An den Reaktionen sind typischerweise anfällige Reagenzien beteiligt, wie z.B. Antikörper. In der Vorrichtung können Luftblasen erzeugt werden, welche den Test unbrauchbar machen können. Außerdem können Rückstände in einer Vorrichtung Flüssigkeitsströme blockieren. In Vorrichtungen, wo Flüssigkeiten in parallele Strömungswege aufgeteilt werden müssen, erfolgt die Befüllung möglicherweise nicht mit derselben Strömungsgeschwindigkeit und dies kann die Tests in eine Richtung beeinträchtigen oder unbrauchbar machen.
  • In vielen analytischen Vorrichtungen müssen Rezeptoren in einem Bereich der Vorrichtung positioniert werden, um Analyten im Hinblick auf ihre Erfassung zu binden und anzuhäufen. Die Positionierung von Rezeptoren ist ein anspruchsvolles Problem, insbesondere für die Massenherstellung von Vorrichtungen zu angemessenen Kosten. Insbesondere, wenn analytische Vorrichtungen geschlossen sein müssen, ist es manchmal schwierig, Rezeptoren in Bereiche der Vorrichtung einzuführen. Für kapillarkraftaktive Vorrichtungen ist es eine zusätzliche Schwierigkeit, die Strömung von Lösungen zu steuern, die Rezeptoren enthalten, und eine Ausbreitung solcher Lösungen zu vermeiden.
  • Die Positionierung von Rezeptoren kann durch Lithographie erfolgen. Eine solche Technik ist jedoch teuer, langsam und es können ihr die Flexibilität und die Kompatibilität mit anfälligen Rezeptoren, z.B. Antikörpern, fehlen. Es kann auch ein Spotting (z.B. ein Tintenstrahl-, Stift- oder Pinolen-Spotting) eingesetzt werden. Eine solche Technik führt jedoch zu einer Ausbreitung von Flüssigkeiten, einem Trocknen von Artefakten, einer Aggregation und einer ungleichmäßigen Verteilung von Rezeptoren. Eine weitere Technik, die gewöhnlich angewendet wird, ist das lokale Abgeben einer Lösung, die Rezeptoren enthält, auf poröse Medien, wie z.B. Papier oder Cellulose. Dies führt jedoch zu einer fehlenden Auflösung und einer ungleichmäßigen Rezeptordichte, welche eine Multiplexierung, eine Miniaturisierung und eine Signalquantifizierung behindern. Deswegen wird eine Lösung benötigt, welche es möglich macht, das Integrieren von Rezeptor-Perlen in eine analytische Vorrichtung zu vereinfachen.
  • KURZDARSTELLUNG
  • Gemäß einer ersten Erscheinungsform ist die vorliegende Erfindung als ein Mikrofluidik-Chip verkörpert. Der Chip weist einen Mikrofluidik-Hauptkanal auf einer Seite des Chips und ein Perlenintegrationssystem auf. Das Perlenintegrationssystem ist auf der gleichen Seite des Chips angeordnet. Es weist einen Mikrofluidik-Hilfskanal quer zu dem Mikrofluidik-Hauptkanal und in Fluidkommunikation mit diesem auf, so dass eine Kreuzung mit diesem gebildet wird. Die Kreuzung ist durch strukturelle Elemente begrenzt, die in dem Mikrofluidik-Hauptkanal angeordnet sind. Die strukturellen Elemente sind so konfiguriert, dass sie an der Kreuzung Perlen zurückhalten, die in einer Perlensuspensionsflüssigkeit angeströmt werden, die sich in dem Mikrofluidik-Hilfskanal fortbewegt und die Kreuzung passiert. Außerdem sind solche strukturellen Elemente so konfiguriert, dass sie Flüssigkeit, die sich in dem Mikrofluidik-Hauptkanal fortbewegt, die Kreuzung durch die strukturellen Elemente hindurch passieren lassen.
  • Die obige Lösung macht es möglich, die Integration von Perlen, welche typischerweise Rezeptoren aufweisen, zu vereinfachen und zu beschleunigen. Beispielsweise ist bei der obigen Vorrichtung und entsprechend den vorliegenden Integrationsverfahren kein Zentrifugieren zum Packen von Perlen oder Sedimentieren erforderlich, welches zeitaufwändige Schritte sind. Die Perlen können in einem Abstand von dem Hauptkanal geladen werden, ohne dass es erforderlich ist, lokal Perlen direkt in den Hauptkanal abzugeben. Die Perlenintegration kann somit einfach und schnell erreicht werden, z.B. innerhalb von Minuten und möglicherweise ohne Bedienung.
  • In Ausführungsformen weisen die strukturellen Elemente vorstehende Elemente auf, welche von einer unteren Wand des Mikrofluidik-Hauptkanals vorstehen. Solche Elemente können beispielsweise Säulen sein, welche einfach zu strukturieren sind.
  • Die vorstehenden Elemente können sich entlang zwei parallelen Linien über den Mikrofluidik-Hauptkanal erstrecken, wobei die Linien teilweise die Kreuzung begrenzen. Die vorstehenden Elemente weisen gemäß einer Ausführungsform einen Abstand voneinander auf, so dass Öffnungen gebildet werden, um Flüssigkeit hindurchzulassen.
  • Beispielsweise weisen die vorstehenden Elemente einen mittleren Durchmesser von 4 µm bis 18 µm, eine mittlere Lücke zwischen zwei aufeinander folgenden vorstehenden Elementen in jeder der zwei parallelen Linien auf, der 2 µm bis 8 µm beträgt, wobei die zwei parallelen Linien durch einen mittleren Abstand von 12 µm bis 50 µm getrennt sind.
  • In einer Ausführungsform weist der Mikrofluidik-Hauptkanal seitliche Anti-Benetzungs-Kapillarstrukturen auf, welche an seitlichen Randwänden des Mikrofluidik-Hauptkanals in Nachbarschaft zu der Kreuzung ausgebildet sind. Dies macht es möglich, eine seitliche Ausbreitung von Flüssigkeiten (die aus dem Haupt- und/oder Hilfskanal kommen) zu verringern und das Fortbewegen der Flüssigkeit in dem Hauptkanal zu verlangsamen.
  • In Ausführungsformen weist der Chip ferner auf: einen Probenladebereich, in Fluidkommunikation mit dem Mikrofluidik-Hauptkanal, auf einer Seite der Kreuzung; und eine Kapillarpumpe, in Fluidkommunikation mit dem Mikrofluidik-Hauptkanal, auf einer anderen Seite der Kreuzung. Der Mikrofluidik-Hauptkanal verbindet den Probenladebereich mit der Kapillarpumpe, wodurch eine Flüssigkeitsströmungsrichtung D definiert wird (welche sich von dem Probenladebereich zu der Kapillarpumpe erstreckt). Eine Analyse von Flüssigkeit kann in dem Hauptkanal (oder einem Verteilungskanal) erfolgen, nachdem diese Flüssigkeit z.B. mit Rezeptoren auf den Perlen, die an der Kreuzung gefangen sind, in Wechselwirkung getreten ist.
  • Der Chip kann zwei Arten von Mikrofluidik-Hilfskanälen (d.h. einen ersten und zweiten Mikrofluidik-Hilfskanal) umfassen, einen auf jeder Seite des Hauptkanals. Das Perlenintegrationssystem kann zum Beispiel einen Ladebereich für Perlensuspensionsflüssigkeit auf einer Seite des Mikrofluidik-Hauptkanals und in Fluidkommunikation damit über den ersten Mikrofluidik-Hilfskanal aufweisen. Das Perlenintegrationssystem kann außerdem einen oder mehrere zweite Mikrofluidik-Hilfskanäle auf einer anderen Seite des Mikrofluidik-Hauptkanals und in Fluidkommunikation mit der Kreuzung aufweisen. Der eine oder die mehreren zweiten Mikrofluidik-Hilfskanäle machen es möglich, Flüssigkeit seitlich aus der Perlensuspensionsflüssigkeit abzuziehen, welche die Kreuzung passiert, anstatt über den Hauptkanal, um die Analyse des Analyten nicht zu behindern.
  • In Ausführungsformen kann das Perlenintegrationssystem ferner eine Hilfskapillarpumpe auf der anderen Seite des Mikrofluidik-Hauptkanals und in Fluidkommunikation mit der Kreuzung über den einen oder die mehreren zweiten Mikrofluidik-Hilfskanäle aufweisen. Die Hilfspumpe hilft dabei, Flüssigkeit aus der Perlensuspensionsflüssigkeit anzusaugen, welche die Kreuzung passiert hat.
  • In einer Ausführungsform weist der erste Mikrofluidik-Hilfskanal eine erste Öffnung zu der Kreuzung auf und der eine oder die mehreren zweiten Mikrofluidik-Hilfskanäle weisen entsprechend eine oder mehrere zweite Öffnungen zu der Kreuzung auf. Die eine oder die mehreren zweiten Öffnungen sind in einer Seitenwand des Mikrofluidik-Hauptkanals auf einer Höhe der Kreuzung vorgesehen. Jede der einen oder mehreren zweiten Öffnungen kann so abgemessen sein, dass verhindert wird, dass die Perlen die Kreuzung verlassen und in den einen oder die mehreren zweiten Mikrofluidik-Hilfskanäle eintreten.
