DE112005000708B4 - Ionen bindende Zusammensetzung - Google Patents
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Abstract
Description
- Ionenselektive Sorptionsmittel werden in der Humantherapie verwendet, um Störungen des Elektrolytgleichgewichts bei Krankheiten wie Hyperphosphatämie, Hyperoxalurie, Hyperkalziämie und Hyperkaliämie zu korrigieren. Hyperphosphatämie tritt bei Patienten mit Nierenversagen auf, deren Nieren nicht mehr ausreichend Phosphationen ausscheiden, um die exogene Aufnahme von Phosphat mit der Nahrung zu kompensieren. Dieses Leiden führt zu einer hohen Serumphosphatkonzentration und einem hohem Kalzium-Phosphat-Produkt. Obwohl die Ätiologie noch nicht vollständig nachgewiesen wurde, wird ein hohes Kalzium-Phosphat-Produkt für Weichteilverkalkung und kardiovaskuläre Krankheiten verantwortlich gemacht. Kardiovaskuläre Krankheiten sind die Todesursache bei fast der Hälfte aller Dialysepatienten.
- Zur Kontrolle der Phosphationenabsorption im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) und zur Wiederherstellung des systemischen Phosphatspiegels auf Normalwerte werden Aluminium-, Kalzium-, und, seit kurzem, Lanthansalze verordnet. Diese Salze setzen jedoch lösliche Aluminium- und Kalziumkationen im GI-Trakt frei, die dann teilweise in den Blutstrom aufgenommen werden. Die Aluminiumabsorption kann ernste Nebenwirkungen wie Aluminium-bedingte Knochenerkrankung und Demenz hervorrufen; eine hohe Kalziumaufnahme führt zu Hyperkalziämie und birgt für die Patienten das Risiko einer Koronarverkalkung.
- Metallfreie Phosphatbinder wie stark basische Ionenaustausch-Materialien, Dowex- und Cholestyramin-Harze, wurden zur Verwendung als Phosphatbinder vorgeschlagen. Jedoch erfordert ihre niedrige Bindungskapazität eine hohe Dosierung, die von Patienten nicht gut vertragen wird.
- Aminofunktionelle Polymere wurden als Phosphat- oder Oxalatbinder beschrieben. Siehe zum Beispiel 5,985,938; 5,980,881; 6,180,094; 6,423,754; und PCT-Veröffentlichung
WO 95/05184 - Dieser Kapazitätsverlust bei Ionenaustauschharzen ist bei der Verwendung in der komplexen Umgebung des GI-Trakts nicht auf Renagel beschränkt. Zum Beispiel werden Kationenaustauschharze in der Natrium- oder Ammoniumform an Patienten mit Hyperkaliämie verabreicht. Die Austauschkapazität dieser Harze wurde in isoliertem Stuhl gemessen und betrug etwa 20% der in-vitro-Kapazität (Agarwal, R., Gastroenterology, 1994, 107, 548–571).
- Obwohl sie im Allgemeinen toxikologisch gesehen sicher sind, zeugen die hohe Dosis und die Unannehmlichkeiten, die mit der Einnahme von mehreren Gramm Harz (z. B. bis zu 15 gm/Tag bei Renagel und beträchtlich mehr bei Natrium bindenden Harzen) verbunden sind, von der Notwendigkeit einer verbesserten Harzkapazität. Zum Beispiel haben Patienten sogar in berichteten Sicherheitsstudien für den Renagel-Binder ein gastrointestinales Unwohlsein bei Dosen von nicht mehr als 1,2–2,0 gm/Tag bei einem Behandlungszeitraum von 8 Wochen beobachtet. Bei Patienten, die 5,4 gm Renagel/Tag erhielten, wurde aufgrund von Nebenwirkungen wie GI-Unwohlsein in 8,9% der Fälle die Behandlung eingestellt (Slatapolsky, et al Kidney Int. 55: 299–307, 1999; Chertow, et al Nephrol Dial Transplant 14: 2907–2914, 1999). Somit wäre eine Verbesserung der in-vivo-Bindungskapazität, die eine niedrigere und besser verträgliche Dosierung bedeuten würde, eine willkommene Verbesserung in harzbasierten Therapien.
- Aufgabe der Erfindung zur Überwindung der vorstehend beschriebenen Nachteile des Standes der Technik: Die vorstehenden Überlegungen zeigen, dass immer noch ein großer Bedarf an sicheren Bindern mit hoher Kapazität besteht, die bei einer niedrigeren Medikamentendosierung und einer höheren Compliance seitens der Patienten selektiv Ionen aus dem Körper entfernen.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Kern-Hüllen-Zusammensetzungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, wie in den Ansprüchen 1 bis 15 angegeben. Die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen eine Kernkomponente und eine Hüllenkomponente auf. So betrifft die Erfindung gemäß Anspuch 1 eine orale oder rektale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff, und Kern-Hüllen-Partikel, wobei die Kern-Hüllen-Partikel eine Kernkomponente und eine Hüllenkomponente aufweisen, und die Kernkomponente ein Kalium-bindendes Kationaustausch-Polymer aufweist, und die Hüllenkomponente ein vernetztes synthetisches Polymer aufweist, wobei das synthetische Polymer durch freie radikalische Polymerisation von Ethylen-Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acryl- und Methacryl-, Styren-, Dien-, Vinyl-Monomeren und Kombinationen davon, gebildet wird und sich während der Verweildauer im und dem Durchgang durch den Gastrointestinaltrakt eines Tieres nicht wesentlich zersetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Kern-Hüllen-Zusammensetzung ein Polymer und kann vorzugsweise ein oder mehrere gelöste Zielsubstanzen („Zielsolute”) binden, z. B. im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) eines Tiers. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die Durchlässigkeit der Hüllenkomponente basierend auf der äußeren Umgebung modifiziert.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt Methoden zur Behandlung von Patienten unter Verwendung der hier beschriebenen Kern-Hüllen-Zusammensetzungen umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzungen bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen verwendet, um Zielsolute aus dem GI-Trakt zu entfernen. Beispiele für Zielsolute, die aus dem GI-Trakt entfernt werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Phosphat, Oxalat, Natrium, Chlorid, Protonen, Kalium, Eisen, Kalzium, Ammonium, Magnesium, Harnstoff und Creatinin. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die hier beschriebenen Zusammensetzungen bei der Behandlung von Hyperphosphatämie, Hypokalziämie, Hyperparathyreoidismus, verminderter renaler Calcitriolsynthese, Tetanie aufgrund von Hypokalziämie, Niereninsuffizienz, ektopischer Verkalkung der Weichteile, Hypertonie, chronischer Herzinsuffizienz, terminalem Nierenversagen, Leberzirrhose, Flüssigkeitsüberlastung, Natriumüberladung, Hyperkaliämie, Stoffwechselazidose, Niereninsuffizienz und des anabolen Stoffwechsels eingesetzt.
- KURZBESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
-
1 ist eine schematische Darstellung einer Ausführungsform einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung. -
2 zeigt das Solutbindungsprofil als Zeitfunktion für einige Ausführungsformen der Erfindung. -
3 zeigt die Vorbereitung der Membran zur Bestimmung der Ionendurchlässigkeit. -
4 zeigt die Bindungsdaten verschiedener polyethyleniminbeschichteter Kügelchen für verschiedene Kationen. -
5 zeigt die Wirkung einer Eudragit RL 100-Hülle auf die Magnesium- und Kaliumbindung. -
6 zeigt die Bindung von Magnesium an mit benzyliertem Polyethylenimin beschichtete Dowex(K)-Kügelchen. -
7 zeigt die Stabilität von mit Ben(84)-PEI geschichteten Dowex(K)-Kügelchen unter sauren Bedingungen, die die sauren Bedingungen im Magen darstellen. -
8 zeigt die Kalium- und Magnesiumbindung durch mit benzyliertem Polyethylenimin beschichtete Dowex(K)-Kügelchen. -
9 zeigt die Magnesiumbindung durch Fluoracrylsäure-Kügelchen mit benzylierter Polyethylenimin-Hülle. -
10 zeigt eine Anordnung zur Bestimmung der Membrandurchlässigkeit. -
11 zeigt die Durchlässigkeit einer benzylierten Polyethylenimin-Membran. -
12 zeigt die Durchlässigkeit und Selektivpermeabilität von Membranen, die aus Mischungen aus Eudragit RL 100 und Eudragit RS 100 bestehen. -
13 zeigt die Wirkung von Gallensäuren auf die Kaliumbindung durch mit Polyethylenimin beschichtete Dowex (Li). - DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung schafft polymere Kern-Hüllen-Zusammensetzungen umfassende orale oder rektale pharmazeutische Zusammensetzungen, wie in den Ansprüchen 1 bis 15 definiert. Es werden im Rahmen dieser Erfindung hier ebenfalls Verfahren und Ausrüstungen für die Verwendung dieser Zusammensetzungen beschrieben.
- KERN-HÜLLEN-ZUSAMMENSETZUNGEN
- Ein Aspekt der Erfindung ist eine Kern-Hüllen-Zusammensetzung, die eine Kernkomponente und eine Hüllenkomponente aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Kern-Hüllen-Zusammensetzung eine polymere Zusammensetzung und die Kernkomponente kann vorzugsweise ein oder mehrere Zielsolute binden, z. B. im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt) eines Tiers. Der hier verwendete Begriff ”Tier” und ”Versuchstier” umfasst Menschen sowie andere Säugetiere.
- Wie in
1 gezeigt, weist in einer Ausführungsform die Kern-Hüllen-Zusammensetzung Kern-Hüllen-Partikel mit einer Kernkomponente2 und einer Hüllenkomponente4 auf. Die Kernkomponente ist dazu in der Lage, vorzugsweise ein oder mehrere Zielsolute zu binden, und die Hüllenkomponente hat eine höhere Durchlässigkeit für die Zielsolute verglichen mit der Durchlässigkeit für ein oder mehrere konkurrierende Solute. Die Größe der Pfeile in1 entspricht der Größenordnung der Durchlässigkeit der Solute. In bevorzugten Ausführungsformen wird die Hülle der Kern-Hüllen-Zusammensetzung während der Verweildauer im und dem Durchgang durch den Gastrointestinaltrakt nicht wesentlich zersetzt. - Der Ausdruck ”Zielsolut”, wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Solut, das vorzugsweise von der Kernkomponente der Kern-Hüllen-Zusammensetzung gebunden und/oder gespeichert wird. Vorzugsweise hat das Zielsolut eine höhere Durchlässigkeit durch die Hülle im Vergleich zu einem oder mehreren konkurrierenden Soluten. In bevorzugten Ausführungsformen erlaubt die Hülle vorzugsweise den Kontakt des Zielsoluts mit dem Kern. Zielsolute umfassen sowohl Ionen als auch nichtionische Moleküle. Die Ionen umfassen sowohl organische als auch anorganische Ionen. Die Ionen umfassen ebenfalls hydrophile Ionen, hydrophobe Ionen, hydrophile neutrale Moleküle und hydrophobe neutrale Moleküle. Beispiele für anionische Zielsolute umfassen Phosphat-, Chlorid-, Bicarbonat- und Oxalat-Ionen. Beispiele für kationische Zielsolute umfassen Protonen, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium-, Ammonium- und andere Schwermetall-Ionen. Zielsolute umfassen ebenfalls Toxine wie urämische Toxine. Beispiele für urämische Toxine umfassen Harnstoff, Creatinin und Verbindungsklassen wie Ribonucleoside, Guanidine, Polyole, Peptide, Purine, Pyrimidine. Siehe Vanholder et al., Kidney International, vol. 63, (2003), 1934–1943.
- In einer Ausführungsform schließt das Zielsolut Moleküle mit hohem Molekulargewicht aus, wie Eiweiße, Polysaccharide und Zelltrümmer, deren Molekulargewicht mehr als etwa 50.000 Dalton, vorzugsweise mehr als 5000. Dalton ist. Zielsolute umfassen ebenfalls nichtionische Moleküle wie organische und anorganische neutrale Moleküle sowie hydrophile und hydrophobe neutrale Moleküle. Zum Beispiel umfassen die nichtionischen Moleküle biologische Toxine, Enzyme, Metabolite, Medikamente, Körperausscheidungen, Hormone usw. Üblicherweise sind die Toxine, die von den hier offenbarten Zusammensetzungen gebunden werden, kleiner als etwa 10.000 Dalton, vorzugsweise weniger als 5000 Dalton und am meisten bevorzugt werden weniger als 2000 Dalton. Die hier offenbarten Zusammensetzungen mit geeigneten Eigenschaften könnten zur Behandlung von Toxizitäten verursacht durch Urämie, Arzneimittelüberdosierung oder die Exposition mit Toxinen, wie biologischen Toxinen oder chemischen Schadstoffen, verwendet werden.
- In einer Ausführungsform bindet der Kern-Hüllen-Partikel vorzugsweise Zielsolute ausgenommen Gallensäuren. In einer anderen Ausführungsform bindet der Kern-Hüllen-Partikel vorzugsweise eine Gallensäure und ein zusätzliches Zielsolut, das keine Gallensäure ist.
- Der hier verwendete Begriff ”konkurrierendes Solut” bezeichnet Solute, die mit dem Zeilsolut um die Bindung an eine Kernkomponente konkurrieren, die aber nicht mit der Kernkomponente in Berührung kommen oder davon gebunden werden sollen. Normalerweise ist das konkurrierende Solut einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung von den Bindungsmerkmalen des Kerns und/oder den Durchlässigkeitsmerkmalen der Hüllenkomponente abhängig. Aufgrund der bevorzugenden Bindungsmerkmale der Kernkomponente und/oder der verminderten Durchlässigkeit der Hüllenkomponente für das konkurrierende Solut aus der äußeren Umgebung lässt sich vermeiden, dass ein konkurrierendes Solut mit einem Kern-Hüllen-Partikel in Kontakt kommt oder sich an diesen bindet. Normalerweise hat das konkurrierende Solut im Vergleich zum Zielsolut eine geringere Durchlässigkeit aus der äußeren Umgebung durch die Hülle. Beispielsweise sind für eine Kern-Hüllen-Zusammensetzung, die vorzugsweise Phosphationen bindet, Beispiele konkurrierender Solute Gallensäuren und Fettsäuren. Aufgrund der Durchlässigkeitsbarriere, die durch die Hüllenkomponente geschaffen wird, welche für Phosphationen durchlässiger ist als für Gallensäuren, können die Gallensäuren und Fettsäuren vom Kern ferngehalten und daran gehindert werden, sich an den Kern zu binden.
- In einer Ausführungsform sind hydrophile Ionen das Zielsolut. Die polymeren Kern-Hüllen-Zusammensetzungen, die hydrophile Ionen als Zielsolute haben, werden vorzugsweise verwendet, um hydrophile Ionen aus physiologischen Flüssigkeiten zu entfernen. Noch mehr bevorzugt wird, wenn solche Kern-Hüllen-Zusammensetzungen für die selektive Entfernung von Phosphat-, Oxalat- und/oder Chlorid-Anionen nützlich sind. In einer weiteren Ausführungsform sind die hydrophilen Ionen, die entfernt werden, Natrium- und/oder Kaliumionen.
- Vorzugsweise bindet die Kernkomponente der Kern-Hüllen-Partikel bevorzugt mindestens ein Zielsolut. Der Begriff ”bevorzugte Bindung” und seine grammatischen Äquivalente werden hier verwendet, um die bevorzugte Bindung des Zielsoluts an die Kernkomponente und/oder die Kern-Hüllen-Partikel gegenüber der Bindung von konkurrierendem Soluten zu beschreiben. Die bevorzugte Bindung von Zielsolut kann durch eine höhere Bindungsaffinität für Zielsolute im Vergleich zu konkurrierenden Soluten hervorgerufen werden. Die bevorzugte Bindung umfasst auch ein höheres Maß an Bindung von Zielsoluten durch die Kernkomponente, verglichen mit der Bindung von konkurrierenden Soluten. In einigen der bevorzugten Ausführungsformen binden die Kern-Hüllen-Partikel eine größere Menge Zielsolut im Vergleich zum Kern allein ohne die Hülle. Die größere Bindungsmenge kann von etwa 5% bis 100% betragen. Vorzugsweise beträgt die Zunahme der Bindung von Zielsolut bei Anwesenheit der Hülle gegenüber der Bindungsmenge bei Abwesenheit der Hülle etwa 10% oder mehr, günstiger sind etwa 25% oder mehr, noch günstiger etwa 50% oder mehr und am günstigsten sind etwa 95% oder mehr.
- Vorzugsweise speichern die Kern-Hüllen-Partikel ebenfalls eine signifikante Menge des gebundenen Zielsoluts. Der hier verwendete Begriff ”signifikante Menge” soll nicht bedeuten, dass die gesamte Menge des gebundenen Zielsoluts gespeichert wird. Vorzugsweise wird zumindest ein Teil des gebundenen Soluts gespeichert, sodass ein therapeutischer und/oder prophylaktischer Nutzen erzielt wird. Bevorzugte Mengen des gebundenen Zielsoluts, die gespeichert werden, reichen von etwa 5% bis etwa 100%. Vorzugsweise speichern die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen etwa 50% des gebundenen Zielsoluts, günstiger sind etwa 75% und noch günstiger mehr als 95%. Vorzugsweise liegt der Speicherungszeitraum des gebundenen Natriums in der Zeit, in der die Kern-Hüllen-Zusammensetzung therapeutisch und/oder prophylaktisch verwendet wird. In der Ausführungsform, in der die Kern-Hüllen-Zusammensetzung dazu verwendet wird, Zielsolute im Gastrointestinaltrakt zu binden und aus diesem zu entfernen, liegt der Speicherungszeitraum vorzugsweise in der Verweildauer der Zusammensetzung im Gastrointestinaltrakt. Für ein topisches Präparat oder eine Kern-Hüllen-Zusammensetzung, die örtlich verwendet wird, entspricht der Speicherungszeitraum normalerweise der Zeit, in welcher sich die Zusammensetzung an der topischen Stelle oder an der Stelle, an welcher die örtliche Wirkung erwünscht ist, befindet.
- In einer Ausführungsform besteht die Kernkomponente aus Polymeren mit funktionellen Gruppen, die spezielle Bindungseigenschaften für ein bestimmtes Solut, d. h. das Zielsolut, haben. Die funktionellen Gruppen mit den gewünschten Bindungseigenschaften können in die Hauptkette des Polymers integriert sein oder an der Hauptkette hängen. Die Bindungswechselwirkungen zwischen dem Zielsolut und den funktionellen Gruppen des bindenden Kerns können verschiedenartig sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Säure-Basen-, Coulomb-, Dipolar-Wechselwirkung, Wechselwirkung der Wasserstoffbrückenbindung, der kovalenten Bindung, Pi-Wechselwirkung und Kombinationen davon.