  • In Ausführungsformen erstreckt sich der erste Mikrofluidik-Hilfskanal auf einer Höhe der Kreuzung im Wesentlichen senkrecht zu einem Abschnitt des Mikrofluidik-Hauptkanals. Dies macht es möglich, den Abstand von dem Ladefeld für Perlensuspensionsflüssigkeit zu der Kreuzung (wobei alles andere ansonsten gleich ist) so groß wie möglich zu bekommen, um eine Verunreinigung des Hauptkanals zu vermeiden.
  • In Ausführungsformen ist der Ladebereich für Perlensuspensionsflüssigkeit auf der einen Seite des Chips zumindest teilweise von Anti-Benetzungsstrukturen umgeben, die an einem Rand des Ladebereichs für Perlensuspensionsflüssigkeit angeordnet sind. Dies verhindert ein Ausbreiten von Tröpfchen beim Laden der Perlensuspensionsflüssigkeit.
  • In Ausführungsformen steht der Mikrofluidik-Hilfskanal über einen konischen Abschnitt, welcher sich in Richtung der Kreuzung aufweitet, mit der Kreuzung in Fluidverbindung. Hierdurch wird das Risiko abgeschwächt, dass Perlen am Eingang der Kreuzung eine Verstopfung bilden und in Richtung des Ladebereichs für Perlensuspensionsflüssigkeit in den Hilfskanal zurückfließen, wenn die Perlen integriert werden.
  • In einer Ausführungsform weist der Mikrofluidik-Hauptkanal (in einer Flüssigkeitsströmungsrichtung D, die sich von einem Flüssigkeitsladepunkt in dem Mikrofluidik-Hauptkanal zu der Kreuzung erstreckt) nacheinander auf: eine Verengung und einen konischen Abschnitt, wobei sich letzterer in Richtung der Kreuzung aufweitet. Diese zusätzlichen Strukturen tragen dazu bei, eine stabile Flüssigkeitsströmung durch die Kreuzung aufrechtzuerhalten, auch wenn die strukturellen Elemente sie begrenzen (was notwendigerweise die Fortbewegung der Flüssigkeit durch die Kreuzung verlangsamt).
  • In Ausführungsformen weist das Perlenintegrationssystem ferner eine Mehrzahl von Mikrofluidik-Hilfskanälen auf. Jeder der Mikrofluidik-Hilfskanäle verläuft quer zu dem Mikrofluidik-Hauptkanal und steht auf einer Seite davon mit diesem in Fluidkommunikation, um entsprechende Kreuzungen damit zu bilden. Jede der Kreuzungen ist durch strukturelle Elemente begrenzt, die in dem Mikrofluidik-Hauptkanal angeordnet sind. Nach denselben Prinzipien, wie vorstehend angegeben, sind die strukturellen Elemente so konfiguriert, dass sie an jeder Kreuzung Perlen zurückhalten, die in einer Perlensuspensionsflüssigkeit angeströmt werden, die sich in einem entsprechenden Mikrofluidik-Hilfskanal fortbewegt und die jeweilige Kreuzung passiert. Die strukturellen Elemente machen es ferner möglich, Flüssigkeit, die sich in dem Mikrofluidik-Hauptkanal fortbewegt, die jeweilige Kreuzung durch die strukturellen Elemente hindurch, die sie begrenzen, passieren zu lassen. Dadurch, dass man eine Mehrzahl von Mikrofluidik-Hilfskanälen hat, wird ein Multiplexieren ermöglicht.
  • In einer Ausführungsform kann eine Mehrzahl von Mikrofluidik-Hilfskanälen und entsprechenden Kreuzungen auch erwünscht sein, um einfach den von den Kreuzungen überspannten Gesamtbereich zu erweitern (und somit mehr Perlen zu aggregieren) und dabei die Kontrolle über die Verteilung der Perlen zu bewahren. Beispielsweise können zwei benachbarte Kreuzungen teilweise von einer einzelnen Linie struktureller Elemente begrenzt sein, d.h. von Elementen, die von einer unteren Wand des Mikrofluidik-Hauptkanals vorstehen.
  • In Ausführungsformen mit Multiplexierung sind die Kreuzungen weiter voneinander entfernt, d.h. zwei aufeinander folgende Kreuzungen können eher teilweise durch entsprechende Paare paralleler Linien struktureller Elemente (die wiederum von einer unteren Wand des Mikrofluidik-Hauptkanals vorstehen) begrenzt sein, so dass jedes der Paare paralleler Linien struktureller Elemente eine einzelne der Kreuzungen teilweise begrenzt.
  • Die Mikrofluidik-Chips der vorliegenden Erfindung können mit darin gefangenen Perlen an der Kreuzung (den Kreuzungen) vorgesehen sein. In Ausführungsformen bilden die gefangenen Perlen im Wesentlichen eine Monoschicht von Perlen. Zu diesem Zweck können der Mikrofluidik-Hauptkanal und der Mikrofluidik-Hilfskanal im Wesentlichen eine gleiche Tiefe aufweisen, welche weniger als das Doppelte eines mittleren Durchmessers der Perlen beträgt. In Ausführungsformen ist der Chip teilweise mit einer Dünnschicht versiegelt, welche die Kreuzung bedeckt. Bei der Dünnschicht kann es sich zum Beispiel um einen Trockendünnschicht-Resist handeln, welcher einfach oben auf den Chip laminiert werden kann, um diesen zu versiegeln.
  • Gemäß einer anderen Erscheinungsform ist die Erfindung als ein Verfahren zum Integrieren von Rezeptoren in einen Mikrofluidik-Chip gemäß Ausführungsformen, wie hierin beschrieben, verkörpert. Dieses Verfahren weist hauptsächlich auf: Laden einer Perlensuspensionsflüssigkeit in den Mikrofluidik-Hilfskanal, damit sich die Perlensuspensionsflüssigkeit in dem Mikrofluidik-Hilfskanal fortbewegt und die Kreuzung passiert, so dass Perlen in der Perlensuspensionsflüssigkeit an der Kreuzung gefangen werden. Die Perlen weisen die Rezeptoren auf.
  • In Ausführungsformen weist das Verfahren ferner teilweises Versiegeln des Chips mit einer Dünnschicht auf, welche die Kreuzung bedeckt. Wie bereits angegeben, handelt es sich bei der Dünnschicht um einen Trockendünnschicht-Resist, welcher so laminiert wird, dass er den Chip teilweise versiegelt.
  • Gemäß einer letzten Erscheinungsform ist die Erfindung als ein Verfahren zur Verwendung eines Mikrofluidik-Chips gemäß Ausführungsformen, wie hierin beschrieben, verkörpert, wobei die gefangenen Perlen Rezeptoren aufweisen. Das Verfahren weist Laden einer Flüssigkeit, welche Analyten aufweist, in den Mikrofluidik-Hauptkanal auf, damit sich diese Flüssigkeit entlang dem Mikrofluidik-Hauptkanal fortbewegt, die Kreuzung passiert und dort mit Rezeptoren der gefangenen Perlen in Wechselwirkung tritt.
  • Nun werden Vorrichtungen und Verfahren, welche die vorliegende Erfindung verkörpern, mittels nicht-beschränkender Beispiele und unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben.
  • Figurenliste
  • Die Ausführungsform der Erfindung wird nun, lediglich beispielhaft, unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, in welchen:
    • 1 eine Draufsicht auf einen Mikrofluidik-Chip gemäß Ausführungsformen ist;
    • 2 und 3 Draufsichten auf eine ähnliche Vorrichtung sind, welche die Perlenintegration (2) und die Wechselwirkung der Analytflüssigkeit mit den integrierten Perlen (3) wie in Ausführungsformen veranschaulichen;
    • 4 eine 3D-Ansicht einer Vorrichtung wie in 1 gemäß einer Ausführungsform ist, welche auf eine Kreuzung zwischen einem Mikrofluidik-Hilfskanal und einem Mikrofluidik-Hauptkanal des Chips fokussiert ist, wo Perlen gefangen sind;
    • 5 Schritte zur Herstellung eines versiegelten Chips gemäß Ausführungsformen veranschaulicht;
    • 6 ein experimentelles Bild einer Draufsicht auf einen Mikrofluidik-Chip, welcher zwei Kreuzungen zum Fangen von Perlen aufweist, gemäß Ausführungsformen ist;
    • 7 ein experimentelles Bild einer Draufsicht auf einen anderen Mikrofluidik-Chip zeigt. Das vergrößerte Bild zeigt strukturelle Einzelheiten einer Kreuzung zwischen einem Mikrofluidik-Hilfskanal und einem Hauptkanal des Chips gemäß Ausführungsformen;
    • 8 ein experimentelles Bild einer Draufsicht auf einen weiteren Mikrofluidik-Chip, welcher zum Multiplexieren ausgelegt ist, wie in Ausführungsformen ist;
    • 9a eine von verschiedenen möglichen Ausgestaltungen von Mikrofluidik-Chips (Draufsicht) gemäß anderen Ausführungsformen veranschaulicht;
    • 9b eine von verschiedenen möglichen Ausgestaltungen von Mikrofluidik-Chips (Draufsicht) gemäß weiteren Ausführungsformen veranschaulicht;
    • 9c eine von verschiedenen möglichen Ausgestaltungen von Mikrofluidik-Chips (Draufsicht) gemäß weiteren Ausführungsformen veranschaulicht;
    • 9d eine von verschiedenen möglichen Ausgestaltungen von Mikrofluidik-Chips (Draufsicht) gemäß weiteren Ausführungsformen veranschaulicht;
    • 9e eine von verschiedenen möglichen Ausgestaltungen von Mikrofluidik-Chips (Draufsicht) gemäß weiteren Ausführungsformen veranschaulicht;
    • 9f eine von verschiedenen möglichen Ausgestaltungen von Mikrofluidik-Chips (Draufsicht) gemäß weiteren Ausführungsformen veranschaulicht;
    • 9g eine von verschiedenen möglichen Ausgestaltungen von Mikrofluidik-Chips (Draufsicht) gemäß weiteren Ausführungsformen veranschaulicht und
    • 9h eine von verschiedenen möglichen Ausgestaltungen von Mikrofluidik-Chips (Draufsicht) gemäß weiteren Ausführungsformen veranschaulicht.
  • Die begleitenden Zeichnungen zeigen vereinfachte Darstellungen von Vorrichtungen oder Teilen davon, wie sie in Ausführungsformen vorkommen. Technische Merkmale, die in den Zeichnungen abgebildet sind, sind nicht notwendigerweise maßstabsgetreu. Identischen oder funktionell ähnlichen Elementen in den Figuren sind die gleichen Bezugszahlen zugeordnet worden, falls nicht anders angegeben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Die folgende Beschreibung ist wie folgt strukturiert. Zuerst werden allgemeine Ausführungsformen und Varianten höherer Ordnung beschrieben (Abschn. 1). Der nächste Abschnitt betrifft speziellere Ausführungsformen und technische Einzelheiten der Realisierung (Abschn. 2).
  • Allgemeine Ausführungsformen und Varianten höherer Ordnung
  • In Bezug auf 1 bis 4 wird zunächst eine Ausführungsform der Erfindung beschrieben, welche einen Mikrofluidik-Chip 1 betrifft. Der Chip 1 weist hauptsächlich einen Mikrofluidik-Hauptkanal 12 und ein Perlenintegrationssystem 20 auf. Der Mikrofluidik-Hauptkanal 12 befindet sich auf einer Seite des Chips 1. Das Perlenintegrationssystem 20 ist auf der gleichen Seite des Chips 1 angeordnet.
  • Das Perlenintegrationssystem 20 weist insbesondere einen Mikrofluidik-Hilfskanal 22 auf. Wie nachstehend noch detailliert beschrieben, kann es tatsächlich eine Mehrzahl von Hilfskanälen auf einer oder jeder Seite des Hauptkanals 12 aufweisen. Ein Hilfskanal 22 ist quer (z.B. senkrecht) zu dem Hauptkanal 12 angeordnet und steht damit in Fluidkommunikation, so dass eine Kreuzung 28 gebildet wird, wie in 1 bis 3 zu sehen. Die Kanäle 12, 22, 23 befinden sich alle in einer Ebene auf einer gleichen Seite der Vorrichtung 1.
  • Die Kreuzung 28 ist durch strukturelle Elemente 26 begrenzt, welche in dem Mikrofluidik-Hauptkanal 12 angeordnet sind. Die strukturellen Elemente 26 haben zwei Funktionen. Erstens sind sie so konfiguriert, dass sie Perlen an der Kreuzung 28 zurückhalten. Das heißt, wenn Perlen 55 in einer Perlensuspensionsflüssigkeit 50 in den Hilfskanal 22 eingeführt werden, bewegt sich diese Flüssigkeit in dem Hilfskanal 22 auf die Kreuzung 28 zu und passiert dann die Kreuzung 28. Perlen, welche die Kreuzung 28 erreichen, werden darin gefangen, da sie an der Kreuzung 28 zurückgehalten werden, während überschüssige Flüssigkeit 50 über den Hauptkanal 12 oder über einen anderen oder mehrere andere Hilfskanäle 23 auf der anderen Seite des Hauptkanals 12 abgezogen werden kann. Außerdem sind die strukturellen Elemente 26 so konfiguriert, dass sie eine Analytflüssigkeit 60, die sich in dem Mikrofluidik-Hauptkanal 12 fortbewegt, durch die strukturellen Elemente 26 hindurch in die Kreuzung 28 hinein und diese passieren lassen, so dass sie z.B. mit Rezeptoren auf den gefangenen Perlen in Wechselwirkung treten.
  • Die vorliegenden Lösungen machen es möglich, die Integration von Perlen 55 in die Vorrichtung 1 zu vereinfachen und zu beschleunigen. Sie machen es außerdem unnötig, auf lokale Abgabeverfahren zurückzugreifen, z.B. einer Lösung, die Rezeptoren enthält, auf poröse Medien wie Papier oder Cellulose. Solche Verfahren führen meistens zu einer schlechten Auflösung und einer ungleichmäßigen Rezeptordichte, welche ein Multiplexieren, eine Miniaturisierung und eine Signalquantifizierung behindern. Außerdem sind für Vorrichtungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung kein Zentrifugieren zum Packen der Perlen (wie es zum Packen der Perlen in analytischen Vorrichtungen routinemäßig angewendet wird) oder Sedimentieren (wie es oft angewendet wird, um Perlen in Chromatographiesäulen zu packen) erforderlich, welches zeitaufwändige Operationen sind. Im Gegenteil, der vorliegende Ansatz ermöglicht typischerweise eine Perlenintegration innerhalb von Minuten, wenn nicht Sekunden.
  • Durch die hierin beschriebenen Ausführungsformen werden ferner z.B. Probleme in Form einer Ausbreitung von Flüssigkeiten, eines Trocknens von Artefakten, einer Aggregation und ungleichmäßigen Verteilung von Rezeptoren vermieden, wie sie bei Lösungen des Standes der Technik auftreten. D.h., der vorliegende Ansatz ermöglicht eine saubere Integration der Perlen.
  • Wie beispielsweise in 1 zu sehen, weist der Mikrofluidik-Chip 1 typischerweise einen Probenladebereich 11 in Fluidkommunikation mit dem Hauptkanal 12 auf einer Seite der Kreuzung 28 auf, um das Einbringen einer flüssigen Probe (eines Analyten) in den Chip 1 zu vereinfachen. Auf der anderen Seite der Kreuzung 28 wird in Ausführungsformen eine Kapillarpumpe 13 in Fluidkommunikation mit dem Hauptkanal 12 bereitgestellt. Der Mikrofluidik-Hauptkanal 12 verbindet entsprechend den Probenladebereich 11 über die Kreuzung 28 mit der Kapillarpumpe 13, was einen vollständig passiven Betrieb des Chips 1 ermöglicht. Es sind keine externen Pumpen erforderlich, was die Vorrichtungen 1 der vorliegenden Erfindung für eine patientennahe Diagnose verwendbar macht. Wie in 1 zu sehen, erstreckt sich die Flüssigkeitsströmungsrichtung D der Flüssigkeitsprobe 60 in dem Hauptkanal 12 von dem Probenladebereich 11 zu der Kapillarpumpe 13. Bei jeder der Ausgestaltungen der 1 bis 9 wird eine Flüssigkeitsströmungsrichtung D entlang der x-Achse angenommen.
  • In Ausführungsformen weisen die strukturellen Elemente 26 vorstehende Elemente auf. Solche Elemente 26 stehen in Ausführungsformen von einer unteren Wand 12L des Mikrofluidik-Hauptkanals 12 hervor, obwohl sie auch von einer oberen Versiegelung oder Abdeckung vorstehen können. Ein Bereitstellen solcher Elemente 26 direkt auf dem Hauptkanal 12 macht es jedoch viel einfacher, diese Elemente zu montieren und eine genaue Positionierung dieser Elemente um eine Kreuzung 28 herum zu erhalten. Solche Elemente 26 können beispielsweise als Säulen geformt sein, wie in 4 angenommen, da Säulen relativ einfach zu strukturierende Objekte sind. Es können dennoch andere Strukturen 26 vorgesehen sein, mit Öffnungen oder Durchlässen, um Flüssigkeit 60 durch sie hindurchzulassen. In Varianten können Strukturen, die durch eine (möglicherweise strukturierte) raue Oberfläche um den Bereich 28 herum gebildet werden, einem gleichen Zweck dienen. Am besten ist es jedoch, saubere vorstehende Strukturen 26 zu benutzen. Solche Strukturen können insbesondere durch Photolithographie, direkten Laser-Druck, 3D-Druck oder Replikationsverfahren strukturiert werden, welche auf Heißpräge- und Spritzgießtechniken basieren.