- In verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung lässt sich die bevorzugte Bindung zwischen dem Zielsolut und den konkurrierenden Soluten durch die Sorptionsrate des Soluts innerhalb des Kernmaterials oder durch die Durchdringungsrate des Soluts durch die Hüllenkomponente kontrolliert. Das heißt, es ist möglich, die Affinität eines Zielsoluts zur Kernkomponente zu ändern, indem die Gesamtdurchdringungsrate durch das Partikel modifiziert wird, gleichzeitig aber die Bindungsmerkmale des Kerns konstant bleiben. Es ist ebenfalls möglich, die Selektivität für einen Gruppe von Soluten für einen bestimmten bindenden Kern umzukehren, indem eine Differenz des Durchlässigkeitsbeiwerts in der Hülle geschaffen wird.
- Einige der Merkmale der Hüllenmembran und der Solute, die einen Einfluss auf die Durchdringung von Soluten durch die Kern-Hüllen-Partikel haben, sind:
Größe und Form des hydratisierten Soluts;
Assoziations-/Aggregationsgrad des Soluts (z. B. bei der Bildung von Mizellen);
Ladung der Solute;
Hydrierungsverhältnis der Hülle;
Maschenweite der Hülle; und
Wechselwirkung zwischen Hülle und Soluten. - Weitere Parameter beeinflussen ebenfalls den Gesamtstofftransport der Solute in das Innere der Kern-Hüllen-Partikel:
spezifische Oberfläche (d. h. Partikeldurchmesser);
Dicke der Hülle; und
Konvektionsstrom an der Außenseite der Partikel. - Wenn es keine chemischen Wechselwirkungen zwischen der polymeren Zusammensetzung und dem Solut gibt, kann die Diffusion mit dem Ersten Fickschen Gesetz beschrieben werden:
Js = P / l(C0 – Ci) - – wobei Js der Solutfluss in g/cm2/s ist;
- – L die Membranstärke (cm) ist;
- – P der Durchlässigkeitsbeiwert in cm2/s ist; und
- – C0 – Ci der Konzentrationsgradient durch die Membran ist.
- Der Durchlässigkeitsbeiwert wird ausgedrückt als:
P = KD - – wobei K ein dimensionsloser Parameter ist (an den Verteilungskoeffizient des Soluts zwischen Membran und Lösung assimiliert) und
- – D der Solutkoeffizient in der wässrigen Lösung ist.
- Es sind mehrere Modelle bekannt, mit denen der Durchlässigkeitsbeiwert P ausgedrückt werden kann, wie unter anderem das Mikroporen-Modell (Renkin-Gleichung) und das Freie-Volumen-Modell.
- Im Freien-Volumen-Modell wird die polymere Zusammensetzung, die die Kern- und/oder Hüllenkomponente bildet, als ein homogenes hydratisiertes Netzwerk angesehen. Der Diffusionstransport von Soluten geschieht nach diesem Modell durch fluktuierende mit Wasser gefüllte Zwischenräume innerhalb des Polymernetzwerks. Das Modell des Freien Volumens sagt voraus, dass sich D maßstäblich mit dem Anteil des Polymers in der Membran, φ, und dem Radius des hydratisierten Soluts, rs, ändert. Eine Weiterentwicklung wurde vorgeschlagen (Peppas et al., J. Appl. Polym. Sci., 36, 735–747, 1988) als hydrodynamisches Modell:
- • wobei D und D0 die Diffusionskoeffizienten in der Membran bzw. in der wässrigen Lösung sind und
- • k1 mit dem Siebfaktor verbunden ist, wenn die Geometrie des Soluts der kritische Parameter ist, der die Solutprogression in der Kern-Hüllen-Zusammensetzung bestimmt und k' und kc undefinierte strukturelle Faktoren sind.
- Für ein Zielsolut wie Phosphationen beträgt ein typischer Wert des Selbstdiffusionskoeffizienten 10–5 cm/s. Basierend auf bestimmten Diffusionsmodellen wird geschätzt, dass die Durchdringungsrate durch eine Hüllenmembran mit einem Mikron Dicke äußerst schnell sein wird, bezogen auf die Verwendungszeit des Harzes, normalerweise Stunden.
- Wenn Gallensäure- oder Fettsäuremoleküle, wie die konkurrierenden Solute, um dieselben Kern-Bindungsstellen konkurrieren wie die Phosphationen, ist ihr Selbstdiffusionskoeffizient umgekehrt proportional zu ihrer Größe in Lösung, die sich nicht sehr von der kleiner Ionen unterscheidet. Somit kann es sein, dass dieser Selbstdiffusionskoeffizient für die Bildung einer Durchlässigkeitsbarriere nicht ausreicht, wenn die Diffusion ungehindert erfolgt. Dementsprechend werden in einigen Ausführungsformen verschiedene Merkmale der Hüllenkomponente so eingestellt, dass ein Permeationsunterschied entsteht. Wenn zum Beispiel die Maschenweite des Hüllenmaterials denselben Größenbereich hat wie die Abmessungen des Soluts, wird das zufällige Wandern des größeren Soluts durch die Hüllenkomponente bedeutend verlangsamt. So berichten zum Beispiel experimentelle Studien (Krajewska, B., Reactive and Functional polymers 47, 2001, 37–47) von Durchdringungskoeffizienten bei Celluloseester oder vernetzten Chitosan-Gelmembranen sowohl für ionische als auch für nichtionische Solute, bei denen größere Solute verlangsamt werden, wenn sich die Maschenweite den Abmessungen des Soluts annähert. Dementsprechend können sich die D-Werte abhängig von der molekularen Größe des Soluts. und dem Polymervolumenanteil in den Kern-Hüllen-Zusammensetzungen um mehrere Größenordnungen verringern, wobei der Polymervolumenanteil in dem gequollenen Harz ein guter Indikator der Maschenweite in der Zusammensetzung ist. Theoretische Studien haben zum Beispiel gezeigt, dass die Maschenweite normalerweise ϕ-3/4 entspricht, wobei ϕ der Volumenanteil des Polymers in der Hüllenkomponente ist, wenn sie in einer Lösung gequollen wurde.
- In einigen Ausführungsformen wird die Durchlässigkeit des Soluts durch den Grad der Wechselwirkung zwischen dem Solut und dem Hüllenmaterial angepasst. Eine starke Wechselwirkung kann das Solut in der Hüllenkomponente einfangen und die Wanderung durch die Hülle fast ausschalten. Beispiele für Arten der Wechselwirkung umfassen Ionen-, Kovalent-, Polar-Wechselwirkungen, Wechselwirkung der Wasserstoffbrückenbindung, Van-der-Waals- und hydrophobe Wechselwirkungen.
- In einigen Ausführungsformen beträgt das Verhältnis zwischen dem Diffusionskoeffizienten des Zielsoluts und der konkurrierenden Solute durch die Hülle abhängig von den Verwendungsbedingungen und den Solutarten zwischen etwa 1,1:1 und etwa 109:1, vorzugsweise zwischen etwa 2:1 und etwa 106:1.
- Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kern-Hüllen-Partikel lässt sich das Solutbindungsprofil als Zeitfunktion für einige Ausführungsformen schematisch darstellen, wie in
2 gezeigt. In einer bevorzugten Ausführungsform wandert das Zielsolut schnell durch die Hülle, um an das Kernmaterial gebunden zu werden, und erreicht schnell seinen Bindungswert entsprechend einem nicht-konkurrierenden Modus. Im Gegensatz dazu bewegt sich das konkurrierende Solut aufgrund seiner niedrigeren Durchdringungsrate langsam durch die Hülle; es erreicht schließlich sein Bindungsgleichgewicht zu einem späteren Zeitpunkt, verdrängt dann das Zielsolut und verursacht damit einen Abfall in der Bindungskurve des Zielsoluts. Vorzugsweise wird das Verhältnis der Diffusionskoeffizienten so angepasst, dass am Ende der Verwendungszeit des Binders (die der mittleren Verweildauer des Harzes im GI entsprechen kann) weniger als etwa 10% bis etwa 100% der konkurrierenden Solute ihr Bindungsgleichgewicht erreicht haben. Vorzugsweise haben weniger als etwa 10% der Solute ihr Bindungsgleichgewicht erreicht, günstiger sind weniger als etwa 50% und noch günstiger sind weniger als etwa 75%. Bei den Zielsoluten haben mehr als etwa 10% bis etwa 100% ihr Bindungsgleichgewicht in einem nicht-konkurrierenden Modus erreicht. Vorzugsweise haben mehr als etwa 25% des Zielsoluts das Bindungsgleichgewicht erreicht, günstiger sind mehr als etwa 50%, noch günstiger sind mehr als etwa 75%. - Verfahren zur Bestimmung der Diffusionskoeffizienten sind bekannt. Siehe zum Beispiel W. Jost, Diffusion in Solids, Liquids and Gases, Acad. Press, New-York, 1960). Zum Beispiel kann der Diffusionskoeffizient eines Hüllenpolymers gemessen werden, indem es als Membran über ein festes poröses Material gegeben wird, das anschließend mit einer physiologischen Lösung mit den Soluten von Interesse in Kontakt gebracht und die Steady-State-Permeationsrate der Solute gemessen wird. Die Membranmerkmale können dann optimiert werden, um die beste Zusammenwirkung in Bezug auf Selektivität und Permeationsratenkinetik zu erreichen. Strukturelle Merkmale der Membran lassen sich variieren, indem zum Beispiel die Volumenfraktion des Polymers (in der gequollenen Membran), die chemische Beschaffenheit des Polymers (der Polymere), die Zusammensetzung des Polymerblends (wenn mehr als ein Polymer verwendet wird), die Formulierung mit Additiven wie Netzmitteln, Weichmachern und/oder der Herstellungsprozess verändert werden.
- Alternativ kann, wenn die Hüllenmembran in einem separaten Beschichtungsprozess auf das Kernmaterial aufgetragen wird, der Selektivitätseffekt, den die Hülle schafft, durch Messung der Bindungskapazität für das Zielsolut unter Verwendung von Kernpartikeln mit und ohne Hülle erhalten werden. Die Zunahme der Selektivität, SI, kann einfach als Verhältnis zwischen diesen beiden Werten ausgedrückt werden, d. h. SI = BKKern-Hülle/BKKern, wobei BK die Bindungskapazität ist (d. h. Mol des Soluts pro Partikelgewichtseinheit). Vorzugsweise beträgt die SI zwischen etwa 1,05 und 104, günstiger sind von etwa 1,1 bis etwa 102.
- In einigen Ausführungsformen ist die Hülle ein filmbildendes Polymer. In einer weiteren Ausführungsform bildet das Hüllenpolymer ein vernetztes Gel mit einer dreidimensionalen Netzstruktur, in der die Ketten durch kovalente Bindungen, Ionenbindungen oder andere Bindungen vernetzt sind. In noch einer weiteren Ausführungsform ist das Hüllenmaterial chemisch mit dem bindenden Kernmaterial identisch, die Vernetzungsdichte steigt jedoch nach außen hin von Kern zu Hülle. In einer weiteren Ausführungsform nimmt das Hüllenmaterial eine ”bürstenartige” Anordnung an, bei der einzelne Polymerstränge mit ihren Endpunkten kovalent an das Kernmaterial gebunden sind. In dieser Ausführungsform kann die Maschenweite von der Dichte der mit der Oberfläche verbundenen Ketten und durch das Molekulargewicht der Ketten vorgegeben werden. Die Variablen der bürstenartigen Ausführung des Polymers, die die Durchlässigkeit der Polymerbürsten für Solute verschiedener Größen und/oder Gewichte kontrollieren, sind in Fachkreisen bekannt. Siehe zum Beispiel
WO 0102452 - Die Durchlässigkeit wird ebenfalls durch die Wechselwirkung des Solut mit der Hülle gesteuert. Eine starke und vorzugsweise irreversible Wechselwirkung der Hülle mit den konkurrierenden Soluten kann die konkurrierenden Solute innerhalb der eingekapselten Hülle einschließen und ihr Fortschreiten nach innen verlangsamen. Ein Mittel zur Bestimmung des Wechselwirkungsgrads zwischen einem Solut und der Hülle ist die freie Mischungsenergie, insbesondere die freie Mischungsenthalpie, die aus den Löslichkeitsparametern vorhergesagt werden kann. Löslichkeitsparameter bieten eine numerische Methode, um das Maß der Wechselwirkung zwischen Materialien, insbesondere Flüssigkeiten und Polymeren, vorherzusagen. Dieses Modell sagt vorher, dass Verbindungen mit verschiedenen Löslichkeitsparametern sich nicht gleichzeitig auflösen und folglich bei Abwesenheit eines Siebeffekts nach Größe ungehindert durch die Membran gehen können. Umgekehrt ist es möglich, dass Verbindungen mit ähnlichen Löslichkeitsparametern eine molekulare Lösung bilden und gespeichert werden können. Außerdem, während Löslichkeitsparameter Ionenwechselwirkungen nur schlecht beschreiben, werden geladene Solute im Allgemeinen von Hüllenmaterial mit entgegengesetzter Ladung gespeichert. Ebenso kann die Kombination von hydrophoben und ionischen Wechselwirkungen zur Schaffung starker, oft irreversibler, Wechselwirkungen mit konkurrierenden Soluten verwendet werden, die zu einer höheren Sorptionsselektivität für die Zielsolute, die weder hydrophob noch ionisch sind, führt.
- Das Hüllenmaterial kann aus natürlichen oder synthetischen Polymeren gewählt sein, die gegebenenfalls vernetzt sind, allein oder in Verbindung mit kleinen Molekülen, Funktionszusatzstoffen wie z. B. Netzmitteln, Weichmachern, Durchlässigkeitsverstärkern, Lösungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Pigmenten und/oder Farben.
- Natürlich vorkommende oder halbsynthetische Polymere umfassen: Celluloseether (Ethylcellulose, Methylcellulose und ihre Copolymere), Celluloseester (Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Cellulosephthalat und ihre Copolymere), Hydroxypropylcellulose, Hydroxylethylcellulose, Chitosan, deacetyliertes Chitosan und dergleichen. Andere Beispiele für mögliche Hüllenmaterialien sind in der folgenden Tabelle aufgelistet: TABELLE 1
Acryle Gummistoff, pflanzlich Polyvinylacetat Aquacoat® wässrige Dispersionen Halogenkohlenwasserstoff Polyvinylpyrrolidon Aquateric® magensaftresistente Überzüge Kohlenwasserstoffharze Polyvinylalkohol Celluloseacetat Hydroxypropylcellulose Polyvinylchlorid Celluloseacetatobutyrat Hydroxypropylmethylcellulose Polyvinylacetatphthalat Celluloseacetatphthalat Hydroxypropylmethylcellulosephthalat Polyvinylidenchlorid Caseinate Kynar® Fluorkunststoffe Proteine Chlorkautschuk Maltodextrine Kautschuk, synthetischer Coateric®-Beschichtungen Methylcellulose Schellack Beschichtungsbutter Mikrokristallines Wachs Silicon Daran®-Latex Milchtrockenmasse Stärken Dextrine Melasse Stearine Ethylcellulose Nylon Sucrose Magensaftresistente Beschichtungen Opadry®-Beschichtungssysteme Grenzflächenaktive Substanzen Eudragits®-Polymethacrylate Paraffinwachs Surelease® Beschichtungssysteme Ethylenvinylacetat Phenolbeschichtungen Teflon®-Fluorkohlenstoff Fette Polylactide Wachse Fettsäuren Polyaminosäuren Zein Gelatine Polyethylen Glyceride Polyethylenglycol Gummistoff, pflanzlich - Beispiele für geeignete synthetische Polymere, die in der Hüllenkomponente verwendet werden können, umfassen Polymere, die durch die freie radikalische Polymerisation von Ethylen-Monomeren (Acryl- und Methacryl-, Styren-, Dien-, Vinyl-Monomeren), Polykondensaten (Polyester, Polyamiden, Polycarbonat, Polysulfon), Polyisocyanat, Polyharnstoff, Epoxidharzen und dergleichen, gebildet werden.
- Das Auftragen der Hüllen auf das Kernmaterial kann unter Verwendung von Beschichtungstechniken wie Sprühen, Trommel-Coating, Wirbelschichtverfahren (Wurster-Einsatz), Tauchen, Koazervation mit Lösungsmittel, Polyelektrolyt-Zwischenkomplex-Schichten und das ”Schicht-für-Schicht”-Verkapselungsverfahren geschehen. Andere Verkapselungsverfahren können ebenfalls angewendet werden. Siehe zum Beispiel Encapsulation and Controlled Release von R. A. Stephenson (Herausgeber), David R. Karsa (Herausgeber), 1993.
- Die Hülle kann aus mehreren Schichten verschiedener Zusammensetzungen bestehen, von denen eine eine magensaftresistente Schutzhülle (z. B. Eudragit Acrylpolymere) sein kann, die an einer bestimmten Stelle im GI-Trakt zerfällt und/oder löslich gemacht wird. Beispiele für geeignete magensaftresistente Schutzhüllen sind in Fachkreisen bekannt, siehe zum Beispiel Remington: The Science and Practice of Pharmacy by A. R. Gennaro (Herausgeber), 20. Auflage, 2000.
- Die Hülle kann auch chemisch auf die Kernkomponente gepflanzt werden, zum Beispiel durch:
- • chemisches Pfropfen des Hüllenpolymers auf den Kern durch lebende Polymerisation von mit dem Kernpolymer verankerten aktiven Stellen;
- • Grenzflächenreaktion, d. h., eine chemische Reaktion an der Oberfläche der Kernpartikel, wie z. B. Grenzflächenpolykondensation; und
- • die Verwendung von Blockcopolymeren als Suspensionsmittel während der Kernpartikelsynthese.
- Bei der Verwendung von chemischen Verfahren sind die Grenzflächenreaktion und die Verwendung von Blockpolymeren bevorzugte Techniken. Im Reaktionsweg der Grenzflächenreaktion wird normalerweise die Peripherie des Kernpartikels chemisch modifiziert, indem kleine Moleküle oder Makromoleküle auf der Kerngrenzfläche zum Reagieren gebracht werden. Zum Beispiel wird ein Ionen bindender Kernpartikel, der Amin enthält, mit einem Polymer, das mit Amin reagierende Gruppen enthält, wie Epoxid, Isocyanat, aktivierten Ester, Halidgruppen, zur Reaktion gebracht, um eine vernetzt Hülle um den Kern zu bilden.