  • Wie ferner in 1 bis 4 zu sehen, erstrecken sich die vorstehenden Elemente 26 in Ausführungsformen entlang zwei parallelen Linien durch den Mikrofluidik-Hauptkanal 12. Die von den Elementen 26 gezogenen Linien begrenzen eine Kreuzung 28 teilweise seitlich (entlang der y-Achse). Andere strukturelle Elemente tragen dazu bei, eine Kreuzung 28 zu begrenzen, z.B. seitliche Wände 12I des Hauptkanals 12, wie sich aus der Geometrie der vorliegenden Erfindung ergibt. Die vorstehenden Elemente 26 weisen einen Abstand voneinander auf, so dass Öffnungen (Durchlässe) gebildet werden und Flüssigkeit 60 durch diese hindurchgelassen wird.
  • Bezüglich der Abmessungen müssen die vorstehenden Elemente 26 in Übereinstimmung mit den Perlen 55 und dem Bereich dimensioniert sein, der für eine Kreuzung 28 gewünscht wird. Dies hängt auch von der Menge der Perlen (und damit der Rezeptoren) und der Strömungsgeschwindigkeit und der Konzentration des Analyten 60 ab, die bei den Tests notwendig sind, die von der Vorrichtung 1 durchzuführen sind. Die Abmessungen des Hauptkanals 12 müssen entsprechend ausgestaltet sein. Wie man versteht, stehen die Abmessungen der Hauptstrukturelemente 12, 22, 26, 28 in Beziehung miteinander und müssen möglicherweise zusammenhängend optimiert werden, etwas, was durch Trial-and-Error-Verfahren durchgeführt werden kann. Beispielsweise können bei Verwendung von Perlen, die typischerweise einen mittleren Durchmesser von 10 µm aufweisen, die vorstehenden Elemente 26 einen mittleren Durchmesser aufweisen, der 4 µm bis 18 µm, zum Beispiel 8 µm, beträgt, damit sie als ein Hindernis fungieren, das robust genug ist, und die Perlen zurückhalten. Währenddessen kann die mittlere Lücke (entlang der y-Achse) zwischen zwei aufeinander folgenden Elementen 26 in jeder der zwei parallelen Linien, die sie bilden, typischerweise 2 µm bis 8 µm, zum Beispiel 4 µm, betragen (z.B. gemessen zwischen nächsten Randscheitelpunkten zweier aufeinander folgender Elemente 26). Die zwei parallelen Linien sind zum Beispiel durch einen mittleren Abstand getrennt, der 12 µm bis 50 µm, z.B. 25 µm, beträgt, um zu ermöglichen, dass sich an der Kreuzung 28 eine oder mehrere Reihen von Perlen ansammeln.
  • Nun Bezug nehmend auf 1, 6 und 7: Ausführungsformen des Mikrofluidik-Chips 1 umfassen einen Kanal 12, der auf der Höhe einer Kreuzung 28 seitlich strukturiert ist. Und zwar weist der Mikrofluidik-Hauptkanal 12 seitliche Anti-Benetzungs-Kapillarstrukturen 14 auf, welche an seitlichen Randwänden 12I des Hauptkanals in Nachbarschaft zu einer Kreuzung 28 ausgebildet sind. Die Anti-Benetzungs-Kapillarstrukturen 14 können beispielsweise als seitliches Gitter von z.B. Zahnstrukturen oder eingebuchteten Strukturen 14 strukturiert werden, wie am besten in 6 und 7 zu sehen. Die seitlichen Strukturen 14 müssen passende Abmessungen und Abstände aufweisen, damit sie passende Winkel aufweisen, um wässrige Flüssigkeiten durch Kapillarwirkung abzustoßen. Dies macht es möglich, eine seitliche Ausbreitung von Flüssigkeiten 50 und 60 in Nachbarschaft einer Kreuzung 28 zu verringern.
  • Die Perlensuspensionsflüssigkeit 50 sollte sich in Ausführungsformen in der Tat nicht zu stark in den Hauptkanal 12 ausbreiten, da letzterer typischerweise für eine Analyse benutzt wird; die Flüssigkeit 50 würde in der Tat eine solche Analyse behindern. Außerdem verlangsamen, wenn der Analyt 60 den Kanal 12 füllt, die Anti-Benetzungs-Kapillarstrukturen 14 den Flüssigkeitsmeniskus 61, d.h. die seitliche Fortbewegung des Meniskus 61 wird eingedämmt und die Gefahr einer asymmetrischen Befüllung des Kanals 12 (und somit einer Bildung von Luftblasen) wird verringert. Wenn zum Beispiel nach dem Trocknen (bei der Herstellung) Salzkristalle in dem Kanal 12 zurückbleiben, könnten solche Kristalle die Befüllung in dem Hauptkanal 12 beschleunigen, da sie sehr polar sind. Salzkristalle können sich in der Praxis in den seitlichen Ecken des Hauptkanals 12 anhäufen. Ein ähnlicher Effekt könnte möglicherweise durch chemische Verarbeitung seitlicher Flächen des Kanals 12 in Nachbarschaft einer Kreuzung 28 erhalten werden. Die Strukturierung seitlicher Anti-Benetzungsstrukturen 14 ist jedoch in Bezug auf die Herstellung viel einfacher.
  • Wie bereits erwähnt, umfassen Ausführungsformen des Mikrofluidik-Chips 1 eine Mehrzahl von Hilfskanälen 22, 23 (23a bis c). Der Mikrofluidik-Hilfskanal 22 kann zum Beispiel als ein erster Hilfskanal 22 (oder Kanalabschnitt) bezeichnet werden. Wie in 4, 6 und 7 veranschaulicht, kann das Perlenintegrationssystem 20 ferner einen Ladebereich 21 für Perlensuspensionsflüssigkeit auf einer Seite des Mikrofluidik-Hauptkanals 12 und in Fluidkommunikation damit aufweisen, d.h. über einen Hilfskanal 22. Dies vereinfacht das Einbringen der Perlensuspensionsflüssigkeit 50, welches aus einer sicheren Entfernung von dem Hauptkanal 12 erfolgen kann, um ein Ausbreiten von Flüssigkeiten und ein Trocknen von Artefakten zu verhindern. Diesbezüglich erstreckt sich der Hilfskanal 22 in Ausführungsformen auf der Höhe der Kreuzung 28 senkrecht zu dem Hauptkanal 12, um den Abstand vom Ladebereich 21 zu der Kreuzung 28 (wobei alles andere ansonsten gleich ist) so groß wie möglich zu bekommen.
  • Es können mehrere Kanalabschnitte 22, 23 vorhanden sein. Das Perlenintegrationssystem 20 kann insbesondere einen oder mehrere zweite Mikrofluidik-Hilfskanäle 23, 23a bis c auf der anderen Seite des Hauptkanals 12 in Fluidkommunikation mit der Kreuzung 28 aufweisen. Die zweiten Mikrofluidik-Hilfskanäle 23, 23a bis c machen es möglich, Flüssigkeit 50 seitlich aus der Perlensuspensionsflüssigkeit abzuziehen, wenn letztere eine Kreuzung 28 passiert, anstatt über den Hauptkanal 12, um die Analyse der Analytflüssigkeit nicht zu behindern. Zu Multiplexierungszwecken (wie nachstehend in Bezug auf 8 erörtert), oder einfach, um den Einlass für die Perlensuspensionsflüssigkeit aufzuweiten (wie in 9h), kann eine Mehrzahl erster Hilfskanäle 22 erforderlich sein. Das Vorliegen von mehreren zweiten Hilfskanälen 23a bis c für jeden ersten Hilfskanal 22 ermöglicht, dass die Breite der Kanäle 23a bis c verringert wird (und verhindert wird, dass Perlen in solche Kanäle 23a bis c eintreten).
  • Wie ferner in 1 bis 3 veranschaulicht, umfasst das Perlenintegrationssystem 20 in Ausführungsformen eine Hilfskapillarpumpe 24 gegenüber dem Ladebereich 21 für Perlensuspensionsflüssigkeit in Bezug auf den Hauptkanal 12. Die Hilfskapillarpumpe 24 steht über einen oder mehrere zweite Hilfskanäle 23, 23a bis c mit der Kreuzung 28 in Fluidkommunikation. D.h., der Mikrofluidik-Hilfskanal 22 verbindet den Ladebereich 21 für Perlensuspensionsflüssigkeit (z.B. ein Flüssigkeits-Ladefeld) an einer Kreuzung 28, mit welcher auch die Hilfskapillarpumpe 24 über einen oder mehrere zweite Hilfskanäle 23, 23a bis c in Fluidverbindung steht, mit dem Hauptkanal 12.
  • Wiederum ermöglicht die Hilfskapillarpumpe 24 ein passives System, d.h. die Fortbewegung der Perlensuspensionsflüssigkeit 50 wird durch die Kapillarpumpe 24 auf der anderen Seite der Kreuzung 28 passiv angetrieben. Beste Ergebnisse werden erhalten, wenn der Hauptkanal 12 und die Hilfskanäle 22, 23 um ihre Kreuzung 28 herum alle eine gleiche Tiefe aufweisen, was das Herstellungsverfahren weiter vereinfacht. Dies hilft ferner dabei, die Menge der Perlen innerhalb einer Kreuzung zu steuern. Weiterhin nehmen die (Benetzungs-)Kanäle 12, 22, 23 auch die Rolle passiver Kapillarpumpen ein.