- In einer weiteren Ausführungsform wird die Hülle zur Bildung von Kapseln zuerst mit Grenzflächenpolykondensation oder Koazervation mit Lösungsmittel vorbereitet. Das Innere der Kapsel wird dann zur Bildung des Kerns innerhalb der Hülle mit kernbildenden Präkursoren gefüllt.
- Koazervation mit Lösungsmittel ist in Fachkreisen beschrieben worden. Siehe zum Beispiel Leach, K. et al., J. Microencapsulation, 1999, 16(2), 153–167. In diesem Prozess werden, normalerweise zwei Polymere, Kernpolymer und Hüllenpolymer in einem Lösungsmittel aufgelöst, das als Tröpfchen in eine wässrige Phase weiter emulgiert wird. Das Innere des Tröpfchens ist normalerweise eine homogene binäre Polymerlösung. Das Lösungsmittel wird dann durch sorgfältige Destillation langsam vertrieben. Die Polymerlösung in jedem Tröpfchen durchläuft eine Phasentrennung während die Volumenfraktion des Polymers steigt. Eines der Polymere wandert zur Wasser/Tröpfchen-Grenzfläche und bildet einen mehr oder weniger perfekten Kern-Hüllen-Partikel (oder eine doppelwandige Mikrosphäre).
- Die Koazervation mit Lösungsmittel ist eines der bevorzugten Verfahren zum Anbringen eines kontrollierten Films des Hüllenpolymeres auf dem Kern. In einer Ausführungsform besteht die Koazervationstechnik daraus, die Kernkügelchen in einer kontinuierlichen wässrigen Phase, die das Hüllenmaterial in einer löslichen Form enthält, zu verteilen. Der Koazervationsprozess besteht dann daraus, das Lösungsvermögen der kontinuierlichen Phase allmählich so zu ändern, dass das Hüllenmaterial zunehmend unlöslich wird. Mit Beginn des Präzipitierens verbleibt ein Teil des Hüllenmaterials als feiner Niederschlag oder Film auf der Oberfläche des Kügelchens. Die Änderung des Lösungsvermögens kann mit einer Reihe von Mitteln aus der physischem Chemie ausgelöst werden, wie z. B., aber nicht nur durch eine Änderung von pH-Wert, Ionenstärke (d. h. Osmolalität), Lösungsmittelzusammensetzung (durch Beimischung von Lösungsmittel oder Destillation), Temperatur (z. B., wenn ein Hüllenpolymer mit einer LOST (unteren kritischen Lösungstemperatur) verwendet wird), Druck (besonders wenn überkritische Flüssigkeiten verwendet werden). Günstiger sind Koazervationsprozesse mit Lösungsmittel, bei denen der Trigger entweder der pH-Wert oder die Lösungsmittelzusammensetzung ist. Normalerweise wird, wenn als Trigger der pH-Wert verwendet und das Polymer aus einem Material der Aminart gewählt wird, das Hüllenpolymer zuerst bei einem niedrigen pH-Wert löslich gemacht. In einer zweiten Stufe wird der pH-Wert allmählich erhöht, um die Unlöslichkeitsgrenze zu erreichen und die Ablagerung der Hülle herbeizuführen; die pH-Änderung wird oft durch Hinzufügen einer Base bei starker Bewegung erreicht. Alternativ kann durch thermische Hydrolyse eines Präkursors (z. B. thermische Behandlung von Harnstoff zur Bildung von Ammoniak) eine Base erzeugt werden. Am meisten bevorzugt wird ein Koazervationsprozess unter Verwendung eines ternären Systems, welches das Hüllenmaterial und eine Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Mischung des Hüllenmaterials umfasst. Die Kernkügelchen werden in dieser homogenen Lösung verteilt und das Lösungsmittel allmählich durch Destillation vertrieben. Das Maß der Hüllenbeschichtung kann durch Online- oder Offline-Überwachung der Hüllenpolymer-Konzentration in der kontinuierlichen Phase kontrolliert werden. Im häufigsten Fall, in welchem ein Teil des Hüllenmaterials entweder in einer kolloidalen Form oder als abgesonderter Partikel aus der Kernoberfläche niederschlägt, werden die Kern-Hüllen-Partikel leicht durch einfache Filtration und Absieben isoliert. Die Hüllendicke wird normalerweise durch das ursprüngliche Gewichtsverhältnis von Kern zu Hülle kontrolliert, sowie durch das Maß der Hüllenpolymer-Koazervation, wie oben beschrieben. Die Kern-Hüllen-Kügelchen können dann getempert werden, um die Integrität der äußeren Membran zu verbessern, wie durch kompetitive Bindung gemessen.
- In einigen Ausführungsformen, wenn der Blockcopolymer-Ansatz verwendet wird, kann zur Bildung des Kernpartikels in einem inversen oder direkten Suspensionsverfahren zur Partikelbildung ein amphipathisches Blockcopolymer als Suspensionsmittel verwendet werden. Bei der Verwendung des inversen Wasser-in-Öl-Suspensionsverfahrens umfasst das Blockcopolymer einen ersten Block, der in der kontinuierlichen Ölphase löslich ist, und ein zweiter hydrophiler Block enthält funktionelle Gruppen, die mit dem Kernpolymer reagieren können. Wenn es zusammen mit dem kernbildenden Präkursor und der Ölphase der wässrigen Phase beigemischt wird, begibt sich das Blockcopolymer zu der Wasser-in-Öl-Grenzfläche und fungiert als Suspensionsmittel. Der hydrophile Block reagiert mit dem Kernmaterial oder reagiert gemeinsam mit den kernbildenden Präkursoren. Nachdem die Partikel von der Ölphase isoliert wurden, bilden die Blockoopolymere eine kovalent an die Kernoberfläche gebundene dünne Hülle. Die chemische Natur und Länge der Blöcke können variiert werden, um die Durchdringungsrnerkmale der Hülle gegenüber den Soluten von Interesse zu variieren.
- In Systemen, die positive Ladungen und Hydrophobizität kombinieren, umfassen bevorzugte Hüllenpolymere aminfunktionelle Polymere wie die oben beschriebenen, die gegebenenfalls mit hydrophoben Mitteln alkyliert wurden.
- Die Alkylation umfasst die Reaktion der Stickstoffatome des Polymers mit dem Alkylierungsmittel (normalerweise eine Alkyl-, Alkylarylgruppe mit einem aminreaktiven Elektrophil). Außerdem widersetzen sich die Stickstoffatome, die mit dem (den) Alkylierungsmittel(n) reagieren, der wiederholten Alkylierung zur Bildung von quartären Ammoniumionen, sodass weniger als 10 Mol-% der Stickstoffatome beim Abschluss der Alkylierung quartäre Ammoniumionen bilden.
- Bevorzugte Alkylierungsmittel sind Elektrophile wie Verbindungen mit funktionellen Gruppen wie Halogeniden, Epoxiden, Estern, Anhydriden, Isocyanat oder αβ-ungesättigte Carbonyle. Sie haben die Formel RX wobei R eine C1-C20-Alkyl- (vorzugsweise C4-C20), C1-C20-Hydroxyalkyl- (vorzugsweise C4-C20-Hydroxyalkyl-), C6-C20-Aralkyl-, C1-C20-Alkylammonium- (vorzugsweise C4-C20-Alkylammonium-) oder C1-C20-Alkylamido- (vorzugsweise C4-C20-Alkylamido-)Gruppe ist und X eine oder mehrere elektrophile Gruppen enthält. ”Elektrophile Gruppe” bezeichnet eine Gruppe, die während der Alkylierungsreaktion durch ein Stickstoffatom in dem Polymer ersetzt oder reagiert wird. Beispiele für bevorzugte elektrophile Gruppen, X, sind Halogenid-, Epoxid-, Tosylat- und Mesylat-Gruppen. Im Falle von Epoxidgruppen, z. B., verursacht die Alkylierungsreakion die Öffnung des dreigliedrigen Epoxidrings.
- Beispiele für bevorzugte Alkylierungsmittel sind ein C3-C20-Alkylhalogenid (z. B. ein n-Butylhalogenid, n-Hexylhalogenid, n-Octylhalogenid, n-Decylhalogenid, n-Dodecylhalogenid, n-Tetradecylhalogenid, n-Octadecylhalogenid und Kombinationen daraus); ein C1-C20-Hydroxyalkyl-Halogenid (z. B. ein 11-Halogen-1-Undecanol); ein C1-C20-Aralkyl-Halogenid (z. B. ein Benzylhalogenid); ein C1-C20-Alkyl-Halogenidammoniumsalz (z. B. (4-Halogenbutyl)-Trimethyl-Ammoniumsalz, (6-Halogenhexyl)-Trimethyl-Ammoniumsalz, (8-Halogenoctyl)-Trimethyl-Ammoniumsalz, (10-Halogendecyl)-Trimethyl-Ammoniumsalz, (12-Halogendodecyl)-Trimethyl-Ammoniumsalze und Kombinationen daraus); ein C1-C20-Alkylepoxid-Ammoniumnsalz, (z. B., ein (Glycidylpropyl)-Trimethyl-AmmoniumsaiZ); und ein C1-C20-Epoxidalkylamid (z. B. ein N-(2,3-Epoxypropan)-Butyramnid, N-(2,3-Epoxypropan)-Hexanamid und Kombinationen daraus). Benzylhalogenid und Dodecylhalogenid werden bevorzugt.
- Der Alkylierungsschritt an dem Polyamin-Hüllenpräkursor kann in einer separaten Reaktion vor dem Auftragen der Hülle auf die Kernkügelchen ausgeführt werden. Alternativ kann die Alkylierung auch ausgeführt werden, nachdem der Polyamin-Hüllenpräkursor auf die Kernkügelchen aufgetragen wurde. Im letzteren Fall wird die Alkylierung vorzugsweise mit einem Alkylierungsmittel durchgeführt, das mindestens zwei elektrophile Gruppen X enthält, sodass die Alkylierung auch eine Vernetzung innerhalb der Hüllenschicht herbeiführt. Bevorzugte polyfunktionelle Alkylierungsmittel umfassen Dihalogen-Alkan, Dihalogen-Polyethylenglykol und Epichlorhydrin. Andere Vernetzer, die Acylchloride, Isocyanat, Thiocyanat, Chlorsulfonyl, aktivierte Ester (N-Hydroxysuccinimid), Carbodiimide-Intermediate enthalten, sind ebenfalls geeignet.
- Normalerweise wird das Alkylierungsniveau abhängig von der Art des Polyaminpräkursors und der Größe der bei der Alkylierung benutzten Alkyl-Gruppen angepasst. Einige Faktoren, die für das Alkylierungsniveau eine Rolle spielen, sind:
- (a) Die Unlöslichkeit des Hüllenpolymers unter den Bedingungen im GI-Trakt. Besonders die niedrigen pH-Werte im Magen machen die alkylierten Polyamin-Polymere, deren Ionisierungs- pH-Wert 5 und mehr ist, löslich. Zu diesem Zweck werden eine höhere Alkylierungsrate und längere Alkylketten bevorzugt. Alternativ kann eine magensaftresistente Schutzhülle verwendet werden, um das Hüllenmaterial vor sauren pH-Werten zu schützen, wobei die Schutzhülle aktiviert wird, sobald die Kern-Hüllen-Kügelchen im Dickdarm fortschreiten.
- (b) Das Selektivitätspermeabilitätsprofil: Wenn das Alkylierungsverhältnis niedrig ist, kann die Persistenz der Selektivitätspermeabilität für konkurrierende Ionen (z. B. Mg2+, Ca2+) kürzer als die normale Verweildauer im Kolon sein. Umgekehrt wird, wenn das Alkylierungsverhältnis (oder der Massenanteil der Hydrophoben) hoch ist, das Material fast undurchlässig für die meisten anorganischen Kationen, wodurch die Äquilibrierungsrate für K+ lang wird.
- Vorzugsweise wird der Alkylierungsgrad nach einem iterativen Ansatz gewählt, bei dem die zwei oben genannten Variablen überwacht werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hülle mit Eudragit, zum Beispiel Eudragit RL 100 oder RS 100 oder einer Kombination daraus, oder mit Polyethylenimin (PEI) gebildet. Diese Hüllen können durch die Technik der Koazervation mit Lösungsmittel aufgetragen werden. Das PEI kann gegebenenfalls benzyliert und gegebenenfalls auch vernetzt werden. Beispiele für geeignete Vernetzungsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf,
- In einigen Ausführungsformen kann die Hüllendicke zwischen etwa 0,002 Mikron und etwa 50 Mikron betragen, vorzugsweise etwa 0,005 Mikron bis etwa 20 Mikron. Die Hüllendicke beträgt vorzugsweise mehr als etwa 1 Mikron, günstiger sind mehr als etwa 10 Mikron, noch günstiger mehr als etwa 20 Mikron und am günstigsten mehr als 40 Mikron. Die Hüllendicke beträgt vorzugsweise weniger als etwa 50 Mikron, günstiger sind weniger als etwa 40 Mikron, noch günstiger weniger als etwa 20 Mikron und am günstigsten weniger als etwa 10 Mikron.
- In einer weiteren Ausführungsform beträgt das Gewichtsverhältnis Hülle zu Kern zwischen etwa 0,01% und etwa 50%, vorzugsweise zwischen etwa 0,2% und etwa 10%. Die Größe der Kern-Hüllen-Partikel reicht normalerweise von etwa 200 nm bis etwa 2 mm und beträgt vorzugsweise etwa 500 μm. Die Größe der Kern-Hüllen-Partikel beträgt vorzugsweise mehr als etwa 1 μm, günstiger sind mehr als etwa 100 μm, noch günstiger mehr als etwa 200 μm und am günstigsten mehr als 400 μm. Die Größe der Kern-Hüllen-Partikel beträgt vorzugsweise weniger als etwa 500 μm, günstiger sind weniger als etwa 400 μm, noch günstiger sind weniger als etwa 200 μm und am günstigsten sind weniger als etwa 100 μm.
- Die Bindungsselektivität kann mit Standardverfahren bestimmt werden. Ein Verfahren besteht darin, die Bindungskapazität des Zielsoluts in einer einfachen Modelllösung mit nicht-störenden Spezies (Cm) und in einer Simulatorlösung (Cs) zu messen und einen Selektivitätsindex aus SI = Cs/Cm zu berechnen. Es ist zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Kern-Hüllen-Partikel Selektivitätsindizes SI haben werden, die signifikant über denen für Sorbensharze liegen, die dem Stand der Technik entsprechen.
- In einer Ausführungsform ändert sich die Durchlässigkeit der Hülle als Zeitfunktion. Insbesondere kann sich die Durchlässigkeit der Hülle mit der Zeit ändern, wenn sie in vivo verwendet wird. So ist es zum Beispiel bei bestimmten Anmeldungen zu bevorzugen, wenn während der Verweildauer im GI-Trakt die Durchlässigkeit für Zielsolute mit der Zeit sinkt oder umgekehrt steigt. So könnte zum Beispiel das Harz an einer bestimmten Stelle im GI-Trakt ein hydrophiles Ionensolut binden, und zwar mit einer Rate, die über die Solutkonzentration im Gleichgewicht mit dem Harz an dieser Stelle kontrolliert wird. Während sich das Harz durch den GI-Trakt bewegt, kann die Solutkonzentration aufgrund von Verdünnung oder durch den Transport des Soluts durch die Darmmembran variieren. In dieser Ausführungsform wird das Hüllenmaterial so konstruiert, dass es auf derartige Konzentrationsänderungen oder andere physiologische Änderungen im GI-Trakt reagiert und sich seine Durchlässigkeit ändert; genauer gesagt könnte die Durchlässigkeit der Hülle während ihres Weges durch den GI-Trakt so sinken, dass hydrophile Ionen zu einem späteren Zeitpunkt während der Verweildauer der Kern-Hüllen-Zusammensetzung im GI-Trakt die Hüllenmembran nicht mehr durchqueren können. Diese Ausführungsform gilt auch für hydrophobere Solute wie Gallensäuren. Im Falle von Gallensäure bindenden Mitteln haben Studien gezeigt, dass die schlechte in-vivo-Bindungsrate durch die Freisetzung von Gallensäuren hinter dem Ileumsegment des Darms verursacht wird. An diesem Punkt werden die Gallensäuren fast quantitativ vom der Mucosa reabsorbiert, sodass das Bindungsgleichgewicht verschoben und die Bindungskapazität reduziert wird. In dieser Ausführungsform hat die Hüllenkomponente einen Durchlässigkeitstrigger, der die Durchlässigkeit der Hülle für Gallensäuren vermindert, wenn das Kern-Hüllen-Harz das Ileum passiert, sodass die Gesamtkapazität beibehalten wird.
- Eine Möglichkeit, diesen Verlust an Durchlässigkeit für hydrophile Ionen zu erreichen, ist die Senkung oder sogar Beseitigung des freien Volumens der Hüllenmembrandurchdringung. Das freie Volumen der Membrandurchdringung kann durch die Steuerung der Hydratationsrate der Hülle modifiziert werden. Somit ist es möglich, die Durchdringungsrate durch Herbeiführen eines Hüllenzerfalls fast anzuhalten. Es gibt viele Möglichkeiten, eine solche Phasenänderung herbeizuführen, der bevorzugte Weg ist jedoch, das Membranmaterial zunehmend hydrophob zu machen, so dass die Hydratationsrate fast auf Null sinkt. Abhängig von der Art des Triggermechanismus kann dies auf verschiedene Weisen erreicht werden. So kann der Triggermechanismus zum Beispiel eine pH-Änderung sein. Das pH-Profil des Gastrointestinaltrakt weist mehrere Bereiche auf, die sich als Zeitfunktion ändern könnten, aber einige Invarianten aufweisen (Fallinborg et al. Aliment. Pharm. Therap. (1989), 3, 605–613): TABELLE 2
GI-Trakt Abschnitt pH-Bereich Magen 1–2 Duodenum – distaler Dünndarm 6–7 Zökum – aszendierendes Kolon 7–5,5 Querkolon – absteigendes Kolon 5,5–6 Stuhl 6,5 - Hüllenpolymere, die in einem dieser pH-Bereiche einen Kettenzerfall aufweisen, wären für Änderungen in der Durchlässigkeit anfällig. Zum Beispiel würden Kern-Hüllen-Partikel, die im Magen ein Solut selektiv binden und während ihres Weges durch den Dünn- und den Dickdarm im Partikelkern halten können, bei einem niedrigen pH-Wert eine hohe Durchlässigkeit für Solute aufweisen und bei einem neutralen pH-Wert eine sehr geringe Durchlässigkeit. Dies kann durch Verwendung eines Hüllenpolymers erreicht werden, das hydrophobe Gruppen aufweist und Gruppen, die bei pH-Änderung ionisieren. Zum Beispiel können Polymere verwendet werden, die aus hydrophoben Monomeren (z. B. langkettigen Alkohol(meth)arylaten, Nalkyl(meth)acrylamid) und Grundmonomeren, die bei niedrigem pH-Wert ionisieren und über ihrem pKs neutral bleiben (z. B. Vinylpyridin, Dialkylaminoethyl(meth)acrylamid), bestehen. Die Beziehung zwischen dem pH-Wert und dem Quellverhältnis der Hülle, und damit die Durchlässigkeit, kann über die Balance von hydrophoben Monomeren und ionisierbaren Monomeren gesteuert werden. Beispiele für derartige Systeme werden in der Literatur gegeben. Siehe zum Beispiel Batich et al, Macromolecules, 26, 4675–4680.
- Eine weitere Absenkung der Durchlässigkeit kann erwünscht sein, wenn der pH-Wert steigt (z. B. von Ileum zu Kolon), um zu verhindern, dass gebundene Elektrolyten freigegeben werden, wenn sich die Umgebung des Harzes ändert. Dies kann dort erreicht werden, wo das Hüllenmaterial von einem hydratisierten Zustand in einen zerfallenen, undurchlässigen Zustand übergeht, wenn der pH-Wert leicht basisch wird. In solchen Ausführungsformen enthalten die Hüllenpolymere normalerweise eine ausgewogene Menge hydrophober und saurer Monomere. Solche Systeme wurden in der Literatur ausgiebig beschrieben. Siehe zum Beispiel Kraft et al. Langmuir, 2003, 19, 910–915; Ito et al, Macromolecule, (1992), 25, 7313–7316.
- Ein weiteres Mittel zur Änderung der Hüllendurchlässigkeit ist die passive Absorption. Wie oben beschreiben, neigen viele im GI-Trakt vorhandene Bestandteile, ob aus der Ernährung, als aus der Nahrung verdaute Metaboliten, aus der Sekretion usw., dazu, sich auf und in der Hülle quasi-irreversibel zu adsorbieren und diese Adsorption kann das Durchlässigkeitsmuster durch Herbeiführen eines Membranzerfalls verändern. Die große Mehrheit dieser Bestandteile im GI-Trakt ist negativ geladen und weist verschiedene Grade an Hydrophobizität auf. Manche dieser Spezies sind amphiphil, wie z. B. Fettsäuren, Gallensäuren, Phospholipide, Gallensalze, und können sich wie grenzflächenaktive Substanzen verhalten. Grenzflächenaktive Substanzen können sich durch hydrophobe Wechselwirkungen, Zonenwechselwirkung und Kombinationen daraus unspezifisch an Oberflächen adsorbieren. Im Kontext der vorliegenden Erfindung kann dieses Phänomen dazu verwendet werden, die Durchlässigkeit des Harzes nach dem Verlauf der Bindung an diese grenzflächenaktiven Substanzen während der Verweildauer des Harzes im GI-Trakt zu ändern.
- So bilden zum Beispiel sowohl Fettsäuren als auch Gallensäuren unlösliche Komplexe, wenn sie mit positiv geladenen Polymeren gemischt werden. Siehe zum Beispiel Kaneko et al, Macromolecular Rapid Communications, 2003, 24 (13), 789–792). Beide Molekülarten weisen Ähnlichkeiten mit synthetischen anionischen grenzflächenaktiven Substanzen auf und zahlreiche Studien berichten von der Bildung unlöslicher Komplexe von anionischen grenzflächenaktiven Substanzen und kationisch geladenen Polymeren. Siehe zum Beispiel Chen, L. et al, Macromolecules (1998), 31(3), 787–794. In dieser Ausführungsform wird das Hüllenmaterial aus Copolymeren gewählt, die sowohl hydrophobe als auch kationische Gruppen enthalten, sodass die Hülle einen, vorzugsweise festen, Komplex mit den anionisch geladenen Hydrophoben bildet, die normalerweise im GI-Trakt zu finden sind, wie Gallensäuen, Fettsäuren, Bilirubin und verwandte Verbindungen. Geeignete Zusammensetzungen umfassen auch polymere Materialien, die als Gallensäure bindende Mittel beschrieben wurden, wie die in den
US-Patenten 5,607,669 ;6,294,163 und5,374,422 ; Figuly et al, Macromolecules, 1997, 30, 6174–6184 genannten. Die Bildung dieses Komplexes verursacht einen Zerfall der Hüllenmembran, was die Durchdringungsrate durch die Membran reduziert oder ausschaltet. - Die Hüllendurchlässigkeit kann auch durch enzymatische Umwandlung moduliert werden. In einer Ausführungsform weist die Hülle eine hydrophobe Hauptkette mit hydrophilen Seitenketten auf, die mit einer enzymatischen Reaktion im Darm abgespaltet werden. Während die enzymatische Reaktion abläuft, wird die Polymermembran immer hydrophober und geht von einer stark gequollenen Membran mit hoher Durchlässigkeitsrate in eine vollständig zusammengebrochene, niedrig hydratisierte Membran mit minimaler Durchlässigkeit über. Hydrophile Einheiten können aus natürlichen Substraten von gewöhnlich im GI-Trakt abgesonderten Enzymen gewählt werden. Solche Einheiten umfassen Aminosäuren, Peptide, Kohlehydrate, Ester, Phosphatester, Oxyphosphat-Monoester, O- und S-Phosphorothioate, Phosphoramidate, Thiophosphat, Azogruppen und andere ähnliche Einheiten. Beispiele für Darmenzyme, die verwendet werden können, um das Hüllenpolymer chemisch zu verändern, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Lipasen, Phospholipasen, Carboxylesterase, Glycosidasen, Azoreductasen, Phosphatasen, Amidasen und Proteasen.
- In einigen Ausführungsformen wird das Kernmaterial aus Polymerzusammensetzungen mit den gewünschten Ionenbindungseigenschaften ausgewählt. Beispiele für geeignetes Polymermaterial umfassen, sind aber nicht beschränkt auf,
- 1) Anionen bindende Materialien, wie aminofunktionelle Polymere wie beschrieben in den
US-Patenten 5,985,938 ;5,980,881 ;6,180,094 ;6,423,754 ; und in PCT-VeröffentlichungWO 95/05184 - 2) Kationenaustausch-Polymere, wie solche mit säurefunktionellen Gruppen wie Carboxylat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfamatfunktionelle Polymere und Kombinationen davon.
- Kern-Hüllen-Zusammensetzungen, die Anionen bindende Materialien enthalten, sind für die Bindung von Phosphat-, Chlorid-, Bicarbonat- und Oxalat-Ionen und deren Entfernung aus dem GI-Trakt nützlich. Die Kationenaustauschpolymere haben einen Nutzen für die Bindung und Entfernung von physiologisch wichtigen Kationen wie Protonen, Natrium, Kalium, Magnesium, Kalzium, Ammonium und dergleichen, oder von Schwermetallen, die Vergiftungen verursachen.
- Beispiele für andere geeignete Polymere für die Kernkomponente werden in den folgenden Parallelanmeldungen beschrieben: 1) Polyaminpolymere, Attorney Docket Number: 29329–703, vom 3. November 2003, Anmeldung Nr.: 10/701,385 und 2) Vernetzte Aminpolymere, Attorney Docket Number: 29329-749.201, vom 22. März 2004, Anmeldung Nr.: 10/806,495.
- Weitere Beispiele für Zusammensetzungen, die für die Kernkomponente verwendet werden können, umfassen die Phosphatbinder in den PCT-Veröffentlichungen
WO 94/19379 WO 96/25440 WO 01/28527 WO 02/85378 WO 96/39156 WO 98/42355 WO 99/22743 WO 95/05184 WO 96/21454 WO 98/17707 US-Patenten 5,698,190 ;5,851,518 ;5,496,545 ;5,667,775 ;6,083,495 ; und6,509,013 ; und derEuropäischen Patentanmeldung 01200604.5 - Aluminium, Kalzium und Lanthansalze werden als Phosphatbinder verwendet. Beispiele für anorganische Metallsalze, die als Phosphatbinder verwendet werden, umfassen Aluminiumcarbonat, Aluminiumhydroxidgel (Amphojel®), Kalziumcarbonat, Kalziumacetat (PhosLo) und Lanthancarbonat (Fosrenol). In einer Ausführungsform weist das Kern-Hüllen-Partikel eine Kernkomponente auf, die einen Metallphosphatbinder aufweist, wie z. B. Aluminiumcarbonat, Aluminiumhydroxidgel, Kalziumcarbonat, Kalziumacetat oder Lanthancarbonat.
- In einer Ausführungsform hat die Kernkomponente Natriumionen bindende Eigenschaften. Geeignete Polymere, die für den Kern verwendet werden können und dabei dem Kern die Natrium bindenden Eigenschaften weitergeben, umfassen Kronenether. Kronenether weisen eine Selektivität für bestimmte Alkalimetalle gegenüber anderen auf, und zwar hauptsächlich auf Grundlage der Öffnungsgröße der Kronenether und der Größe des Metalls. Kronenether des Typs 15–18 werden bevorzugt für Natriumionen bindende Kernkomponenten verwendet. Es wurden auch andere geeignete Zusammensetzungen für Natrium bindende Eigenschaften beschrieben und zwar in einer Parallelanmeldung mit dem Namen ”Methods and Compositions for Treatment of Ion Imbalances”, Attorney Docket Number 29329-714.201, vom 30. März 2004, Anmeldung Nummer 10/814,527.
- VERWENDUNG DER KERN-HÜLLEN-ZUSAMMENSETZUNGEN
- In einem Aspekt schafft die Erfindung Verfahren zur Bindung von Solut vorzugsweise in einem Säugetier, wobei dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge von Kern-Hüllen-Zusammensetzungen verabreicht wird. Kern-Hüllen-Zusammensetzungen, die hydrophile Kationen und/oder Anionen binden, können verwendet werden, um die Ionenhomöostase zu kontrollieren und Störungen des Elektrolytgleichgewichts von Phosphat (Hyperphosphatämie), Oxalat (Calciumoxalatnierenstein, Oxalurie), Natrium (Hypertonie), Kalium (Hyperkaliämie), Chlorid (Azidose) zu behandeln oder toxische Metalle oder oxidative Anionen bei Vergiftungen zu entfernen.
- Die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen mit Anionenaustauschharzen sind bei der Bindung und Ausscheidung negativ geladener Ionen aus dem Körper besonders nützlich. Kern-Hüllen-Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um Metallionen zu binden. Diese Zusammensetzungen können oral verabreicht werden, um verschiedene negativ geladene Einheiten und metallische Spezies im Gastrointestinaltrakt eines Tieres zu binden und aus diesem zu entfernen. In einer Ausführungsform werden die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet, um Phosphat, Oxalat, Gallensäuren, kleine Moleküle, Eiweiße, Metallionen, wie die der 6. und der 11. Gruppe sowie der 4. und der 6. Periode des Periodensystems, einschließlich der Lanthanoide und Actinoiden, zu entfernen.
- In einigen Ausführungsformen sind die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen mit Polyvicinalaminen, wie beschrieben in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Nr. 10/701,385 mit dem Titel Polyamine Polymers, Attorney Docket Number: 29329-703, vom 3. November 2003, nützlich für die Behandlung von Nierenkrankheiten, Hyperphosphatämie und die Entfernung von Gallensäuren, Oxalaten und Eisen aus dem Gastrointestinaltrakt.
- In einigen Ausführungsformen werden die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des Phosphatgleichgewichts verwendet. Der Ausdruck ”Störung des Phosphatgleichgewichts” bezieht sich hier auf Leiden, bei denen der Phosphorspiegel im Körper anormal ist. Ein Beispiel für eine Störung des Phosphatgleichgewichts umfasst Hyperphosphatämie. Der Ausdruck ”Hyperphosphatämie” bezieht sich hier auf ein Leiden, bei dem das Element Phosphor in erhöhtem Maße im Körper anwesend ist. Normalerweise wird bei Patienten oft eine Hyperphosphatämie diagnostiziert, wenn der Phosphatspiegel im Blut zum Beispiel über 4,5 Milligramm pro Deziliter Blut liegt und/oder die Glomerulumfiltrationsrate beispielsweise auf mehr als etwa 20% gesunken ist.
- Weitere Krankheiten, die mit den Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen Hypokalziämie, Hyperparathyreoidismus, verminderte renale Calcitriolsynthese, Tetanie aufgrund von Hypokalziämie, Niereninsuffizienz, ektopische Verkalkung der Weichteile einschließlich Verkalkungen in Gelenken, Lunge, Niere, Konjunktiva und Herzmuskelgewebe. Die vorliegende Erfindung kann ebenfalls zur Behandlung von terminalem Nierenversagen und von Dialysepatienten verwendet werden. In einer Ausführungsform werden die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen für prophylaktische Behandlung von Krankheiten verwendet.
- Die hier beschriebenen Kern-Hüllen-Zusammensetzungen können ebenfalls zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen eine Reduzierung des physiologischen Salzspiegels erwünscht ist. Die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen können, je nach den Ionenbindungseigenschaften der Kernkomponente, zur Entfernung von Kationen wie Natrium und/oder Anionen wie Chlorid verwendet werden.
- In einer Ausführungsform werden die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Metallvergiftungen, wie Eisenvergiftung, verwendet. Eisenvergiftung tritt normalerweise auf, wenn Kinder versehentlich Eisentabletten zu sich nehmen. Bei Eisenüberdosierung erfolgt die Behandlung normalerweise über die Bindung des Eisens mit Aktivkohle, Bicarbonat, Deferoxamin oder Magnesiumhydroxid. Mit Magenlavage und der Gabe von reichlich Flüssigkeit wird versucht, die Eisentabletten herauszuspülen. Nicht absorbierbare Kern-Hüllen-Zusammensetzungen mit eisenchelatierenden Eigenschaften können zur Entfernung von metallischem Eisen verwendet werden.
- Je nach den Eigenschaften der Kern- und/oder Hüllenkomponenten weisen die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch eine Nützlichkeit für die Bindung von Nahrungsoxalat bei Patienten auf, die an Hyperoxalurie leiden, d. h. abnorm hohen Oxalatkonzentrationen im Urin. Erhöhte Oxalatkonzentrationen im Urin sind eine Ursache für Kalziumsteinbildung (d. h. Nierensteine). Die meisten Kalziumsteine bestehen aus Kalziumoxalat, entweder allein oder in Kombination mit Kalziumphosphat oder Kalziumurat. Ein erhöhter Oxalatspiegel im Urin kann entstehen durch die übermäßige Aufnahme von Oxalat mit der Nahrung (diätische Oxalurie), Gastrointestinalerkrankungen, die zu Malabsorption von Oxalat führen (intestinal bedingte Oxalurie), oder durch einen vererbten Enzymmangel, der zu einem exzessiven Oxalatstoffwechsel führt (Primäre Hyperoxalurie oder PH). Die diätische und die intestinal bedingte Oxalurie können durch Diätbeschränkung oder Änderungen zur Beschränkung der Aufnahme von Nahrung mit hohem Oxalatgehalt behandelt werden. Die Compliance der Patienten ist jedoch oft schwierig, da Oxalat und Purinderivate in so vielen Lebensmitteln enthalten sind. Kalziumcarbonat-Tabletten (500–650 mg/Tablette; 3 Tabletten pro Mahlzeit) können ebenfalls verwendet werden, um intestinales Oxalat zu binden und zu entfernen, aber auch hier ist die Compliance der Patienten aufgrund der Menge des benötigten Kalziumcarbonats schwierig. Kernkomponenten aus Polyvicinalaminen, wie beschrieben in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Nr. 10/701,385 mit dem Titel Polyamine Polymers, Attorney Docket Number: 29329–703, vom 3. November 2003, haben hohe Bindungskonstanten für Oxalat und können zur Entfernung von Oxalat aus dem Gastrointestinaltrakt verwendet werden, wodurch das Risiko der Nierensteinbildung reduziert wird.
- In der vorliegenden Erfindung können die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen gleichzeitig mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verabreicht werden, je nach der zu behandelnden Krankheit. Diese gleichzeitige Verabreichung kann die simultane Verabreichung der beiden Stoffe in derselben Dosierungsform, die simultane Verabreichung in unterschiedlichen Dosierungsformen und eine separate Verabreichung umfassen. Zum Beispiel können die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen bei der Behandlung einer Hyperphosphatämie gleichzeitig mit Kalziumsalzen verabreicht werden, die zur Behandlung einer durch die Hyperphosphatämie verursachten Hypokalziämie verwendet werden. Das Kalziumsalz und die Kern-Hüllen-Zusammensetzung können zusammen in derselben Dosierungsform formuliert und simultan verabreicht werden. Alternativ können das Kalziumsalz und die Kern-Hüllen-Zusammensetzung simultan verabreicht werden, wobei beide Mittel in separaten Formulierungen vorliegen. In einer anderen Alternative kann das Kalziumsalz kurz vor der Kern-Hüllen-Zusammensetzung verabreicht werden oder umgekehrt. Bei der separaten Verabreichung können die Kern-Hüllen-Zusammensetzung und das Kalziumsalz im Abstand von einigen Minuten oder einigen Stunden oder einigen Tage verabreicht werden.
- Der hier verwendete Begriff ”Behandlung” umfasst das Erreichen eines therapeutischen Nutzens und/oder eines prophylaktischen Nutzens. Mit therapeutischem Nutzen ist die Ausrottung, Verbesserung oder Vorbeugung der behandelten Grundkrankheit gemeint. Bei einem Patienten mit einer Hyperphosphatämie zum Beispiel umfasst der therapeutische Nutzen die Ausrottung oder Verbesserung der zugrunde liegenden Hyperphosphatämie. Ein therapeutischer Nutzen wird auch durch die Ausrottung, Verbesserung oder Vorbeugung von einem oder mehreren mit der Grundkrankheit verbundenen physiologischen Symptomen erreicht, wenn dadurch bei dem Patienten eine Besserung beobachtet werden kann, selbst wenn der Patient immer noch an der Grundkrankheit leidet. So kann zum Beispiel die Verabreichung einer Kern-Hüllen-Zusammensetzung an einen Patienten, der an Niereninsuffizienz und/oder Hyperphosphatämie leidet, nicht nur einen therapeutischen Nutzen haben, wenn der Serumphosphatspiegel des Patienten gesenkt wird, sondern auch dann, wenn bei dem Patienten eine Besserung in Bezug auf Begleiterkrankungen von Nierenversagen und/oder Hyperphosphatämie, wie ektopischer Kalzifikation und renaler Osteodystrophie, beobachtet wird. Für einen prophylaktischen Nutzen können die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen einem Patienten verabreicht werden, bei dem das Risiko der Entwicklung einer Hyperphosphatämie besteht, oder einem Patienten, der eines oder mehrere der physiologischen Symptome einer Hyperphosphatämie zeigt, obwohl eventuell noch gar keine Diagnose einer Hyperphosphatämie gestellt worden ist.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen in einer effektiven Menge vorliegen, d. h. in einer wirksamen Menge, die einen therapeutischen oder prophylaktischen Nutzen erreichen kann. Die tatsächliche Menge, die bei einer bestimmten Anwendung wirksam ist, hängt vom Patienten (z. B. Alter, Gewicht, usw.), der behandelten Krankheit und dem Applikationsweg ab. Die Bestimmung einer wirksamen Menge liegt durchaus im Vermögen der Fachleute, besonders angesichts der hier gemachten Offenbarung.