  • Dank der passiven Kapillarmittel 12, 22, 23, 24 ermöglichen die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung eine bedienungsfreie Perlenintegration. Beispielsweise ordnen sich nach dem Einbringen einer Perlensuspension in das Perlenintegrationssystem 20 die Perlen an der Kreuzung 28 selbst an, während die Suspensionsflüssigkeit allmählich verdampft. Dies ermöglicht eine sehr effiziente Integration der Perlen und Herstellung der Mikrofluidik-Vorrichtung, z.B. in Chargen-Form. Das heißt, es kann unter Verwendung einer Mehrzahl von Vorrichtungen, die auf einer Ablage angeordnet sind, oder unter Anwendung von Roll-to-Roll-Herstellungstechniken eine parallele Perlenintegration erreicht werden. Das Trocknen der Flüssigkeit 50 kann ebenso unter Verwendung von Öfen und gesteuerten Umgebungsbedingungen (Temperatur und relative Feuchtigkeit) erreicht werden, um eine Balance zwischen der Geschwindigkeit, mit der die überschüssige Flüssigkeit verdampft, und der Packung der Perlen in der Kreuzung 28 zu erhalten.
  • Es kann erwünscht sein, eine Monoschicht von Perlen 55 zu erhalten, die an der Kreuzung (den Kreuzungen) 28 kristallisiert ist, um die tatsächliche Anzahl integrierter Perlen (und somit die Menge der Rezeptoren) besser unter Kontrolle zu halten. Gemäß Experimenten, die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, kann eine Monoschicht von Perlen am einfachsten erhalten werden mit einem Hauptkanal 12 einer Tiefe von 5 µm und einer Breite von 100 µm und unter Verwendung einer 0,2%igen Lösung von 4,5-µm-Perlen, wobei der Abstand zwischen parallelen Linien struktureller Elemente 26 10 µm bis 25 µm beträgt. Zu diesem Zweck kann außerdem die untere Wand 12L des Hauptkanals 12 auf der Höhe einer Kreuzung 28 so strukturiert sein, dass sie Perlenrückhalteelemente aufweist (z.B. ein Matrixfeld von Perlenfanglöchern). Dieser Punkt wird im Abschnitt 2.2 erneut erörtert.
  • In Ausführungsformen, wie durch 4, 6 und 7 veranschaulicht, weist der eine oder weisen die mehreren zweiten Mikrofluidik-Hilfskanäle 23, 23a bis c entsprechend eine oder mehrere zweite Öffnungen 23oi zu der Kreuzung 28 auf. Die zweiten Öffnungen 23o sind in der Seitenwand 12I des Hauptkanals 12 auf einer Höhe der Kreuzung 28A vorgesehen. Der erste Mikrofluidik-Hilfskanal 22 weist eine erste Öffnung 22t zu der Kreuzung 28 auf, die er mit dem Hauptkanal 12 aufweist. Jede der einen oder mehreren zweiten Öffnungen 23o ist enger als die erste Öffnung 22t (gemessen entlang einer Richtung parallel zu der Flüssigkeitsströmungsrichtung D, d.h. entlang der x-Achse). Die zweiten Öffnungen (und so die zweiten Hilfskanäle) können so abgemessen sein, dass verhindert wird, dass die Perlen die Kreuzung verlassen und in die zweiten Hilfskanäle eintreten.
  • Wie außerdem in 4, 6 und 7 veranschaulicht, verbindet der Mikrofluidik-Hilfskanal 22 in Ausführungsformen über einen konischen Abschnitt 22t, welcher sich in Richtung der Kreuzung 28 aufweitet, mit der Kreuzung 28. Dies verringert die Gefahr, dass Perlen 55 am Eingang der Kreuzung 28 eine Verstopfung bilden oder in den Hilfskanal 22 in Richtung des Flüssigkeitsladebereichs 21 zurückfließen, wenn die Perlen integriert werden.
  • Wie am besten in 7 zu sehen, weist der Hauptkanal 12 in Ausführungsformen allmählich eine Verengung 15 und einen konischen Abschnitt 16 auf. D.h., der konische Abschnitt 16 ist unmittelbar hinter der Verengung 15 strukturiert. Der konische Abschnitt 16 weitet sich in Richtung der Kreuzung 28 auf. Wie die Erfinder erkannt haben, tragen aufeinanderfolgende seitliche Strukturen 15, 16 dazu bei, einen stabilen Flüssigkeitsstrom durch die Kreuzung 28 aufrechtzuerhalten, nichtsdestotrotz begrenzen die strukturellen Elemente 26 letzteren, was notwendigerweise die Fortbewegung des Flüssigkeitsstroms 60 in dem Hauptkanal stört. Ähnliche seitliche Strukturen sind auch in 9a bis e und 9h zu sehen. Falls erforderlich, kann eine Kette von mehreren Verengungs-Konizitäts-Paaren entlang der Flüssigkeitsströmungsrichtung D (von dem Flüssigkeitsladebereich 11 zu der Kreuzung 28) bereitgestellt werden.
  • Typische Abmessungen für die seitlichen Strukturen 15, 16 liegen im Bereich von 2 µm bis 50 µm. Bei Strukturen einer Größe von 50 µm kann der Hauptkanal 200 µm breit sein. Wichtiger als die Abmessungen der Strukturen 15, 16 ist jedoch der Winkel, der durch solche Strukturen gebildet wird. Durch Bilden eines Winkels von 90 Grad oder weniger bilden die Strukturen 15, 16 eine Kapillarbarriere gegen das Fortbewegen der Flüssigkeit in Richtung der Kreuzung 28. Mit anderen Worten, die Strukturen 15, 16 fungieren als eine Heftstelle. Winkel von etwa 45 Grad führen zu stärkeren Heftstellen als Winkel zwischen 45 Grad und 90 Grad. Kleinere Winkel können ebenso Flüssigkeit anheften lassen, diese können jedoch deutlich schwieriger herzustellen sein, insbesondere wenn andere Verfahren als Lithographie angewendet werden.
  • Nun Bezug nehmend auf 6, 8 und 9h, umfasst das Perlenintegrationssystem 20 in Ausführungsformen eine Mehrzahl an Hilfskanälen 22. Jeder der Hilfskanäle 22 verläuft quer (z.B. senkrecht) zu dem Hauptkanal 12 und in Fluidkommunikation zu diesem auf einer Seite davon. Sie bilden entsprechende Kreuzungen 28 mit dem Hauptkanal 12. Jede Kreuzung 28 ist wiederum durch strukturelle Elemente 26 begrenzt, die in dem Hauptkanal 12 angeordnet sind, um dort Perlen 55 zurückzuhalten, während ermöglicht wird, dass Probenflüssigkeit 60 in die jeweilige Kreuzung 28 gelangt und diese passiert. Wie bereits erwähnt, kann dies zwei Zwecken dienen: es ermöglicht ein Multiplexieren (wie in 8) oder einfach ein Aufweiten des Flüssigkeitseinlasses über den Hauptkanal 12 (wie in 9h).
  • Zunächst wird auf 9h Bezug genommen: hier werden zwei benachbarte Kreuzungen 28 teilweise durch eine einzelne Linie struktureller Elemente 26 begrenzt. Wie zuvor kann jede Linie struktureller Elemente 26 Elemente umfassen, welche von einer unteren Wand 12L des Hauptkanals 12 vorstehen. Auf diese Weise werden benachbarte Kreuzungen 28 erhalten, welche den Gesamtbereich aufweiten, der für die Aggregation von Perlen verfügbar ist. Man kann in Varianten einfach den Bereich aufweiten, der von einer einzelnen Kreuzung 28 überspannt wird (wie durch die parallelen Linien der Strukturen 26) begrenzt. Diese Lösung macht es jedoch schwieriger, die Kontrolle über die Perlenverteilung zu bewahren, wenn sich letztere an der Kreuzung aggregieren. In der Tat kann man das Ziel verfolgen, ein bestimmtes Verhältnis zwischen dem Abstand zwischen parallelen Linien struktureller Elemente 26 und dem Perlendurchmesser (z.B. 2:1 bis 3:1) zu bewahren, um zufriedenstellende Perlenverteilungen in dem Bereich 28 zu erhalten. Wenn also ein breiterer Bereich 28 benötigt wird, kann man dies durch Strukturieren mehrerer benachbarter Kreuzungen 28 erreichen, welche z.B. durch eine Reihe von Säulen 26 getrennt sind.
  • In Varianten, wie z.B. in 8 abgebildet, weisen die Kreuzungen 28 einen Abstand voneinander auf. Das heißt, zwei aufeinander folgende Kreuzungen 28 werden nun seitlich durch zwei entsprechende Paare paralleler Linien struktureller Elemente 26 begrenzt. Wiederum werden letztere in Ausführungsformen als Elemente erhalten, welche von der unteren Wand 12L des Hauptkanals 12 vorstehen. Somit begrenzt jedes Paar paralleler Linien struktureller Elemente 26 seitlich eine entsprechende einzelne der Kreuzungen 28. Diese Ausgestaltung ermöglicht ein Multiplexieren mit guten Trennungen.