- Die wirksame Menge für die Verwendung bei Menschen lässt sich in Tiermodellen bestimmen. Zum Beispiel kann eine Dosis für Menschen so formuliert werden, dass sie im Kreislauf oder GI-Trakt Konzentrationen erreicht, die sich bei Tieren als wirksam erwiesen haben.
- Die Dosierungen der Kern-Hüllen-Zusammensetzungen bei Tieren hängen von der behandelten Krankheit, dem Applikationsweg, den körperlichen Merkmalen des behandelten Patienten und der Zusammensetzung der Kern- und Hüllen-Komponenten ab. Die Dosishöhe der Kern-Hüllen-Zusammensetzungen für den therapeutischen und/oder prophylaktischen Gebrauch kann von etwa 0,5 gm/Tag zu etwa 30 gm/Tag reichen. Vorzugsweise werden diese Polymere zusammen mit den Mahlzeiten verabreicht. Die Zusammensetzungen können einmal am Tag, zweimal am Tag oder dreimal am Tag verabreicht werden. Die günstigste Dosis ist etwa 15 gm/Tag oder weniger. Vorzugsweise liegt der Dosisbereich bei etwa 5 gm/Tag bis etwa 20 gm/Tag, günstiger ist etwa 5 gm/Tag bis etwa 15 gm/Tag, noch günstiger etwa 10 gm/Tag bis etwa 20 gm/Tag und am günstigsten etwa 10 gm/Tag bis etwa 15 gm/Tag.
- In einigen Ausführungsformen ist die Menge des Zielsoluts, das durch die Kern-Hüllen-Zusammensetzungen gebunden und/oder gespeichert wird, größer als die Menge, die von der Kernkomponente ohne die Hülle gebunden wird. Daher ist die Dosierung der Kernkomponente in einigen Ausführungsformen niedriger, wenn sie in Verbindung mit einer Hülle verwendet wird, als wenn der Kern ohne Hülle verwendet wird. Daher liegt in einigen Ausführungsformen der pharmazeutischen Kern-Hüllen-Zusammensetzungen die Menge der Kernkomponente in der pharmazeutischen Kern-Hüllen-Zusammensetzung unter der Menge, die einem Tier ohne Verwendung der Hüllenkomponente verabreicht wird.
- Vorzugsweise können die zu therapeutischen und/oder prophylaktischen Zwecken verwendeten Kern-Hüllen-Zusammensetzungen allein oder in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bestehen aus den Kern-Hüllen-Zusammensetzungen, einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen und gegebenenfalls aus weiteren Therapeutika. Die Zusammensetzungen können durch Injektion, topisch, oral, transdermal oder rektal verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Kern-Hüllen-Zusammensetzung oder die pharmazeutische Zusammensetzung, die die Kern-Hüllen-Zusammensetzung enthält, oral verabreicht. Die orale Form, in der die Kern-Hüllen-Zusammensetzung verabreicht wird, kann Pulver, Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Emulsionen umfassen. Die therapeutisch wirksame Menge kann in einer einzelnen Dosis oder in einer Reihe Dosen in angemessenen Zeitabständen verabreicht werden.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung entsprechend der vorliegenden Erfindung können auf konventionelle Weise formuliert werden, und zwar unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch akzeptabler Träger, die Trägersubstanzen und Hilfsmittel, welche die Verarbeitung der aktiven Verbindungen in pharmazeutisch verwendbare Präparate erleichtern, umfassen. Die richtige Formulierung hängt von dem gewählten Applikationsweg ab. Geeignete Methoden zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit den Kern-Hüllen-Zusammensetzungen sind in Fachkreisen gut bekannt.
- Neben den Verwendungen der hier beschriebenen Kern-Hüllen-Zusammensetzungen im Gastrointestinaltrakt können diese Zusammensetzungen auch so verwendet werden, dass sie lokale Wirkungen in anderen Körperteilen bewirken, zum Beispiel in topischen Formulierungen, die lokal auf der Haut wirken, oder in systemischen Formulierungen, die lokal in bestimmten Organen, z. B. der Leber oder dem Herz, wirken.
- In einigen Ausführungsformen werden die erfindungsgemäßen Polymere als pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Kautabletten geschaffen. Neben dem aktiven Bestandteil werden im Allgemeinen die folgenden Trägerstoffarten verwendet: ein Süßungsmittel, um die notwendige Schmackhaftigkeit zu liefern, und zusätzlich ein Bindemittel, wenn ersteres nicht die notwendige Tablettenhärte liefert; ein Schmiermittel zur Reduzierung der Reibungserscheinungen an der Pressenwand und zur Erleichterung des. Tablettenauswurfs; und in einigen Formulierungen wird zur Erleichterung des Kauens eine kleine Menge Sprengmittel beigefügt. Im Allgemeinen befinden sich in gegenwärtig verfügbaren Kautabletten Trägerstoffe in der Größenordnung von dem 3–5-fachen der aktiven Substanz(en), wobei Süßungsmittel den Großteil der inaktiven Substanzen ausmachen.
- Die vorliegende Erfindung schafft Kautabletten, die ein erfindungsgemäßes Polymer oder erfindungsgemäße Polymere und einen oder mehrere pharmazeutische Trägerstoffe, die für die Formulierung einer Kautablette geeignet sind, enthalten. Das in den erfindungsgemäßen Kautabletten verwendete Polymer, hat vorzugsweise während der Durchquerung der Mundhöhle und im Ösophagus ein Quellverhältnis von weniger als etwa 5, vorzugsweise weniger als etwa 4, günstiger ist weniger als etwa 3, noch günstiger weniger als 2,5 und am günstigsten weniger als etwa 2. Die Tablette, die das Polymer aufweist, hat in Verbindung mit geeigneten Trägerstoffen akzeptable organoleptische Eigenschaften wie Mundgefühl, Geschmack und Zahnverhalten, und es besteht gleichzeitig kein Risiko, dass sie nach dem Kauen und dem Kontakt mit dem Speichel den Ösophagus obstruiert.
- In einigen Aspekten der Erfindung bietet das Polymer oder bieten die Polymere mechanische und thermische Eigenschaften, die normalerweise die Trägerstoffe innehaben, und vermindern somit die Menge derartiger für die Formulierung erforderlicher Trägerstoffe. In einigen Ausführungsformen macht der Wirkstoff (z. B. das Polymer) gewichtsmäßig über etwa 30% der Kautablette aus, günstiger sind über etwa 40%, noch günstiger über etwa 50% und am günstigsten mehr als etwa 60%, und der Rest ist der oder die passende(n) Trägerstoff(e). In einigen Ausführungsformen umfasst das Polymer etwa 0,6 gm bis etwa 2,0 gm des Gesamtgewichts der Tablette, vorzugsweise etwa 0,8 gm bis etwa 1,6 gm. In einigen Ausführungsformen umfasst das Polymer mehr als etwa 0,8 gm der Tablette, günstiger sind mehr als etwa 1,2 gm der Tablette und am günstigsten mehr als etwa 1,6 gm der Tablette. Das Polymer wird so produziert, dass es die notwendige Stärke/Brüchigkeit und Partikelgröße hat, um dieselben Qualitäten zu bieten, für welche oft Trägerstoffe verwendet werden, z. B. die richtige Härte, gutes Mundgefühl, Komprimierbarkeit und dergleichen. Die ungequollene Partikelgröße der Polymere, die in erfindungsgemäßen Kautabletten verwendet werden, beträgt weniger als etwa 80, 70, 60, 50, 40, 30 oder 20 Mikron im mittleren Durchmesser. In bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Größe der ungequollenen Partikel weniger als etwa 80 Mikron, günstiger sind weniger als etwa 60 und am günstigsten weniger als etwa 40 Mikron.
- Für die erfindungsgemäßen Kautabletten verwendbare pharmazeutisches Trägerstoffe umfassen ein Bindemittel, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, kolloidale Kieselerde und Kombinationen daraus (Prosolv 90), Carbopol, Providon und Xanthan-Gummi; einen Geschmacksstoff wie Saccharose, Mannitol, Xylitol, Maltodextrin, Fruktose oder Sorbitol; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat und pflanzliche Fettsäuren; und gegebenenfalls ein Sprengmittel wie Croscarmellose-Natrium, Gellan-Gummi, gering substituierter Hydroxypropylether der Cellulose, Natriumcarboxymethylstärke. Andere Zusatzstoffe können Weichmacher, Pigmente, Talk und dergleichen umfassen. Derartige Zusatzstoffe und andere geeignete Bestandteile sind in Fachkreisen gut bekannt; siehe z. B. Gennaro AR (Hg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. Auflage.
- In einigen Ausführungsformen schafft Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Kautablette formuliert ist und ein hier beschriebenes Polymer und einen geeigneten Trägerstoff umfasst. In einigen Ausführungsformen schafft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Kautablette formuliert ist und ein hier beschriebenes Polymer, einen Füllstoff und ein Schmiermittel umfasst. In einigen Ausführungsformen schafft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als eine Kautablette formuliert ist und ein hier beschriebenes Polymer, einen Füllstoff und ein Schmiermittel umfasst, wobei der Füllstoff aus einer Gruppe gewählt wird, die Saccharose, Mannitol, Xylitol, Maltodextrin Fruktose und Sorbitol umfasst, und wobei das Schmiermittel ein Magnesiumsalz von Fettsäure, wie Magnesiumstearat, ist.
- Die Tablette kann von jeglicher Größe und Form sein, die mit der Kaubarkeit und der Auflösung im Mund vereinbar sind, vorzugsweise mit zylindrischer Form, mit einem Durchmesser von etwa 10 mm bis etwa 40 mm und einer Höhe von etwa 2 mm bis etwa 10 mm, am günstigsten sind ein Durchmesser von etwa 22 mm und eine Höhe von etwa 6 mm.
- In einer Ausführungsform wird das Polymer mit einem Hoch-Tg-Trägerstoff mit hohem Schmelzpunkt und niedrigem Molekulargewicht, wie Mannitol, Sorbose, Saccharose, vor-formuliert, um eine feste Lösung zu bilden, in der das Polymer und der Trägerstoff innig vermischt sind. Mischverfahren wie Extrudieren, Sprühtrocknung, Kühltrocknung, Gefriertrocknung oder Feuchtgranulierung sind gut verwendbar. Bekannte physikalische Verfahren wie Differential-Scanning-Kalorimeter oder die Dynamisch Mechanische Analyse geben Hinweise auf den Mischungsgrad.
- Verfahren zur Herstellung von Kautabletten, die Wirkstoffe, einschließlich Polymere, enthalten, sind in Fachkreisen bekannt. Siehe z. B. Europäische Patentanmeldung Nr.
EP 373852A2 US-Patent Nr. 6,475,510 und Remington's Pharmaceutical Sciences, die hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit Bestandteil geworden sind. - In einigen Ausführungsformen werden die erfindungsgemäßen Polymere als pharmazeutische Zusammensetzungen in Form flüssiger Formulierungen geschaffen. In einigen Ausführungsformen enthält die pharmazeutische Zusammensetzung ein Ionen bindendes Polymer, das in einem geeigneten flüssigen Trägerstoff dispergiert ist. Geeignete flüssige Trägerstoffe sind in Fachkreisen bekannt; siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences.
- BEISPIELE
- BEISPIEL 1
- Synthese von Kern-Hüllen-Partikeln mit vernetztem Polyallylamin
- Bei diesem Prozess wurden in einem inversen Suspensionsverfahren, bei dem ein Prepolymer (Polyallylamin) mit Epichlorhydrin vernetzt wird, sphärische Partikel gebildet. Es wurde ein Blockcopolymer verwendet, um den Tröpfchen während der Vernetzungsreaktion mechanische Stabilität zu verleihen und eine Hüllenmembran zu schaffen, die chemisch an dem Kernpartikel verankert ist.
- Allgemeines Verfahren für die Synthese von Blockcopolymeren:
-
- Synthese erster Block Poly(n-Butylacrylat-co-t-Butylacrylat)
- n-Butylacrylat (25 g, 195 mmol) und t-Butylacrylat (25 g, 195 mmol) wurden mit dem CTA (173:1 Monomer:CTA, 616 mg, 2,26 mmol) und AIBN (18,6 mg, 0,113 mmol) verbunden. Das Verhältnis Monomer zu CTA ist so festgelegt, dass das theoretische Zahlenmittel des Molekulargewichts (Mn) bei einer Umsetzung von 90% 20.000 g.mol beträgt. Die Lösung wurde gerührt und gleichzeitig für 20 min bei Zimmertemperatur mit Ar ausgewaschen. Danach wurde sie unter Ar auf 65°C erhitzt und dabei 3 Stunden gerührt, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt. 1H NMR in CDCl3 zeigte eine Umsetzung von 87%, basierend auf dem Verschwinden des Monomers. Das Rohpolymer wurde in 50 ml Aceton aufgelöst und in 900 ml einer Methanol-Wasser-Lösung 9:1 (v/v) präzipitiert. Nach mehreren Stunden hatte sich das polymere Öl zum Boden abgetrennt und die obere Schicht wurde entsorgt. Das polymere Öl wurde in Vakuum getrocknet und ergab 44 g (88% Ausbeute) äußerst dickes gelbes Öl. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4,15–3,95 (2H, bm), 2,45–2,05 (2H, bm). 1,95–1,75 (1H, bm), 1,60–1,5 (5H, bm), 1,5–1,3 (11H, bm), 0,93 (3H, t). GPC (THF, Polystyrenstandards): Mn = 25900; PDI = 1,13. GPC (DMF, Polyethylenglycolstandards): Mn = 6600; PDI = 1,58.
- Mit diesem Verfahren wurden 4 verschiedene erste Blöcke hergestellt, die in Tabelle 3 als Beispiel 1-1 bis 1-4 aufgeführt sind. TABELLE 3
Beispiel Identifikation Zusammensetzung Molekulargewicht (g/mol) 1-1 nBA1tBA1_20k n-Butylacrylat-co-t-Butylacrylat 50/50 Mol-% 20.000 1-2 nDiBA1tBA1_20k N,N-di-n-Butylacrylamid-co-t-Butylacrylat 50/50 Mol-% 20.000 1-3 nBA1tBA1_50k n-Butylacrylat-co-t-Butylacrylat 50/50 Mol-% N,N-di-n- 50.000 1-4 nDiBA1tBA1_50k Butylacrylamid-co-t Butylacrylat 50/50 Mol-% 50.000 - Synthese von Poly[(n-Butylacrylat-co-t-Butylacrylat)-b-(N,N-Dimethylacrylamid-co-Glycidylmethacrylat))
- Theoretisches Mn = 20.000 1. Block und Mn = 5000 2. Block bei Umsetzung 80%. Eine Lösung Poly(n-Butylacrylat-co-t-Butylacrylat), mit dem CTA abgebrochen, (2,53 ml, 40 Gew.-% in DMF) und eine Lösung aus AMVN (48,1 μl, 0,00736 mmol, 4 Gew.-% in DMF) wurden manuell verbunden. Die Mischung wurde dann 20 min mit Ar ausgewaschen. Unter Rühren bei Zimmertemperatur wurden N,N-Dimethylacrylamid (27,5 μl, 0,267 mmol) und eine Lösung aus Glycidylmethacrylat (14,3 μl, 0,0296 mmol, 30 Gew.-% in DMF) beigefügt. Die Temperatur der Lösung wurde dann über 30 min unter Rühren auf 55°C erhöht. Dann wurden N,N-Dimethylacrylamid (10,3 μl, 0,100 mmol) und eine Lösung aus Glycidylmethacrylat (5,4 μl, 0,0111 mmol, 30 Gew.-% in DMF) mit einem Roboter beigefügt. Über die nächsten 4 Stunden wurde aller 10 min N,N-Dimethylacrylamid (10,3 μl, 0,100 mmol) und eine Lösung aus Glycidylmethacrylat (5,4 μl, 0,0111 mmol, 30 Gew.-% in DMF) beigefügt, während die Lösung unter Ar bei 55°C gerührt wurde. Nachdem alle Beimengungen beendet waren, wurde die Lösung weitere 2 Stunden unter Ar bei 55°C gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Rohpolymer wurde in 2 ml Aceton aufgelöst und in 30 ml Wasser präzipitiert. Die so entstandene Mischung wurde bei 1000 U/min 60 min zentrifugiert und die obere Wasserschicht entfernt. Das polymere Pulver wurde mit weiteren 10 ml Wasser gewaschen, zentrifugiert und die Wasserschicht entfernt. Das so entstandene feuchte Pulver wurde unter Vakuum bei 30°C getrocknet und ergab eine zähe Flüssigkeit. Die anschließende Gefriertrocknung ergab 1,19 g (92% Ausbeute) klebrigen Feststoff. GPC (DMF, Polyethylenglycolstandards): Mn = 8500; PDI = 2,10.
- Ähnliche Verfahren wurden zur Herstellung von Blockcopolymeren unterschiedlicher Länge und chemischer Zusammensetzungen verwendet, die in den folgenden TABELLEN 4 und 5 aufgezeigt sind. TABELLE 4 Library: Plate 1 (ID: 100436) Unit: mg
Row Col nDiBA1tBA1_20k nDiBA1tBA1_50k DMF THF AMVN GMA DMA A 1 1065.7 0.0 754.2 707.3 2.0 45.8 287.3 A 2 915.9 0.0 709.1 665.0 1.7 78.7 493.8 A 3 714.9 0.0 648.6 608.2 1.3 122.8 770.8 A 4 1065.7 0.0 754.2 707.3 2.0 45.8 287.3 A 5 915.9 0.0 709.1 665.0 1.7 78.7 493.8 A 6 714.9 0.0 648.6 608.2 1.3 122.8 770.8 B 1 982.0 0.0 810.5 760.1 1.8 116.8 190.1 B 2 798.9 0.0 806.5 756.3 1.5 190.1 309.2 B 3 581.8 0.0 801.7 751.8 1.1 276.8 450.4 B 4 982.0 0.0 810.5 760.1 1.8 116.8 190.1 B 5 798.9 0.0 806.5 756.3 1.5 190.1 309.2 B 6 581.8 0.0 801.7 751.8 1.1 276.8 450.4 C 1 0.0 897.8 622.9 584.1 0.7 38.6 242.0 C 2 0.0 770.4 585.8 549.3 0.6 66.2 415.3 C 3 0.0 600.1 536.1 502.7 0.4 103.1 647.0 C 4 0.0 897.8 622.9 584.1 0.7 38.6 242.0 C 5 0.0 770.4 585.8 549.3 0.6 66.2 415.3 C 6 0.0 600.1 536.1 502.7 0.4 103.1 647.0 D 1 0.0 826.5 670.8 629.0 0.6 98.3 160.0 D 2 0.0 671.1 668.2 626.7 0.5 159.7 259.8 D 3 0.0 487.7 665.3 623.9 0.4 232.1 377.6 D 4 0.0 826.5 670.8 629.0 0.6 98.3 160.0 D 5 0.0 671.1 668.2 626.7 0.5 159.7 259.8 D 6 0.0 487.7 665.3 623.9 0.4 232.1 377.6 Starting Block (45.5 wt% solns): Rows A, B = 20k 1:1 N,N-di-n-Butyl Acrylamide:t-Butyl Acylate Rows C, D = 50k 1:1 N,N-di-n-Butyl Acrylamide:t-Butyl Acylate Initiator: AMVN Temperature: 60C 2nd Block Compostion: Rows A, C = 1:9 GMA:DMA Rows B, D = 3:7 GMA:DMA Block Target Mn: A1, B1, A4, B4 = 5k A2, B2, A5, B5 = 10k A3, B3, A6, B6 = 20k C1, D1, C4, D4 = 12.5k C2, D2, C5, D5 = 25k C3, D3, C6, D6 = 50k 2nd Block Method: Columns 1, 2, 3 = Batch Addition Columns 4, 5, 6 = Spot Addition Row Col GMA DMF nBA1tBA1_20k DMA AIBN A 1 39.8 1566.0 963.2 249.2 1.2 A 2 72.5 1458.0 842.7 454.2 1.0 A 3 116.8 1311.6 679.3 732.2 0.8 A 4 39.8 1566.0 963.2 249.2 1.2 A 5 72.5 1458.0 842.7 454.2 1.0 A 6 116.8 1311.6 679.3 732.2 0.8 B 1 74.2 1604.6 935.9 206.6 1.2 B 2 132.1 1532.2 800.2 368.0 1.0 B 3 206.6 1439.1 625.7 575.5 0.8 B 4 74.2 1604.6 935.9 206.6 1.2 B 5 132.1 1532.2 800.2 368.0 1.0 B 6 206.6 1439.1 625.7 575.5 0.8 Starting Block: 20k 1:1 n-Butyl Acrylate:t-Butyl Acylate Initiator: AIBN Temperature: 65C 2nd Block Compostion: Row A = 1:9 GMA:DMA Row B = 2:8 GMA:DMA 2nd Block Target Mn: Columns 1, 4 = 5k Columns 2, 5 = 10k Columns 3, 6 = 20k 2nd Block Method: Columns 1, 2, 3 = Batch Addition Columns 4, 5, 6 = Spot Addition. - Allgemeines Verfahren zur Synthese von Kern-Hüllen-Partikeln mit vernetztem Polyallylamin
- Herstellung der Polyallylamin-Lösung (PAA-Lösung): Polyallylaminhydrochlorid (Mw 15.000) wurde in Wasser aufgelöst und NaOH beigefügt, um 25 Mol-% des Hydrochlorids zu neutralisieren. Die Konzentration des Polyallyaminhydrochlorids in Lösung war 33 Gew.-%.
- Herstellung der Diblockcopolymer-Lösung: Diblockcopolymer wurde in Toluol bei 5 Gew.-% aufgelöst.
- Herstellung von Kern-/Hüllenpartikeln: Einem 15 ml-Glasreaktor wurden PAA-Lösung, Diblockcopolymer-Lösung und Toluol und einige typische Lösungszusammensetzungen, wie in Tabellen 4–9 dargestellt, zugegeben. Die Mischung wurde 30 Sekunden mit einem Ultra-Turrax emulgiert und ein Magnetrührstäbchen in die Suspension gegeben. Die Suspension wurde gerührt und 30 Minuten bei 60°C erhitzt und Epichlorhydrin (10 Mol-% basierend auf Amingruppen) beigefügt. Die Suspension wurde weitere 8 Stunden bei 60°C gerührt und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt.
- Reinigung der Kern-/Hüllenpartikel: Dem oben beschriebenen Reaktionsgemisch wurde Methanol (10 ml) beigefügt und weiße Partikel präzipitierten. Die Mischung wurde 30 Minuten geschüttelt und zentrifugiert. Die weißen Partikel trennten sich von dem Überstand und sammelten sich. Die weißen Partikel wurden mit Methanol (10 ml × 2) und Wasser (10 ml × 3) durch Wiederholen desselben Schüttel-/Zentrifugierverfahrens weiter gewaschen. Schließlich wurden die Partikel drei Tage gefriergetrocknet.
- BEISPIEL 2
- Synthese von 1,3-Diaminopropan/Epichlorhydrin vernetzten Kügelchen (Hier genannt: Bead-Pi-4-s)
- Das verwendete Reaktionsgefäß war ein 3-Liter-Dreihalskolben mit vier Prallplatten an der Seite, ausgerüstet mit Ölwärmebad, Kaltwasser-Rückflusskühler und mechanischem Rührer mit einem 3-Zoll-Propeller. In dieses Reaktionsgefäß wird eine Lösung aus 1,3-Diaminopropan (90,2 g, 1,21 Mol) gelöst in 90,2 g Wasser, eine grenzflächenaktive Substanz (verzweigtes Dodecylbenzensulfonsäurenatriumsalz, 6,4 g gelöst in 100 g Wasser) und 1 kg Toluol gegeben. Diese Erstbefüllung wird 2 Minuten bei 600 U/min geschüttelt und für 10 Minuten auf 300 U/min verlangsamt, bevor zum ersten Mal Epichlorhydrin beigefügt wird. Diese Geschwindigkeit wird über den ganzen Versuch beibehalten. Die Lösung wurde auf 80°C erhitzt und diese Temperatur über den ganzen Versuch beibehalten.
- In einem separaten Gefäß wurde eine Lösung mit 40 Massenprozent aus Epichlorhydrin in Toluol hergestellt. Mit einer Spritzenpumpe wurden über einen Zeitraum von 3 Stunden 1, 2 Epichlorhydrin-Äquivalent (134,7 g, (1,45 Mol)) beigefügt. Die Reaktion wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt und dann 0,75 Natriumhydroxid-Äquivalent (36,5 g (0,91 Mol)) in Lösung von 40 Gew.-%. Die Natriumhydroxidlösung wurde der Reaktion über einen Zeitraum von 2,5 Stunden mit einer Spritzenpumpe beigefügt. Die Reaktion wurde weitere 8 Stunden bei 80°C aufrechterhalten. Die Kügelchen wurden gereinigt durch Entfernen des Toluols und Waschen mit 1000 ml Aceton, danach mit Methanol und anschließend mit einer 20%igen Lösung aus NaOH (um die grenzflächenaktive Substanz zu entfernen) und zwei weitere Male mit deionisiertem Wasser. Die Kügelchen wurden 3 Tage gefriergetrocknet und ergaben ein feines weißes Pulver von 160 g (92% Ausbeute) mit einem mittleren Durchmesser von 93 μm.
- Synthese von 1,3-Diaminopropan/Epichlorhydrin vernetzten Kügelchen (Hier genannt: Bead-Pi-3-s)
- Das oben beschriebene Verfahren wurde mit 1 Epichlorhydrin-Äquivalent angewandt.
- Synthese von in Wasser gequollenen vernetzten Kügelchen hergestellt mit 1,3-Diaminopropan/Epichlorhydrin in der Anwesenheit von grenzflächenaktiven Substanzen (Hier genannt: Bead-Pi-5-s)
- Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von Kügelchen aus 1,3-Diaminopropan/Epichlorhydrin wurde genau bis zu Stufe 2 wiederholt. Nachdem sich der Reaktionskolben auf Zimmertemperatur abgekühlt hatte, wurde das Rühren eingestellt. Die Kügelchen sanken auf den Boden der Flasche. Die klare Toluolschicht wurde von der Reaktion abdekantiert und durch frisches Toluol ersetzt, um unreagiertes Epichlorhydrin zu entfernen. Dieses Verfahren wurde 4-mal wiederholt und das Waschen mit insgesamt 3000 ml Toluol. Während des ganzen Verfahrens durften die Kügelchen nicht austrocknen. Das Gesamtgewicht der Lösung wurde durch Hinzufügen von Toluol auf 756 g gebracht, um eine 21 Gew.-% Lösung von in Toluol suspendierten Kügelchen zu ergeben.
- BEISPIEL 3
- Herstellung der Ethylcellulose-Hüllen-/1.3 Di-Aminopropan Epichlorhydrin vernetzten Kern-Partikel
- Die aus Beispiel 2 gewonnenen Kügelchen werden mit einem Ethylcellulose-Hüllenpolymer sprühbeschichtet und zwar mit einem transportablen Wurster-Wirbelschicht-Coater 2''-4''/6''. Die Wirbelschichteinheit wird so bedient, dass eine Beschichtung von durchschnittlich 5 Mikron auf den Kernpartikeln aufgebracht wird, unter Verwendung einer wässrigen Emulsion mit 30 Gew.-% Feststoffen (Aquacoat® ECD, FMC corp.).
- BEISPIEL 4
- Bindungskapazität in einer nachgeahmten Digestion
- Dieses Verfahren wurde verwendet, um die Bedingungen nachzuahmen, unter denen ein Phosphat bindendes Medikament verwendet wird, und um die Bindungsmerkmale des Polymers für Phosphat (Zielsolut) bei Vorhandensein anderer Metaboliten (konkurrierender Solute) zu messen. Es wurde eine flüssige Mahlzeit vorbereitet und die Mahlzeit bei Vorhandensein von Pepsin und Pankreassaft künstlich verdaut. Die Reihenfolge der Enzymbeigabe und die pH-Werte wurden kontrolliert, so dass der Verdauungsprozess bis hinunter zum Jejunum simuliert wurde. Ein Aliquot der verdauten nachgeahmten Mahlzeit wird zentrifugiert und der Überstand auf Phosphat untersucht.
- Ein Aliquot des getrockneten Harzes vom Gewicht P (gr) wurde unter vorsichtigem Bewegen mit einem festgelegten Volumen V (ml) einer Lösung aus der verdauten Mahlzeit mit einer Phosphationenkonzentration von Cstart (mM) vermischt. Nach der Ausgleichung des Harzes wurde die Lösung durch Zentrifugieren dekantiert und der Überstand durch Ionenchromatographie auf die Restkonzentration des Phosphats Ceq (mM) untersucht. Die Bindungskapazität wurde berechnet als BK (mmol/gr) = V. (Cstart – Ceq)/P.
- A. Kern-Hüllen-Partikel mit vernetztem Polyallylamin
- Die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden in einem Bibliotheksformat von 4 × 6 Reaktoren durchgeführt, wobei die Natur des Blockcopolymers von Well zu Well, wie in Tabellen 6–9 dargestellt, variiert wurde. Die Einträge entsprechen dem Gewicht der in jedem Well verwendeten Chemikalien und der in der Flüssigkeit der verdauten Mahlzeit gemessenen Phosphatbindungskapazität. Ein Selektivitätsindex (SI) wurde berechnet, um die vom Kernmaterial abhängige Phosphatbindung zu messen (d. h. vernetztes Polyallylamin, Renagel). Wenn der SI größer als 1 war, hat das Kern-Hüllen-Material basierend auf dem Gewicht mehr Phosphat gebunden als das entsprechende Kernpolymer. Die SI-Werte für die Polymere sind in den Tabellen 6–9 aufgeführt.
- Ergebnisse werden in den Tabellen 6–9 gezeigt. Die in dieser Serie von Beispielen verglichenen Ergebnisse zeigen, dass in einer simulierten Flüssigkeit, welche die wirklichen Bedingungen bei der Nutzung darstellt, die erfindungsgemäßen Kern-Hüllen-Partikel eine höhere Bindung für Phosphat haben als nackte, nicht verkapselte Partikel. Einige der Kern-Hüllen-Materialien mit den besten Ergebnissen werden dann auf ihre Phosphatbindung in ex-vivo-Aspiraten aus menschlichem Darminhalt untersucht.
- B. Kern-Hüllen-Partikel mit vernetztem 1,3-Diaminopropan/Epichlorhydrin
- Die in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden in einem Bibliotheksformat von 4 × 6 Reaktoren durchgeführt, wobei die Natur des Polymers von Well zu Well, wie in Tabellen 11–18 dargestellt, variiert wurde. Die Einträge in den Tabellen entsprechen dem Gewicht der in jedem Well verwendeten Chemikalien und der in der Flüssigkeit der verdauten Mahlzeit gemessenen Phosphatbindungskapazität. Ein Selektivitätsindex (SI) wurde wie oben beschrieben berechnet. Die SI-Werte für die Polymere sind in den Tabellen 11–18 aufgeführt.
- Jedes Beispiel umfasste eine Bibliothek aus 22 Kern-Hüllen-Materialien und einem Kernmaterial, das als Referenz genommen wurde. Die Kernmaterialien sind Kügelchen, die aus vernetztem 1,3-Diaminopropan/Epichlorhydrin hergestellt wurden, wie in Beispiel 2 (Bead 4-s, Bead 3-s und Bead 5-s) gezeigt. Sie wurden entweder als trockenes Pulver (Bead 4-s, Bead 3-s) oder als Brei in Toluol (Bead 5-s) verwendet. Die Kern-Hüllen-Partikel wurden in halbkontinuierlichen Reaktoren, angeordnet in einem 4 × 6 Bibliotheksformat, vorbereitet. Jeder Reaktor hatte ein Volumen von 3 ml, wurde magnetisch gerührt und die Temperatur kontrolliert. In einem typischen Verfahren wurden die Kügelchen zuerst verteilt, dann unter magnetischem Rühren das gewählte Lösungsmittel beigefügt. Die Reaktionstemperatur wurde auf 60°C eingestellt. Die Hüllenmaterialien wurden dann mittels Roboter für 4 Stunden verteilt und die 24 Reaktionen bleiben weitere 12 Stunden auf der eingestellten Temperatur. Die Bibliothek wurde dann auf die Umgebungstemperatur abgekühlt und der Inhalt der Reaktoren in 15-ml-Glasfläschchen übertragen. Die Kern-Hüllen-Kügelchen wurden dann wiederholt mit einem frischen Volumen desselben Lösungsmittels, das während Hüllenverbindungsreaktion verwendet wurde, gewaschen, dann mit Isopropanol und schließlich mit entionisiertem Wasser. Schließlich wurden die Partikel gefriergetrocknet.
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- Ergebnisse werden in den Tabellen 11–18 gezeigt. Die in dieser Beispielserie verglichenen Ergebnisse zeigen, dass in einer simulierten Flüssigkeit, welche die wirklichen Bedingungen bei der Nutzung darstellt, die erfindungsgemäßen Kern-Hüllen-Partikel eine höhere Bindungsrate für Phosphat haben als nackte, nicht verkapselte Partikel. TABELLE 15 Library: Plate 1 (ID: 100500) Unit: mg
Row Col bead-pi-4 toluene Shell-EP-12 BC (mmol/gr) SI (–) 1.00 1.00 171.99 3233.41 34.40 1.31 1.26 1.00 2.00 144.02 2678.73 57.61 0.93 0.90 1.00 3.00 152.57 2807.20 91.54 1.15 1.10 1.00 4.00 156.60 2850.07 125.28 0.71 0.68 1.00 5.00 156.32 2813.83 156.32 0.78 0.75 2.00 1.00 156.72 2946.39 31.34 1.39 1.33 2.00 2.00 156.74 2915.44 62.70 1.61 1.54 2.00 3.00 154.35 2840.04 92.61 2.08 1.99 2.00 4.00 154.35 2809.17 123.48 0.53 0.50 2.00 5.00 153.59 2764.69 153.59 0.60 0.57 2.00 6.00 140.87 529.93 0.00 0.89 0.86 3.00 1.00 140.18 2635.29 28.04 1.15 1.11 3.00 2.00 148.66 2765.06 59.46 1.84 1.77 3.00 3.00 142.44 2620.95 85.47 1.72 1.65 3.00 4.00 149.00 2711.71 119.20 2.27 2.18 3.00 5.00 137.05 2466.83 137.05 0.73 0.70 3.00 6.00 153.03 575.67 0.00 1.04 1.00 4.00 1.00 141.54 2660.95 28.31 1.24 1.19 4.00 2.00 148.47 2761.54 59.39 1.60 1.54 4.00 3.00 130.16 2394.91 78.09 1.17 1.12 4.00 4.00 137.76 2507.23 110.21 1.37 1.31 4.00 5.00 140.22 2523.91 140.22 0.96 0.93 Row Col bead-pi-4 toluene Shell-EP-16 BC (mmol/gr) SI (–) 1.00 1.00 150.72 2833.48 30.14 0.94 0.87 1.00 2.00 150.15 2792.79 60.06 1.22 1.12 1.00 3.00 143.91 2648.00 86.35 1.33 1.23 1.00 4.00 153.43 2792.35 122.74 1.81 1.67 1.00 5.00 154.94 2788.88 154.94 1.01 0.94 2.00 1.00 150.32 2825.98 30.06 1.00 0.93 2.00 2.00 149.12 2773.65 59.65 1.44 1.33 2.00 3.00 149.18 2744.99 89.51 1.93 1.78 2.00 4.00 147.19 2678.84 117.75 1.49 1.38 2.00 5.00 147.82 2660.74 147.82 0.92 0.85 2.00 6.00 147.27 554.03 0.00 0.92 0.85 3.00 1.00 140.45 2640.42 28.09 0.96 0.88 3.00 2.00 141.39 2629.91 56.56 1.50 1.39 3.00 3.00 140.51 2585.40 84.31 0.96 0.89 3.00 4.00 149.00 2711.71 119.20 1.76 1.63 3.00 5.00 131.23 2362.12 131.23 0.00 3.00 6.00 150.21 565.09 0.00 1.08 1.00 4.00 1.00 149.21 2805.05 29.84 0.98 0.91 4.00 2.00 151.98 2826.77 60.79 1.33 1.23 4.00 3.00 155.36 2858.59 93.21 1.40 1.30 4.00 4.00 173.78 3162.71 139.02 2.00 1.85 4.00 5.00 144.52 2601.40 144.52 2.10 1.94 - BEISPIEL 5
- Messungen der Bindungskapazität in einem nicht-störenden Puffer
- Ein Aliquot von getrocknetem Harz vom Gewicht P (gr) wird unter vorsichtigem Bewegen mit einem festgelegten Volumen V (ml) einer Phosphationenlösung mit Konzentration Cstart (mM) bei pH-Wert 6,5 gepuffert. Nach der Ausgleichung des Harzes wird die Lösung durch Zentrifugieren dekantiert und der Überstand durch Ionenchromatographie auf die Restkonzentration des Phosphats Ceq (mM) untersucht. Die Bindungskapazität wird berechnet als BK (mmol/gr) = V. (Cstart – Ceq)/P.