  • Wieder Bezug nehmend auf 2 bis 3 und 5, wird nun kurz eine andere Ausführungsform der Erfindung erörtert, welche Verfahren zum Integrieren von Rezeptoren in einen Mikrofluidik-Chip 1, wie oben beschrieben, betrifft. Solche Verfahren werden dank der hierin betrachteten Chip-Ausgestaltungen äußerst einfach gemacht. Zunächst wird ein unberührter Mikrofluidik-Chip 1 (wie z.B. in 1) bereitgestellt, Schritt S10, 5, ohne dass bereits Perlen integriert sind. Dann wird eine Perlensuspensionsflüssigkeit 50 in den Hilfskanal 22 geladen, z.B. über ein Ladefeld 21. Die Perlen 55 weisen Rezeptoren auf, um später einen Test zu ermöglichen. Anschließend bewegt sich die geladene Perlensuspensionsflüssigkeit 50 in dem Hilfskanal 22 in Richtung einer Kreuzung 28 und passiert die Kreuzung 28 (die Flüssigkeit wird in den Hauptkanal abgezogen, oder besser in gegenüberliegende Hilfskanäle 23, z.B. bewirkt durch die Kapillarpumpe 24), so dass die Perlen 55 spontan an der Kreuzung 28 gefangen werden.
  • Somit, und wie in 5, 6 veranschaulicht, können die Chips 1 der vorliegenden Erfindung entsprechend (als ein Endprodukt, z.B. bereit für Testzwecke) mit Perlen 55 bereitgestellt werden, welche seitlich an der Kreuzung (den Kreuzungen) 28 gefangen sind.
  • Wie außerdem in 5 abgebildet, weisen Ausführungsformen solcher Verfahren ferner teilweise Versiegeln S30 des Chips 1 mit einer Abdeckung oder einer Dünnschicht 70 zum Abdecken der Kreuzung(en) 28 auf, um zu verhindern, dass Perlen aus den Kreuzungen 28 entweichen, z.B. wenn mit den Chips 1 hantiert wird, diese verpackt oder transportiert werden. Die Dünnschicht 70 kann insbesondere die Kanäle 12, 22, 23, die Kapillarpumpen 13, 24 und das Ladefeld 21 bedecken. Jedoch wird der Flüssigkeitsladebereich 11 in Ausführungsformen durch eine Öffnung zugänglich gelassen. Die Öffnung kann in der Dünnschicht 70 vor dem Laminieren vorab definiert sein. In Varianten kann die Dünnschicht vorgeschnittene Linien aufweisen, welche der gewünschten Öffnung entsprechen, z.B. mit einer darauf geklebten Lasche, um das Entfernen des entsprechenden Dünnschichtabschnitts zu vereinfachen. Der Benutzer muss einfach den Dünnschichtabschnitt entfernen, der der Öffnung entspricht, um den Test zu beginnen.
  • Man kann in Ausführungsformen wünschen, gefangene Perlen 55 zu erhalten, welche im Wesentlichen eine Monoschicht von Perlen bilden, wie in 4 angenommen. Zu diesem Zweck weisen der Hauptkanal 12 und der Hilfskanal 22 in Ausführungsformen eine gleiche Tiefe auf, welche weniger als das Doppelte des mittleren Durchmessers der Perlen (z.B. 10 µm) beträgt, welcher z.B. weniger als 20 µm beträgt.
  • Nun Bezug nehmend auf 3, wird nun eine letzte Ausführungsform der Erfindung beschrieben, welche Verfahren zur Verwendung eines Mikrofluidik-Chips 1, wie hierin beschrieben, betrifft. Es sei angenommen, dass ein Chip 1 Perlen aufweist, die bereits darin integriert sind, z.B. gemäß einem Verfahren, wie oben beschrieben. Die gefangenen Perlen 55 weisen typischerweise Rezeptoren für einen Analyten auf, um damit zu reagieren. Ein Benutzer muss einfach eine Flüssigkeitsprobe 60, welche einen oder mehrere Typen von Analyten aufweist, in den Hauptkanal 12 laden S40. Dann bewegt sich die geladene Flüssigkeit 60 in und entlang dem Mikrofluidik-Hauptkanal 12, passiert die Kreuzung 28, tritt dort mit Rezeptoren der gefangenen Perlen 55 in Wechselwirkung. Die Flüssigkeit 60 verlässt dann die Kreuzung(en) 28 und bewegt sich weiter entlang dem Hauptkanal 12 fort, z.B. in Richtung einer Kapillarpumpe 13. Kontrollen und Erfassungen können direkt auf dem Hauptkanal oder auf Nebenkanälen gemäß bekannten Techniken (unter Beteiligung eines Mikroskops, eines Smartphones oder von Elektroden) durchgeführt werden, welche hierin nicht detailliert erörtert werden müssen.
  • Die obigen Ausführungsformen sind unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben worden und können eine Anzahl von Varianten umfassen. Es können verschiedene Kombinationen der obigen Merkmale vorgesehen sein.
  • Beispiele werden im nächsten Abschnitt gegeben.
  • Spezielle Ausführungsformen/Technische Einzelheiten der Realisierung
  • Patientennahe Diagnose, Mobile Health und Sicherheitsmerkmale
  • Ausführungsformen der Chips 1 der vorliegenden Erfindung umfassen Testvorrichtungen für Diagnosetests, wie z.B. die sogenannten Schnelltestvorrichtungen oder Schnelldiagnosetest-Vorrichtungen. Schnelldiagnosetest(Rapid Diagnostic Test, RDT)-Vorrichtungen sind Vorrichtungen, die für schnelle und einfache medizinische Diagnosetests verwendet werden. Sie ermöglichen typischerweise, dass Ergebnisse innerhalb von wenigen Stunden oder schneller erhalten werden. Sie umfassen insbesondere patientennahe (Point-Of-Care-, POC-) Testvorrichtungen und rezeptfreie Tests (Over-The-Counter-, OTC-Tests).
  • Solche Testvorrichtungen können insbesondere eine tragbare Vorrichtung, z.B. ein Handgerät, wie beispielsweise ein Blutzucker-Messgerät, ein Teststäbchen oder ein Testsatz zum Erfassen eines oder mehrerer Analyten (z.B. C-reaktives Protein, Herz-Marker, virale Antigene, Allergene, genetisch modifizierte Organismen, Pestizide, Verunreinigungen, Stoffwechselprodukte, Krebs-Biomarker, wie z.B. carcinoembryonales Antigen und andere, Therapeutika, missbrauchte Medikamente usw.) oder ein Schwangerschafts- oder Fruchtbarkeitstest sein. Solche Vorrichtungen können auch zum Erfassen zellulärer Rezeptoren oder Antikörper (wie im Fall von Serologietests) verwendet werden. Allgemein kann diese Lösung auf jeden Rezeptor-Ligand-Assay angewendet werden, einschließlich Assays auf DNA-Basis. Beispielsweise können die Perlen mit DNA-Sonden beschichtet sein. Solche Sonden können ein DNA-komplementäres Ziel hybridisieren, welches in dem Hauptkanal fließt. Die Hybridisierung kann unter Verwendung eines Doppelstrang-DNA-Interkalationsfarbstoffs oder eines markierten DNA-Reporter-Strangs sichtbar gemacht werden. Allgemeiner können die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung beliebige Typen von RDT-Vorrichtungen (POC- oder OTC-Vorrichtungen) sein. Ferner können die Testvorrichtungen verwendet werden, um Analysen durchzuführen, die über eine medizinische Diagnose hinausgehen, beispielsweise zum Erfassen von Toxinen in Wasser usw. Es gibt potenziell zahlreiche Anwendungen für solche Testvorrichtungen, wie der Fachmann erkennen kann. Die Erfassung kann z.B. unter Verwendung eines einfachen Mikroskops oder eines Smartphones erfolgen, um „Mobile Health“ zu ermöglichen.
  • Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können ferner ein optisches lesbares Medium aufweisen, wobei das Medium eine Struktur von Flecken von Material aufweist, die auf einer Fläche der Vorrichtung angeordnet sind. Die Flecken können insbesondere durch Tintenstrahl aufgebracht sein, um eine genaue Positionierung des Flecks und angemessene Herstellungszeiten sicherzustellen. Es können mehrere Strukturen an getrennten Stellen auf der Vorrichtung vorliegen. Die so gebildeten Strukturen können für Menschen und/oder maschinell lesbar sein. Sie können insbesondere Sicherheitsinformationen codieren, z.B. einen Sicherheitsschlüssel, oder sie können so ausgestaltet sein, dass sie eine Struktur freilegen, die anzeigt, ob die Vorrichtung bereits benutzt worden ist. Allgemeiner ermöglicht eine Sicherheitsstruktur, dass Informationen direkt auf der Testvorrichtung codiert werden, welche daher schwieriger zu imitieren oder zu fälschen ist, und kann somit nützlich sein, um gefälschte oder nachgemachte Tests zu erkennen oder betrügerische Tests anzuzeigen, z.B. Tests, welche bereits benutzt worden sind.