- Bindungskapazität in ex-vivo-Aspiraten
- In diesem Beispiel wird gesunden Patienten ein Essen mit derselben Zusammensetzung wie die der nachgeahmten Mahlzeit gegeben und Aliquote des Chymus werden mit einem Schlauch im Lumen des Dünndarms entnommen.
- Normalen Versuchspersonen wurde ein Polyvinyl-Doppellumentubus eingebracht, an dessen Ende sich ein Quecksilber-Beschwerungssäckchen befand, um das Bewegen des Tubus in den Dünndarm zu erleichtern. Eine Ansaugöffnung des Doppellumentubus wird im Magen und die andere Öffnung am Treitz'schen Band (im oberen Jejunum) platziert. Das Platzieren erfolgt mittels Fluoroskopie.
- Nachdem der Tubus richtig platziert wurde, werden 550 ml einer flüssigen Standard-Testmahlzeit (ergänzt durch ein Markierungsmittel, Polyethylenglycol (PEG) – 2 g/550 ml) durch die Magenöffnung mit einer Geschwindigkeit von 22 ml pro Minute in den Magen eingegeben. Es dauert etwa 25 Minuten, bis die gesamte Mahlzeit den Magen erreicht hat. Diese Aufnahmegeschwindigkeit simuliert die Zeit, die gebraucht wird, um eine normale Mahlzeit zu essen.
- Der Jejunumchymus wird von dem Tubus abgesaugt, dessen Lumen sich am Treitz'schen Band befindet. Diese Flüssigkeit wird über zweieinhalb Stunden kontinuierlich aller 30 Minuten eingesammelt. Dies ergibt 5 Proben, die gemischt werden, deren Volumen gemessen wird und die gefriergetrocknet werden.
- Das Phosphatbindungsverfahren ist mit dem identisch, das oben für den Versuch mit dem nicht-störenden Puffer beschrieben wurde, außer dass die ex-vivo-Aspirataflüssigkeit verwendet wird (nach Wiederherstellung des gefriergetrockneten Materials im der korrekten Menge deionisiertem Wasser). Die Bindungskapazität in den ex-vivo-Aspiraten (VA) wird auf dieselbe Weise berechnet. Kern-Hüllen-Zusammensetzungen binden mehr Phosphat als die entsprechende Kernkomponente.
- Beispiel 6: Verfahren der Selektion halbdurchlässiger Membran mit hoher Kaliumbindungsselektivität gegenüber Magnesium und Kalzium
- Dieses Protokoll beschreibt ein Verfahren zur Optimierung polymerer Materialien bezüglich ihrer Ionen-Selektivpermeabilitätsmerkmale, die sich dann als Hüllenkomponente für die Herstellung von kaliumselektiven Kern-Hüllen-Ionenaustauschpartikeln verwenden lassen.
- Polymerenynthese und Membranherstellung:
- Polymere Membranmaterialien mit verschiedenen Zusammensetzungen wurden durch radikale Copolymerisation von DBA (N,N'-Dibutylacrylamid) und DEAEMA (N,N'-Diethylaminoethylmethacrylat) in einem Handschuhkasten unter Verwendung miniaturisierter Reaktoren in einem Bibliotheksformat hergestellt. AIBN wurde als Initiator und Ethanol als Lösungsmittel verwendet. Die Polymere wurden durch Präzipitieren in Wasser isoliert, gefriergetrocknet und mit GPC und H-NMR gekennzeichnet. Die Zusammensetzung des Polymers (DBA Mol-%) reicht von 30% bis 70% und das Molekulargewicht reicht von 200 K bis 300 K, wie unten gezeigt: Tabelle 19
Polymer ID 101224 D1 D2 D3 D4 D5 D6 Mn (×103) 327 326 322 285 240 217 Mw (×103) 584 563 520 467 411 340 PDI 1,78 1,73 1,61 1,64 1,71 1,56 Zusammensetzung (DBA, Mol-%) 31,2 37,1 48,5 56,1 64,4 68,5 - Die Polymermembranen wurden durch Gießen einer 2-Gew.-%-Toluollösung von DBA-co-DEAEMA auf eine Dialysemembran aus regenerierter Cellulose (RC-Membran mit einem MWCO von 14 K) hergestellt. Nach Verdunstung des Toluols bildete sich eine Polymermembran auf der Dialysemembran. Somit wurde eine Verbundmembran aus Polymermembran und RC-Membran hergestellt.
- Durchlässigkeitsuntersuchung an Kationen
- Die Verbundmembran wurde zuerst auf ein Glasröhrchen mit einem Durchmesser von 13 mm gespannt und dann in 2 L Donatorlösung von Kationen eingetaucht. Das Röhrchen wurde mit 10 ml Akzeptorlösung (Laktoselösung mit derselben Osmolalität wie die Donatorlösung (240 mM) gefüllt. Der Akzeptorlösung wurde in einem festgelegten Zeitintervall eine Probe entnommen, die durch Ionenchromatographie analysiert wurde. Siehe
3 - Die Donatorlösung wurde durch Mischen der wässrigen Lösung von NaCl, KCl, CaCl2.2H2O und MgSO4.7H2O hergestellt. Die Lösung wurde unter Verwendung von 14 mM MES (2-[N-Morpholin]ethansulfonsäure]-Lösung auf pH-Wert 6 gepuffert. Die Konzentrationen der verschiedenen Kationen, die durch IC bestimmt wurden, waren folgende: [Na+], 40,46 mM; [K+], 31,44 mM; [Mg2+], 33,25 mM; [Ca2+], 22,324 mM.
- Bestimmung des Durchlässigkeitsbeiwerts (P) verschiedener Katione: Wie im Messaufbau beschrieben, wurde der Akzeptorlösung in bestimmten Zeitintervallen eine Probe entnommen und durch IC analysiert. Ausgehend vom 1. Fick'schen Gesetz der Diffusion wurde P bereits durch die Linearisierung der Daten nach einer Berechnungsmethode, dargestellt in Gleichung 1 von G. Van den Mooter, C. Samyn, and R. Kinget, International Journal of Pharmaceutics, 111, 127–136 (1994), gewonnen. Der Durchlässigkeitsbeiwert der verschiedenen Katione wurde demnach durch die Neigung von dieser linearen Beziehung weg berechnet.
- Wobei Co die Anfangskonzentration des Soluts im Donatorabschnitt und Ca die Konzentration im Akzeptorabschnitt zur Zeit t ist, Va das Volumen des Akzeptorabschnitts und S die Oberfläche der Membran.
- Selektivpermeabilität: Wie oben beschrieben wurde der Durchlässigkeitsbeiwert für jedes Kation berechnet. Durch Normalisierung des Durchlässigkeitsbeiwerts von Na+ als 1, kann die Selektivpermeabilität für Kationen M1 und M2 wie folgt berechnet werden: PM1M2 = P(M2)/P(M1).
- Durchlässigkeitsbeiwerte verschiedener Katione durch verschiedene Membranen:
- Tabelle 14 zeigt die Durchlässigkeitsbeiwerte verschiedener Kationen bei verschiedenen Membranen. Wenn Polymere hydrophiler sind (Polymer D3 und D4 mit DBA-% 48,5 bzw. 56,1%), sind alle Kationen, wie Na+, K+, Mg2+ und Ca2+, durchlässiger und ihre Durchlässigkeitsbeiwerte sind mit denen durch eine leere Dialysemembran (RC-Membran) vergleichbar und reflektieren das Selbstdiffusionsvermögen der Kationen. Mit einem steigenden DBA-Anteil in der Polymermembran (siehe Tabelle 20 für D5 und D6) sanken jedoch die Durchlässigkeitsbeiwerte verschiedener Kationen verglichen mit einer leeren Membran, was bedeutet, dass der hydrophobe Charakter der Polymermembran die Kationen weniger durchlässig durch die hydrophobe Barriere machen könnte. Tabelle 20: Durchlässigkeitsbeiwerte von Kationen bei verschiedenen Membranen
Polymer ID DBA (Mol-%) PNa+ (cm/sec) PK+ (cm/sec) PMg2+ (cm/sec) PCa2+ (cm/sec) D3 48,5 2,41(±0,26)E–4 3,11(±0,34)E–4 6,50(±0,08)E–5 6,0(±0,07)E–5 D4 56,1 4,28(±0,44)E–5 6,11(±0,61)E–4 1,13(±0,11)E–5 1,04(±0,05)E–5 D5 64,4 4,32(±0,20)E–6 5,79(±3,59)E–6 5,42(±4,11)E–7 3,32(±3,33)E–7 D6 68,5 1,50(±0,05)E–7 - - - - Ein weiteres Kennzeichen für die Durchlässigkeit verschiedener Kationen ist ihre Selektivpermeabilität. Durch Normalisierung des PNa+-Werts als 1 kann die Selektivpermeabilität für andere Kationen berechnet werden und die Ergebnisse sind in Tabelle 21 gezeigt. Die Selektivpermeabilität von PMg/PNa und PCa/PNa sinkt mit steigendem DBA-Anteil in den Polymermembranen, was darauf hindeutet, dass hydrophobere Polymermembranen eine bessere Selektivität für verschiedene Kationen haben könnten. Für eine bessere Selektivität für andere Kationen sollten zwei Faktoren beachtet werden – die Ladungsdichte und die Hydrophobizität. TABELLE 21
Polymer ID DBA(%) P(K+)/P(Na+) P(Ca2+)/P(Na+) P(Mg2+)/P(Na+) P(K+)/P(Mg2+) D3 48,5 1,29 0,27 0,25 5,16 D4 56,1 1,43 0,26 0,24 5,96 D5 64,4 1,34 0,13 0,08 16,75 - Beispiel 7: Synthese von Poly-2-Fluoracrylsäure-Kügelchen
- Die Kügelchen werden durch ein direktes Suspensionsverfahren hergestellt, bei dem eine Mischung aus 2-Fluoracrylmethylester/Divinylbenzen/Benzoylperoxid in einem Gewichtsverhältnis von 90/9/1 unter hoher Scherung in Wasser dispergiert wird, mit Polyvinylalkohol als Suspensionsmittel. Die Suspension wird gerührt und 10 Stunden bei 80°C erhitzt. Das zurückbleibende Monomer wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Die Kügelchen werden dann gefiltert und mit wässrigem 3M NaOH behandelt, um das Polymer zu hydrolysieren, danach gewaschen, mit HCL behandelt, mit Wasser gewaschen und schließlich trocknet, um die gewünschten Polyα-Fluoracrylsäure-Partikel zu bilden. Der durchschnittliche Durchmesser der Kügelchen beträgt 250 Mikron, gemessen mit dem Master Sizer (Malvern UK).
- Beispiel 8: Herstellung von Poly-2-Fluoracrylsäure-/-Kern-(DBA-DEAEMA)-/-Hüllen-Partikeln
- Die Kern-Hüllen-Partikel werden hergestellt, indem eine Beschichtung aus Polymer D2 mit einem Wurster-Coater auf den in Beispiel 5 hergestellten Poly-2-Fluoracrylsäure-Kügelchen gebildet wird. Das in Beispiel 4 hergestellte Hüllenpolymer wird zuerst bei 20 Gew.-% in Toluol aufgelöst und die so gewonnene Lösung dann in Wasser in einem Verhältnis von 1:4 dispergiert, mit 2 Gew.-% basierend auf der organischen Phase von CTAB(Hexadecyltrimethyl-Ammoniumbromid) als grenzflächenaktiver Substanz und unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators mit hoher Scherkraft. Das Toluol wird dann bei vermindertem Druck durch Evaporieren vertrieben. Der durchschnittliche Durchmesser der Dispersionspartikel beträgt 0,3 Mikrometer, gemessen mit dynamischer Lichtstreuung. Die Poly-2-Fluoracrylsäure-Kügelchen werden mit der Hüllenpolymer-Dispersion mit Hilfe eines transportablen Wurster-Wirbelschicht-Coaters 2''-4''/6'' sprühbeschichtet. Die Wirbelschichteinheit wird so bedient, dass eine Beschichtung von durchschnittlich 5 Mikron auf den Kernpartikeln aufgebracht wird.
- Beispiel 9: Herstellung von Polystyrolsulfonat-Kern-/Polyethylenimin-Hüllenpartikeln mit selektiver Bindungskapazität für Na+ und K+
- Verfahren zur Beschichtung von Dowex-Kügelchen mit PEI
- PEI (Poly(ethylenimine), Mw10.000) und Dowex-Kügelchen (H-Form, X4-200) wurden im Handel gekauft. Durch direktes Auflösen von PEI in Nanopure-Wasser wurden wässrige PEI-Lösungen mit verschiedenen Konzentrationen hergestellt.
- Gewogene, getrocknete Dowex-Kügelchen wurden mit wässriger PEI-Lösung in Glasröhrchen im Bibliotheksformat gemischt. Nach einer festgelegten Reaktionszeit wurden die Röhrchen versiegelt und bei 1000 U/min 15 Minuten zentrifugiert, die überstehenden Lösungen wurden dann abdekantiert. Den Kügelchen in jedem Röhrchen wurde Nanopure-Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 10 ml beigefügt und alle Röhrchen wurden versiegelt und 30 Minuten getaumelt. Dasselbe Taumelzentrifugierverfahren wurde dreimal wiederholt. Die Kügelchen wurden gefriergetrocknet und gewogen, bis ein konstantes Gewicht erreicht wurde.
- Die Zusammensetzung der Reaktionslösung und der Anstieg des Gelgewichts sind in Tabelle 22 dargestellt. Tabelle 22: Bedingungen für die Beschichtung von Dowex-Kügelchen mit PEI
Gewicht Dowex-Kügelchen (gm) PEI-Konz. (Gew.-%) PEI-Volumen (ml) Reaktionszeit (Stunden) Beschichtetes Kügelchen ID Gewichtszunahme (Δ Gew.-%) 0,1274 2,5 10 1 DOWEX (2,5 Gew, –1 h) * 0,2223 2,5 10 6 DOWEX (2,5 Gew, –6 h) 3,1 0,1609 1,5 10 1 DOWEX(2,5 Gew, –1 h) * 0,2407 1,5 10 6 DOWEX (2,5 Gew, –6 h) 0,9 0,2016 0,5 10 1 DOWEX (2,5 Gew, –1 h) * 0,2347 0,5 10 6 DOWEX (2,5 Gew, –6 h) * - Verfahren zur Bindungsuntersuchung
- Eine Mischung aus NaCl, KCl, MgCl2 und CaCl2 wurde in einem MES-Puffer (pH 6,0) (MES, 2-[N-Morpholin]-Ethansulfonsäure] aufgelöst. Die Konzentration für jedes Kation wurde durch IC bestimmt. Die Konzentrationen für Na+, K+, Mg2+ und Ca2+ sind 26,4 mM, 9,75 mM, 4,75 mM bzw. 4,16 mM.
- Gewogene, getrocknete PEI-beschichtete Kügelchen wurden in ein Röhrchen gegeben, das 5 ml MES-Pufferlösung von NaCl, KCl, MgCl2 und CaCl2 enthält. Das Röhrchen wurde versiegelt und getaumelt. Nach einer gewissen Zeit, wie in
4 angegeben, wurde das Röhrchen zentrifugiert. 100 Mikroliter Lösung wurden dann von dem Überstand für eine IC-Analyse entnommen. Die Bindungsmenge von PEI-beschichteten Kügelchen für verschiedene Kationen wurde aus der Änderung der Konzentration in der Lösung berechnet. - Die Berechnung ist folgende:
In Kügelchen gebundenes Ion (mmol/g) = [V × (C0 – Ct)/{[Gewicht der Kügelchen] × 1000}
C0: Ausgangskonzentration des Metallions (in mM)
Ct: Konzentration des Metallions nach Bindung des Kügelchens zu einer bestimmten Zeit (t St.) (in mM)
V: Lösungsvolumen (5 ml)
Gewicht der Kügelchen (gm) - Die Bindungsdaten verschiedener PEI-beschichteter Kügelchen für verschiedene Kationen werden in
4 gezeigt. PEI-beschichtete Dowex-Kügelchen zeigen eine höhere Bindung von Na+ und K+ als die unbeschichteten Kügelchen (nackte Kügelchen). Die beschichteten Kügelchen zeigen eine viel größere selektive Bindung als nackte Kügelchen. Je dicker die PEI-Beschichtung (z. B. Dowex (2,5 Gew.-6 h), mit 2,5 Gew.-% PEI-Lösung über 6 Stunden beschichtet), umso höher war die Selektivität für die verschiedenen Kationen. Die Untersuchung der Bindungskinetik zeigt, dass die Bindung von Kationen für die dünner beschichteten Kügelchen und nackten Kügelchen schneller äquilibriert. - Beispiel 10: Polystyrolsulfonat-Kügelchen mit Eudragit-Hülle
- Hüllenmaterial: Eudragit RL 100 (Rohm), ein Copolymer von Acryl- und Methacrylsäure-Estern mit 8,85–11,96% kationischen Ammoniomethacrylat-Einheiten, 10 Gew.-% in Ethanol und 10 Gew.-% Triacetin. Kern: Lewatit (vernetztes Polystyrolsulfonat in Natriumform), Größe – 300 μm.
- Die Hülle wurde mit einem FluidAir-Wurster-Coater aufgebracht.