  • In Ausführungsformen weist die Testvorrichtung ferner eine Abdeckung auf, welche die Struktur von Flecken bedeckt, wobei die Abdeckung lichtdurchlässig ist. Die Materialflecken, welche die Struktur bilden, sind somit unter der Abdeckung angeordnet, was sie schwieriger zu reproduzieren oder zu imitieren macht. Die Struktur, d.h. ein Schlüssel, kann beispielsweise in 400 µm breite Kanäle passen (deren Breiten im Allgemeinen geringer als 1 mm sind), strukturiert in einer SU-8-3010-Fläche oder einer SU-8-3050-Fläche. Die Größe der Flecken ist ausreichend gering, um genug Schlüsselelemente zu ermöglichen. Je Element werden nur wenige Tröpfchen benötigt, was zu einem guten optischen Kontrast mit wenigen Defekten und somit zu einem gut sichtbaren Schlüssel führt, wenn er mit einem Smartphone abgebildet wird, das mit einer kostengünstigen externen Makrolinse ausgerüstet ist.
  • Herstellung
  • Die Fläche, auf welcher der Hauptströmungsweg 12 ausgebildet ist, ist die Fläche eines Materials, welches typischerweise eines der folgenden Materialien sein sollte: ein Polymer (z.B. ein SU-8-Polymer), Siliciumdioxid oder Glas. Es können andere Materialien vorgesehen sein, wie z.B. eine Metallbeschichtung. Jedoch kann eine Metallbeschichtung ein komplexeres Herstellungsverfahren erforderlich machen (zum Beispiel einen Reinraum oder ein komplexes Verfahren) oder toxische Vorstufen benötigen.
  • Um die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung herzustellen, können herkömmliche Herstellungsverfahren angewendet werden, z.B. Spritzgießen und Heißprägen. 3D-Druck kann ebenfalls angewendet werden, obwohl die Strukturen 15 und 16 in diesem Fall geringfügig abgerundet werden müssten. Es kann jedoch sein, dass man in Ausführungsformen anisotrope Trockenätztechniken anwenden möchte, um präzise Strukturen 14, 26 für die Perlenintegration zu erhalten.
  • Insbesondere kann vorteilhafter Weise ein anisotropes Einzelschritt-Trockenätzen (DRIE) von Silicium angewendet werden, da dabei nur eine einzelne Maske erforderlich ist und eine Strukturierung mit hoher Auflösung erhalten wird. Speziell ermöglicht ein anisotropes Einzelschritt-Trockenätzen von Silicium, dass ein Unterschnitt und eine überhängende Maskenschicht erhalten werden, um teilweise geschlossene Perlenintegrations-Gräben und -Kanäle zu erhalten.
  • Ein Einzelschritt-Strukturieren von SU-8 kann ebenfalls angewendet werden, was außerdem ermöglicht, dass zuverlässige Kapillarventile erhalten werden. Beide Techniken können gemischt werden. D.h., dank des SU-8 (welches eine hohe Volumenkapazität aufweist) können zuverlässige Ventile, Mikrofluidik-Kanäle und tiefe Kapillarpumpen erhalten werden, während durch DRIE präzise Strukturen für die Perlenintegration erhalten werden können.
  • In Ausführungsformen misst der Chip beispielsweise 19,5 mm × 9,4 mm und weist Ladefelder 11, 21, Mikrokanäle 12, 22, 23, wobei Elektroden in den Hauptkanal 12 oder in (nicht dargestellte) Nebenkanäle eingebettet sind, Kapillarpumpen 13, 24, Luftlöcher, eine abdeckende Dünnschicht und elektrische Kontakte auf, welche mit einer Kartenrandbuchse zusammenpassen. Es wird ein Silicium-Substrat verwendet, um die Mikrobearbeitungsverfahren sowie die positiven Eigenschaften von Si und SiO2 zu nutzen, z.B. Kanal-Ätzen mit schrägem Seitenwandprofil, die Hydrophilie von SiO2 für die Kapillarbefüllung, die thermische und chemische Stabilität, die mechanische Robustheit, die Kompatibilität der SiO2-Oberfläche mit vielen Biomolekülen und die gut definierte und zuverlässige chemische Zusammensetzung.
  • Beim Herstellungsverfahren werden die Kanäle unter Verwendung von TMAH anisotrop in Silicium geätzt und durch thermische Oxidation elektrisch passiviert. Die Elektroden werden durch Metallverdampfung und Abheben nach einem formangepassten Beschichten und Strukturieren eines Monoschicht-Photoresists strukturiert. Vor der Metallabscheidung wird ein kurzes isotropes SiO2-Ätzen eingeführt, um das Abheben zu unterstützen und um die Elektroden auszusparen. Die Photolithographieparameter werden so optimiert, dass mindestens eine minimale Elementgröße von 5 µm in 20 µm tiefen Gräben erreicht wird. Nach den Schritten des Trennens und des Reinigens wird bei 45 °C eine hydrophile Trockendünnschicht-Abdeckung laminiert, um die Mikrofluidik-Strukturen zu versiegeln. Eine Untersuchung im Rasterelektronenmikroskop zeigte, dass sich die abdeckende Dünnschicht perfekt über die Kanäle und über die Kapillarpumpe spannt. Die Elektroden zeigten dank des Aussparungsschritts minimale Kantendefekte und eine sehr flache Oberflächentopographie.
  • In Varianten werden die Elektroden auf einer flachen Si-Fläche mit einer SiO2-Passivierungsschicht strukturiert, wobei ein Metall-Abhebeverfahren oder ein Metall-Ätzverfahren angewendet wird. Anschließend werden die Mikrofluidik-Strukturen über ein zusätzliches Verfahren strukturiert, wie z.B. photolithographisches Strukturieren von SU-8 oder Trockendünnschicht-Resist. Obgleich nicht bevorzugt, können die Elektroden auch auf dem abdeckenden Substrat (oder der Dünnschicht) strukturiert werden und dann über eine Chip- oder Wafer-Bonding-Technik (z.B. Dünnschichtlaminierung, anodisches Bonden, Direkt-Bonden, thermoplastisches Bonden, Klebstoff-Bonden usw.) an das Substrat gebondet werden, welches die Mikrofluidik-Strukturen aufweist. Wenn es bereits eine Chip-Funktionalität gibt, die Elektroden erfordert (z.B. Mikroheizungen, Elektroden für eine Dielektrophorese oder eine Elektrobenetzung oder Elektroden für eine amperometrische, impedimetrische oder elektrochemische Erfassung usw.), können Elektroden zur Flüssigkeitsüberwachung zusammen mit den anderen Elektrodenstrukturen oder leitfähigen Schichten im Allgemeinen strukturiert werden.
  • Die hierin beschriebenen Verfahren können bei der Herstellung von Mikrofluidik-Vorrichtungen, insbesondere Chips auf Wafer-Basis, angewendet werden. Die resultierenden Chips können zum Beispiel in unbehandelter Wafer-Form (das heißt, als ein Einzel-Wafer, der mehrere unverkapselte Chips aufweist), als ein bloßer Die, oder in verkapselter Form durch den Hersteller vertrieben werden. In letzterem Fall ist der Chip in einem Einzel-Chip-Package (z.B. einem Kunststoffträger) oder in einem Multi-Chip-Package montiert. In jedem Fall kann der Chip dann als Teil entweder (a) eines Zwischenprodukts oder (b) eines Endprodukts mit anderen Chips oder anderen Mikrofluidik-Elementen (Schlauchanschlüssen, Pumpen usw.) integriert werden, auch wenn Anwendungen auf autonome Chips bevorzugt werden.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung unter Bezugnahme auf eine begrenzte Anzahl an Ausführungsformen, Varianten und die begleitenden Zeichnungen beschrieben worden ist, versteht der Fachmann, dass verschiedene Änderungen vorgenommen werden können und Ersetzungen durch Äquivalente vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Insbesondere kann ein (Vorrichtungs- oder Verfahrens-)Merkmal, das in einer gegebenen Ausführungsform oder Variante angeführt wird oder in einer Zeichnung dargestellt ist, in einer anderen Ausführungsform, Variante oder Zeichnung mit einem anderen Merkmal kombiniert werden oder dieses ersetzen, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Entsprechend können verschiedene Kombinationen der Merkmale, die in Bezug auf irgendwelche der obigen Ausführungsformen oder Varianten beschrieben werden, vorgesehen sein, welche innerhalb des Umfangs der anhängenden Ansprüche bleiben. Außerdem können viele kleinere Modifikationen vorgenommen werden, um eine bestimmte Situation oder ein bestimmtes Material an die Lehren der vorliegenden Erfindung anzupassen, ohne von ihrem Umfang abzuweichen. Deswegen soll die vorliegende Erfindung nicht auf die speziellen offenbarten Ausführungsformen beschränkt sein, sondern die vorliegende Erfindung soll alle Ausführungsformen umfassen, welche unter den Umfang der anhängenden Ansprüche fallen. Außerdem können viele andere Varianten als die ausdrücklich oben angeführten vorgesehen sein. Beispielsweise können die beanspruchten Mikrofluidik-Chips der vorliegenden Erfindung als eine Mikrofluidik-Sonde hergestellt werden.