- Die Bindung wurde unter folgenden Bedingungen gemessen:
Donatorlösung: 50 mM KCl und 50 mM MgCl2
Konzentration der Kügelchen: 4 mg/ml
Dauer: 6 Stunden -
5 zeigt die Wirkung der Hülle auf die Bindung von Mg2+ und K+. Mit steigendem Verhältnis von Hülle zu Kern sank die Mg2+-Bindung und die K+-Bindung nahm zu. 20 Gew.-% Hüllenbeschichtung ergab eine K+-Bindungskapazität von 1,65 meq/gm, was etwa 3-mal mehr ist als bei unbeschichtetem Dowex. - Beispiel 11: Polystyrolsulfonat-Kügelchen mit einer Hülle aus benzyliertem Polyethylenimine
- Synthese von benzyliertem Polyethylenimin (PEI)
- Einem 250-ml-Rundkolben wurden 15,6 g PEI (363 mmol -NH2) und 125 ml Ethanol zugegeben, diese Mischung wurde magnetisch gerührt, bis das PEI völlig aufgelöst war, dann wurden anschließend 30 g NaHCO3 (FW, 84; 256 mmol) und 40 ml Benzylchlorid (363 mmol) beigefügt. Die oben genannte Mischung wurde bei 55°C unter Stickstoffatmosphäre über Nacht zur Reaktion gebracht. Dem halbflüssigen Reaktionsgemisch wurde Dichlormethan beigefügt, danach wurde es gefiltert, um anorganisches Salz zu entfernen. Das Lösungsmittel im Filtrat wurde mit Vakuum entfernt. Dichlormethan wurde erneut verwendet, um das Reaktionsprodukt wieder aufzulösen; anorganisches Salz wurde durch Filterung weiter entfernt. Das Lösungsmittel im Filtrat wurde erneut unter Vakuum entfernt. Schließlich wurde das Produkt in Hexan pulverisiert, mit Hexan gefiltert und gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der Benzylierungsgrad lag bei 84%, bestimmt durch 1H-NMR. Ähnliche Materialien mit verschiedenen Benzylierungsgraden (20% bzw. 40% für Ben(20) und Ben(40)) wurden durch Änderung des Verhältnisses von Benzylchlorid zu PEI hergestellt.
- Benzyliertes Polyethylenimin (Ben-PEI) wurde auf Dowex-Kügelchen aufgetragen.
- Die Hülle wurde durch Koazervation mit Lösungsmittel beschichtet. Das Ben(84)-PEI der Hülle wurde in einer Mischung aus Methanol und Wasser (3:1) bei pH-Wert 3 aufgelöst. Hülle und Kern wurden 5 Minuten gemischt und Methanol wurde mit einem Rotationsverdampfer (40 Minuten) entfernt, isoliert, gewaschen und getrocknet.
- Die Bindung wurde unter folgenden Bedingungen gemessen:
Donatorlösung: 50 mM KCl und 50 mM MgCl2
Konzentration der Kügelchen: 4 mg/ml
Dauer: 6 und 24 Stunden - Die Ergebnisse der Bindungsmessungen werden in
6 gezeigt. Ben(84)-PEI zeigte selektive Bindung für Kalium nach 6 und 24 Stunden, wie die niedrigere Bindung für Mg2+ im Vergleich zu nackten Kügelchen zeigt. -
7 zeigt die Stabilität von mit Ben(84)-PEI geschichteten Dowex(K)-Kügelchen unter sauren Bedingungen, die die sauren Bedingungen im Magen darstellen. Die Kügelchen wurden für 6 Stunden HCl mit pH-Wert 2 ausgesetzt, isoliert und getrocknet. Die Bindungsselektivität für die nachbehandelten Kügelchen wurde getestet. Die Bindungsbedingungen waren folgende:
Donatorlösung: 50 mM KCl und 50 mM MgCl2
Konzentration der Kügelchen: 4 mg/ml
Dauer: 6 und 24 Stunden - Die Beschichtung war stabil und die Bindungsselektivität wurde bei 6 und 24 Stunden aufrechterhalten.
- Beispiel 12: FAA-Kügelchen mit einer Hülle aus benzyliertem Polyethylenimin
- Die Hülle wurde dem Verfahren der Koazervation mit Lösungsmittel auf dem FAA-Kern aufgebracht. Die Hülle, Ben(84)-PEI, wurde in einer Mischung aus Methanol und Wasser (3:1) bei pH-Wert 4,5 aufgelöst. Hülle und Kern wurden 5 Minuten gemischt und Methanol wurde mit einem Rotationsverdampfer (40 Minuten) entfernt, isoliert, gewaschen und getrocknet.
- Die Bindung wurde unter folgenden Bedingungen gemessen:
Donatorlösung: 50 mM KCl und 50 mM MgCl2
Konzentration der Kügelchen: 4 mg/ml
Dauer: 6 Stunden - Die Kaliumbindung wurde berechnet aus der tatsächlichen Aufnahme von Magnesium und der Bindungskapazität von Polymer insgesamt, die bei 5,74 meq/gm lag. Die Ergebnisse werden in
8 gezeigt. Wurde das Verhältnis von Hülle zu Kern erhöht, verursachte dies eine – Reduzierung der Magnesiumbindung, was auf eine Zunahme der Kaliumbindung hinweist. - Beispiel 13: Beschichtung durch kontrolliertes Präzipitieren, ausgelöst durch pH-Änderung
- Die Hülle bestand aus benzyliertem PEI, Ben(~20%); und Ben (~40%) auf einem Dowex(K)-Kern. Die Bindung wurde in 50 mM KCl und 50 mM MgCl2 gemessen.
-
9 zeigt die Ergebnisse des Bindungsversuchs. Das Verfahren des kontrollierten Präzipitierens für 40%ig benzyliertes PEI zeigt eine bessere Beschichtung und diese Kombination aus Beschichtungsverfahren und Materialien ergibt eine höhere Bindungsselektivität. - Beispiel 14: Membranüberprüfung der Hüllenpolymere
- Die Hüllenpolymere wurden überprüft, indem eine flache Membran mit dem Lösungsmittel-Gießverfahren beschichtet und die Membran dann als Barriere in einer Diffusionszelle, wie in
10 gezeigt, verwendet wurde. Donatorlösung waren 50 mM 2-[N-Morpholino]-Ethansulfonsäure-Puffer (MES) bei pH 6,5 mit 50 mM K+. und Mg2+. Der Durchlässigkeitsbeiwert wurde wie oben in Beispiel 4 beschrieben berechnet. Vernetztes B-PEI wurde mit diesem Verfahren getestet. B-PEI (35 Mol-%) wurde mit 1,4-Butandioldiacrylat vernetzt. Der Vernetzer wurde auf getrocknetem B-PEI für vier Stunden zur Reaktion gebracht. Die Überprüfung wurde in 50 mM KCl und 50 mM MgCl2 in 50 mM MES-Puffer ausgeführt. Der Vernetzer (Diacrylat) reagierte mit der B-PEI-(35 Mol-%)-Membran. Wie in11 gezeigt, reduzierte das Hinzufügen des Vernetzers den Durchlässigkeitsbeiwert und zeigte außerdem gute Selektivität. - Mischungen von Eudragit RL 100 und RS 100 wurden ebenfalls mit dem Verfahren aus
10 untersucht. Die Ergebnisse werden in12 gezeigt. Das Hinzuzufügen von RS 100 in RL 100 kann die Durchlässigkeit reduzieren und die Selektivpermeabilität bleibt im gleichen Bereich. Membranen mit mehr als 50 Gew.-% RS 100 verloren an Selektivität ([K+] in gleichem Maße, aber [Mg2+] viel höher als andere Zusammensetzungen). - Beispiel 15: Auswirkungen von Gallensäuren auf die K+-Bindung
- Dowex (Li) (~100 mm) wurde zuerst mit wässriger PEI-Lösung überzogen. Der Überstand wurde entfernt und die Beschichtung weiter mit 1,2-Bis-(2-Iodoethoxy)-Ethan (BIEE) vernetzt. Die Bindung wurde in 50 mM KCl und 50 mM MgCl2, MES-Puffer, pH-Wert 6,5, gemessen. Das verwendete Gallensäureextrakt betrug 2 mg/ml (Gallenextrakt vom Schwein mit 60% Gallensäuren und 40% Unbekannten, d. h. freien Fettsäuren, Phospholipiden, usw.). Zeit: 6 und 24 Stunden und Kügelcheninhalt: 4 mg/ml. Die Ergebnisse werden in
13 gezeigt. Eine verbesserte Leistung der Hülle wurde bei Anwesenheit von Gallensäuren, Fettsäuren und Lipiden beobachtet.
Claims (15)
- Eine orale oder rektale pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff, und Kern-Hüllen-Partikel, wobei die Kern-Hüllen-Partikel eine Kernkomponente und eine Hüllenkomponente aufweisen, und die Kernkomponente ein Kalium-bindendes Kationaustausch-Polymer aufweist, und die Hüllenkomponente ein vernetztes synthetisches Polymer aufweist, wobei das synthetische Polymer durch freie radikalische Polymerisation von Ethylen-Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acryl- und Methacryl-, Styren-, Dien-, Vinyl-Monomeren und Kombinationen davon, gebildet wird und sich während der Verweildauer im und dem Durchgang durch den Gastrointestinaltrakt eines Tieres nicht wesentlich zersetzt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Hüllenkomponente eine Hüllendicke 0,005 Mikron bis etwa 20 Mikron besitzt.
- Eine Zusammensetzung zur Verwendung zum Entfernen von Kaliumionen aus dem Gastrointestinaltrakt eines Versuchstieres, bei dem dies notwendig ist und das an Niereninsuffizienz oder Nierenversagen leidet, wobei die Zusammensetzung Kern-Hüllen-Partikel enthält, und die Kern-Hüllen-Partikel eine Kernkomponente und eine Hüllenkomponente aufweisen, wobei die Kernkomponente ein Kalium-bindendes Kationenaustausch-Polymer aufweist, und die Hüllenkomponente ein Polymer aufweist, das durch freie radikalische Polymerisation von Ethylen-Monomeren gebildet wird.
- Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Hüllenkomponente ein vernetztes Kationenaustausch-Polymer aufweist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Hüllenkomponente ein vernetztes synthetisches Polymer aufweist, das durch freie radikalische Polymerisation von Ethylen-Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acryl- und Methacryl-, Styren-, Dien-, Vinyl-Monomeren, gebildet wird.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 3, wobei die Hüllenkomponente ein Polymer aufweist, das durch Polymerisation von Vinyl-Monomeren gebildet wird.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 3, wobei die Hüllenkomponente ein Polymer aufweist, das durch Polymerisation von Acryl- oder Methacryl-Monomeren gebildet wird.
- Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Hüllenkomponente sich während der Verweildauer im und dem Durchgang der Kern-Hüllen-Partikel durch den Gastrointestinaltrakt nicht wesentlich zersetzt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 3, wobei das Versuchstier ein Mensch ist, der unter terminalem Nierenversagen leidet.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 3, wobei das Versuchstier ein menschlicher Dialysepatient ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 3, wobei das Versuchstier ein Mensch ist, der unter Hyperkaliämie leidet.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 3, wobei die Kernkomponente ein vernetztes säurefunktionellen Gruppen enthaltendes Kationenaustausch-Polymer aufweist, und die Hüllenkomponente ein vernetztes synthetisches Polymer aufweist, das durch freie radikalische Polymerisation von Ethylen-Monomeren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acryl- und Methacryl-, Styren-, Dien-, Vinyl-Monomeren und Kombinationen davon, gebildet wird.
- Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die besagte Kern-Hüllen-Partikel Kaliumionen im Gastrointestinaltrakt eines Versuchstieres binden, welches unter Niereninsuffizienz oder Nierenversagen leidet, und die gebundenen Kaliumionen während der Verweildauer im und dem Durchgang der Kern-Hüllen-Partikel durch den Gastrointestinaltrakt des Versuchstieres gespeichert wird, so dass die Kaliumionen durch die Kern-Hüllen-Partikel aus dem Gastrointestinaltrakt des Tieres entfernt werden, um einen ein therapeutischen und/oder prophylaktischen Nutzen zu erzielen.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung angepasst ist, und die Hüllenkomponente ein vernetztes Polymer aufweist, das durch Polymerisation eines Acryl- oder Methacryl-Monomeren gebildet wird, wobei die besagte Hüllenkomponente eine Hüllendicke von etwa 0,005 Mikron bis etwa 20 Mikron besitzt und die Größe des besagten Kern-Hüllen-Partikels etwa 200 nm bis etwa 2 mm beträgt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die orale pharmaceutische Zusammensetzung in Form eines Pulvers, einer Tablette, Kapsel, Lösung, oder Emulsion vorliegt.
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---|---|---|---|---|
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0349453A1 (de) * | 1988-06-30 | 1990-01-03 | Cortial S.A. | Wirkstoffharz-Komplex enthaltende Arzneizubereitung mit verzögerter Wirkstofffreigabe |
WO2000040224A1 (en) * | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate oral dosage forms |
US20020054903A1 (en) * | 1999-10-19 | 2002-05-09 | Joseph Tyler | Direct compression polymer tablet core |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3031737A1 (de) | 1980-08-22 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von perlpolymerisaten einheitlicher teilchengroesse |
US4675140A (en) | 1984-05-18 | 1987-06-23 | Washington University Technology Associates | Method for coating particles or liquid droplets |
CN1010098B (zh) * | 1985-05-25 | 1990-10-24 | 赫彻斯特股份公司 | α-氟代丙烯酸酯聚合物的制备方法 |
US4837015A (en) * | 1987-03-05 | 1989-06-06 | Carolina Medical Products Company, Inc. | Alkali metal ion-charged, cation exchanger and use thereof to adjust sodium, potassium and calcium body fluid levels |
GB8829088D0 (en) | 1988-12-13 | 1989-01-25 | Smith Kline French Lab | Compounds |
US5236701A (en) | 1989-07-19 | 1993-08-17 | Lowchol Scientific Inc. | Ingestible hydrophilic polymeric amines useful for lowering blood cholesterol |
DE3928990A1 (de) | 1989-09-01 | 1991-03-07 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von (alpha)-fluoroacrylsaeurederivaten |
US5112993A (en) | 1989-11-14 | 1992-05-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the preparation of difluoromaleic anhydride |
ES2070307T3 (es) * | 1990-07-04 | 1995-06-01 | Marcin Krotkiewski | Una preparacion para el tratamiento de la hipertension. |
DE4139747A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Fuellstoffhaltige, optisch aktive perlpolymerisate |
DE69410995T2 (de) | 1993-02-17 | 1998-11-05 | British Technology Group Ltd., London | 1 guanidino gruppen enthaltende polymere zur verwendung in der therapie |
WO1994027619A1 (en) * | 1993-05-20 | 1994-12-08 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for adjusting ion concentration in a patient and compositions therefor |
US5607669A (en) | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
US5667775A (en) | 1993-08-11 | 1997-09-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
US5496545A (en) | 1993-08-11 | 1996-03-05 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
AU679708B2 (en) * | 1993-11-25 | 1997-07-10 | Salternate B.V. | Particles for binding monovalent cations, use of such particles as well as methods for scavenging and removing sodium and/or potassium ions |
WO1996021454A1 (en) | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
GB9503061D0 (en) | 1995-02-16 | 1995-04-05 | British Tech Group | Polymeric compounds |
EP0793960B1 (de) | 1996-03-05 | 2001-08-01 | Mitsubishi Chemical Corporation | Verwendung von Anionenaustauscherharzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Hyperphosphatemie |
EP0907666A1 (de) * | 1996-06-27 | 1999-04-14 | G.D. Searle & Co. | Partikel enthaltend amphiphile copolyemere mit einem vernetzten hüllenbereich und einem inneren kernbreich verwendbar für pharmazeutische und andere anwendugen |
US6180094B1 (en) | 1996-07-19 | 2001-01-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Remedies for hyperphosphatemia |
ATE361335T1 (de) | 1996-10-23 | 2007-05-15 | Dow Global Technologies Inc | Wasserlösliche polymere für die verminderung der absorption von diätetikem phosphat oder oxalat |
AU2446497A (en) | 1997-03-25 | 1998-10-20 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers combined with a calcium supplement for oral administration |
US6423754B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-07-23 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers |
US5985938A (en) | 1997-11-05 | 1999-11-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for reducing oxalate |
US6726905B1 (en) | 1997-11-05 | 2004-04-27 | Genzyme Corporation | Poly (diallylamines)-based phosphate binders |
PL197989B1 (pl) | 1997-12-19 | 2008-05-30 | Smithkline Beecham Corp | Sposób wytwarzania szybko rozpraszających się tabletek do podawania doustnego, szybko rozpraszający się preparat farmaceutyczny w postaci tabletek i szybko rozpraszająca się, farmaceutycznie dopuszczalna, tabletka do podawania doustnego |
US6294163B1 (en) | 1998-10-02 | 2001-09-25 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Polymers containing guanidinium groups as bile acid sequestrants |
ATE323113T1 (de) | 1999-07-02 | 2006-04-15 | Symyx Technologies Inc | Polymerverzweigungen zur immobilisierung von molekülen auf oberflächen oder substraten, wobei die polymere wasserlösliche oder wasserdispergierbare segmente und sonden aufweisen |
TR200200253T2 (tr) | 1999-08-09 | 2002-05-21 | Bio-Chemie Gesellschaft M.B.H. | Proteinlerin üretimi |
US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
CN1202812C (zh) | 1999-10-19 | 2005-05-25 | 基酶有限公司 | 直接压缩聚合物片剂核 |
JP2004517066A (ja) | 2000-11-20 | 2004-06-10 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | 水吸収性ポリマーの生体内での使用 |
WO2002085378A1 (en) | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Genzyme Corporation | Low salt forms of polyallylamine |
EP1429728A1 (de) * | 2001-08-29 | 2004-06-23 | SRL Technologies, Inc. | Zubereitungen mit verzögerter freisetzung |
KR101228233B1 (ko) * | 2004-03-30 | 2013-01-31 | 리립사, 인크. | 이온 결합 중합체 및 이의 용도 |
-
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0349453A1 (de) * | 1988-06-30 | 1990-01-03 | Cortial S.A. | Wirkstoffharz-Komplex enthaltende Arzneizubereitung mit verzögerter Wirkstofffreigabe |
WO2000040224A1 (en) * | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate oral dosage forms |
US20020054903A1 (en) * | 1999-10-19 | 2002-05-09 | Joseph Tyler | Direct compression polymer tablet core |
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US7556799B2 (en) | Ion binding polymers and uses thereof | |
AU2006294455B2 (en) | Methods for preparing core-shell composites having cross-linked shells and core-shell composites resulting therefrom | |
DE112006002618T5 (de) | Verfahren und Zusammensetzungen zum selektiven Entfernen von Kaliumionen aus dem Gastrointestinaltrakt eines Säugers | |
DE112005000708B4 (de) | Ionen bindende Zusammensetzung |
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