Claims (24)

  1. Mikrofluidik-Chip, aufweisend: einen Mikrofluidik-Hauptkanal auf einer Seite des Chips; und ein Perlenintegrationssystem, welches auf der einen Seite des Chips angeordnet ist, wobei das Perlenintegrationssystem einen Mikrofluidik-Hilfskanal quer zu dem Mikrofluidik-Hauptkanal und in Fluidkommunikation mit diesem aufweist, so dass eine Kreuzung mit diesem gebildet wird, wobei die Kreuzung durch strukturelle Elemente begrenzt ist, die in dem Mikrofluidik-Hauptkanal angeordnet sind, wobei die strukturellen Elemente so konfiguriert sind, dass sie: an der Kreuzung Perlen zurückhalten, die in einer Perlensuspensionsflüssigkeit angeströmt werden, die sich in dem Mikrofluidik-Hilfskanal fortbewegt und die Kreuzung passiert; und Flüssigkeit, die sich in dem Mikrofluidik-Hauptkanal fortbewegt, die Kreuzung durch die strukturellen Elemente hindurch passieren lassen.
  2. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 1, wobei: die strukturellen Elemente vorstehende Elemente aufweisen, wobei letztere von einer unteren Wand des Mikrofluidik-Hauptkanals vorstehen.
  3. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 2, wobei: sich die vorstehenden Elemente entlang zwei parallelen Linien über den Mikrofluidik-Hauptkanal erstrecken, wobei die Linien teilweise die Kreuzung begrenzen, wobei die vorstehenden Elemente einen Abstand voneinander aufweisen, so dass Öffnungen gebildet werden, um Flüssigkeit hindurchzulassen.
  4. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 3, wobei: die vorstehenden Elemente einen mittleren Durchmesser von 4 µm bis 18 µm, eine mittlere Lücke zwischen zwei aufeinander folgenden vorstehenden Elementen in jeder der zwei parallelen Linien aufweisen, der 2 µm bis 8 µm beträgt, wobei die zwei parallelen Linien durch einen mittleren Abstand von 12 µm bis 50 µm getrennt sind.
  5. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 1, wobei: der Mikrofluidik-Hauptkanal seitliche Anti-Benetzungs-Kapillarstrukturen aufweist, welche an seitlichen Randwänden des Mikrofluidik-Hauptkanals in Nachbarschaft zu der Kreuzung ausgebildet sind.
  6. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 1, wobei der Chip ferner aufweist: einen Probenladebereich, in Fluidkommunikation mit dem Mikrofluidik-Hauptkanal, auf einer Seite der Kreuzung; und eine Kapillarpumpe, in Fluidkommunikation mit dem Mikrofluidik-Hauptkanal, auf einer anderen Seite der Kreuzung, wodurch der Mikrofluidik-Hauptkanal den Probenladebereich mit der Kapillarpumpe verbindet, wodurch eine Flüssigkeitsströmungsrichtung D definiert wird, welche sich von dem Probenladebereich zu der Kapillarpumpe erstreckt.
  7. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 1, wobei: der Mikrofluidik-Hilfskanal ein erster Mikrofluidik-Hilfskanal ist, und das Perlenintegrationssystem ferner aufweist: einen Ladebereich für Perlensuspensionsflüssigkeit auf einer Seite des Mikrofluidik-Hauptkanals und in Fluidkommunikation damit über den ersten Mikrofluidik-Hilfskanal; und einen oder mehrere zweite Mikrofluidik-Hilfskanäle auf einer anderen Seite des Mikrofluidik-Hauptkanals und in Fluidkommunikation mit der Kreuzung.
  8. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 7, wobei das Perlenintegrationssystem ferner aufweist: eine Hilfskapillarpumpe auf der anderen Seite des Mikrofluidik-Hauptkanals und in Fluidkommunikation mit der Kreuzung über den einen oder die mehreren zweiten Mikrofluidik-Hilfskanäle.
  9. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 8, wobei: der erste Mikrofluidik-Hilfskanal eine Öffnung zu der Kreuzung aufweist und der eine oder die mehreren zweiten Mikrofluidik-Hilfskanäle entsprechend eine oder mehrere zweite Öffnungen zu der Kreuzung aufweisen, wobei die eine oder die mehreren zweiten Öffnungen in einer Seitenwand des Mikrofluidik-Hauptkanals auf einer Höhe der Kreuzung vorgesehen sind, wobei jede der einen oder mehreren zweiten Öffnungen schmaler als die erste Öffnung ist.
  10. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 7, wobei: sich der erste Mikrofluidik-Hilfskanal auf einer Höhe der Kreuzung im Wesentlichen senkrecht zu einem Abschnitt des Mikrofluidik-Hauptkanals erstreckt.
  11. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 7, wobei: der Ladebereich für Perlensuspensionsflüssigkeit auf der einen Seite des Chips zumindest teilweise von Anti-Benetzungsstrukturen umgeben ist, die an einem Rand des Ladebereichs für Perlensuspensionsflüssigkeit angeordnet sind.
  12. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 1, wobei: der Mikrofluidik-Hilfskanal über einen konischen Abschnitt, welcher sich in Richtung der Kreuzung aufweitet, mit der Kreuzung in Fluidverbindung steht.
  13. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 1, wobei: der Mikrofluidik-Hauptkanal in einer Flüssigkeitsströmungsrichtung D, die sich von einem Flüssigkeitsladepunkt in dem Mikrofluidik-Hauptkanal zu der Kreuzung erstreckt, nacheinander aufweist: eine Verengung und einen konischen Abschnitt, wobei sich letzterer in Richtung der Kreuzung aufweitet.
  14. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 1, wobei: das Perlenintegrationssystem ferner eine Mehrzahl von Mikrofluidik-Hilfskanälen aufweist, wobei jeder quer zu dem Mikrofluidik-Hauptkanal verläuft und auf einer Seite davon mit diesem in Fluidkommunikation steht, so dass entsprechende Kreuzungen mit diesem gebildet werden, wobei jede der Kreuzungen durch strukturelle Elemente begrenzt ist, die in dem Mikrofluidik-Hauptkanal angeordnet sind und so konfiguriert sind, dass sie: an der jeweiligen der Kreuzungen Perlen zurückhalten, die in einer Perlensuspensionsflüssigkeit angeströmt werden, die sich in einem entsprechenden der Mikrofluidik-Hilfskanäle fortbewegt und die jeweilige der Kreuzungen passiert; und Flüssigkeit, die sich in dem Mikrofluidik-Hauptkanal fortbewegt, die jeweilige der Kreuzungen durch die strukturellen Elemente hindurch, die sie begrenzen, passieren lassen.
  15. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 14, wobei: zwei benachbarte Kreuzungen der entsprechenden Kreuzungen teilweise von einer einzelnen Linie struktureller Elemente begrenzt sind, wobei letztere Elemente aufweisen, die von einer unteren Wand des Mikrofluidik-Hauptkanals vorstehen.
  16. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 14, wobei: zwei aufeinander folgende Kreuzungen der entsprechenden Kreuzungen teilweise durch entsprechende Paare paralleler Linien struktureller Elemente begrenzt sind, wobei letztere Elemente aufweisen, die von einer unteren Wand des Mikrofluidik-Hauptkanals vorstehen, so dass jedes der Paare paralleler Linien struktureller Elemente eine einzelne der Kreuzungen teilweise begrenzt.
  17. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 1, wobei: der Chip ferner Perlen aufweist, die an der Kreuzung gefangen sind.
  18. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 17, wobei: die gefangenen Perlen im Wesentlichen eine Monoschicht von Perlen bilden, wobei der Mikrofluidik-Hauptkanal und der Hilfskanal eine gleiche Tiefe aufweisen, welche weniger als das Doppelte eines mittleren Durchmessers der Perlen beträgt.
  19. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 17, wobei: der Chip teilweise mit einer Dünnschicht versiegelt ist, welche die Kreuzung bedeckt.
  20. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 18, wobei: die Dünnschicht ein laminierter Trockendünnschicht-Resist ist.
  21. Verfahren zum Integrieren von Rezeptoren in einen Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 1, wobei das Verfahren aufweist: Laden einer Perlensuspensionsflüssigkeit in den Mikrofluidik-Hilfskanal, damit sich die Perlensuspensionsflüssigkeit in dem Mikrofluidik-Hilfskanal fortbewegt und die Kreuzung passiert, so dass Perlen in der Perlensuspensionsflüssigkeit an der Kreuzung gefangen werden, wobei die Perlen die Rezeptoren aufweisen.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Verfahren ferner aufweist: teilweise Versiegeln des Chips mit einer Dünnschicht, welche die Kreuzung bedeckt.
  23. Verfahren nach Anspruch 21, wobei: das teilweise Versiegeln des Chips Laminieren der Dünnschicht aufweist, wobei letztere ein Trockendünnschicht-Resist ist.
  24. Mikrofluidik-Chip nach Anspruch 17, wobei: die gefangenen Perlen Rezeptoren aufweisen, wobei das Verfahren aufweist: Laden einer Flüssigkeit, welche Analyten aufweist, in den Mikrofluidik-Hauptkanal, damit sich diese Flüssigkeit entlang dem Mikrofluidik-Hauptkanal fortbewegt, die Kreuzung passiert und dort mit Rezeptoren der gefangenen Perlen in Wechselwirkung tritt.
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