DE1113693B - Process for the purification of penicillin salts from a solution of crude penicillin in a non-polar organic solvent which is immiscible with water - Google Patents

Description

Verfahren zur Reingewinnung von Penicillinsalzen aus einer Lösung von Rohpenicillin in einem mit Wasser nicht mischbaren unpolaren organischen Lösungsmittel Es ist bereits bekannt, Penicillinsäure aus einem Nährmedium mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Essigsäureamylester, zu extrahieren. Process for the purification of penicillin salts from a solution of crude penicillin in a non-polar organic solvent that is immiscible with water It is already known to combine penicillic acid from a nutrient medium with an organic To extract solvent, for example with amyl acetate.

Das Penicillin löst sich selektiv in dem Lösungsmittel und kann so aus dem Nährmedium abgetrennt werden.The penicillin selectively dissolves in the solvent and can so be separated from the nutrient medium.

Die Lösung des Penicillins in dem organischen Lösungsmittel behandelt man darauf mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, um das entsprechende Penicillinsalz, also Penicillinnatrium oder -kalium, zu erhalten, das man dann durch Zugabe von Wasser und Abtrennung der wäßrigen Phase aus dem organischen Lösungsmittel isoliert.The solution of the penicillin in the organic solvent is treated one then with sodium or potassium hydroxide to obtain the corresponding penicillin salt, i.e. penicillin sodium or potassium, which can then be obtained by adding Water and separation of the aqueous phase from the organic solvent isolated.

Hierbei ist das Hauptproblem die stark alkalische Reaktion der Lösung. Gibt man nämlich Natrium-oder Kaliumhydroxyd in konzentrierter wäßriger Lösung zu dem organischen, penicillinhaltigen Lösungsmittel, so bewirkt das starke Alkalihydroxyd eine beträchtliche Zerstörung des Penicillins. Um derartige Verluste durch Zerstörung auszuschalten, ist es allgemein üblich, das Alkalihydroxyd in stark verdünnter Form zuzugeben. Hierdurch wird die Zersetzung des Penicillins auf ein Minimum herabgedrückt. Dabei ergibt sich jedoch ein weiterer Nachteil. Im nächsten Verfahrensschritt soll das Penicillinsalz mit dem Salz eines Alkylendiamins, wie N, N' - Dibenzyläthylendiamin, umgesetzt werden, um das entsprechende Penicillin-Alkylendiamin-Salz zu erhalten. Nun ist zwar letzteres in Wasser relativ unlöslich, jedoch sind immerhin 160 mg dieses Salzes in 11 Wasser löslich. The main problem here is the strongly alkaline reaction of the solution. This is because sodium or potassium hydroxide is added in concentrated aqueous solution the organic, penicillin-containing solvent, so does the strong alkali hydroxide considerable destruction of the penicillin. Such losses from destruction off, it is common practice to use the alkali hydroxide in a highly diluted form admit. This keeps the decomposition of the penicillin to a minimum. However, there is another disadvantage. In the next step in the process the penicillin salt with the salt of an alkylenediamine, such as N, N '- dibenzylethylenediamine, be reacted to obtain the corresponding penicillin-alkylenediamine salt. Although the latter is relatively insoluble in water, it is 160 mg this salt is soluble in water.

Verwendet man also eine stark verdünnte Lösung des Penicillinnatrium- bzw. Penicillinkaliumsalzes, so bleibt ein beträchtlicher Anteil des gebildeten Penicillin-Alkylendiamin-Salzes in Lösung, wodurch seine Ausbeute beträchtlich vermindert wird.So if you use a very dilute solution of the penicillin sodium or penicillin potassium salt, a considerable proportion of the formed remains Penicillin alkylenediamine salt in solution, which considerably reduces its yield will.

Aus der USA.-Patentschrift 2 627 491 ist die Herstellung von wasserlöslichen Penicillinsalzen aus Penicillin und Diaminen, z. B. N,N'-Dibenzyiäthylendiamin, bekannt. Darin findet sichjedoch kein Anhaltspunkt für ein Verfahren zur Reinigung von Penicillin, bei dem aus der Lösung von Penicillin in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zunächst ein wasserlösliches Penicillin-Amin-Salz gewonnen und daraus ein wasserunlösliches Penicillin-Alkylendiamin-Salz hergestellt wird. US Pat. No. 2,627,491 describes the production of water-soluble Penicillin salts from penicillin and diamines, e.g. B. N, N'-dibenzyethylenediamine, known. However, there is no suggestion of a method for cleaning of penicillin, which does not result from the solution of penicillin in one with water miscible organic solvents first a water-soluble penicillin amine salt obtained and made from it a water-insoluble penicillin alkylenediamine salt will.

Die britische Patentschrift 654 279 betrifft die Herstellung von Procainsalzen des Penicillins durch doppelte Umsetzung von wasserlöslichen Procainsalzen mit tertiären Aminsalzen des Penicillins. British patent specification 654 279 relates to the manufacture of Procaine salts of penicillin through double conversion of water-soluble procaine salts with tertiary amine salts of penicillin.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, das Gewinnungsverfahren zu vereinfachen, indem man eine der Extraktionen, welche bei den früher üblichen Penicillingewinnungsverfahren erforderlich waren, weg- läßt. Durch die Verminderung der Anzahl der erforderlichen Stufen werden nicht nur die Kosten der Gewinnung und der notwendigen Betriebsanlage beträchtlich verringert, sondern auch die Wirksamkeit des Gewinnungsverfahrens unter Erzielung höherer Ausbeuten an verkäuflichem Endprodukt verbessert. It has now been found that it is possible to use the recovery process to simplify by doing one of the extractions that were previously used Penicillin recovery processes were required, leaves. By diminishing The number of stages required will not just be the cost of extraction and the necessary operational equipment is considerably reduced, but also the effectiveness the recovery process with higher yields of salable end product improved.

Die zur Verarbeitung der Fermentationsflüssigkeit oder einer anderen verdünnten Penicillinlösung und zur Gewinnung eines kristallinen Salzes des Antibiotikums erforderliche Zeit wird verkürzt und dadurch eine wirtschaftlichere Ausnutzung der vorhandenen Betriebsaniage ermöglicht.The one for processing the fermentation liquid or another diluted penicillin solution and for obtaining a crystalline salt of the antibiotic required time is shortened and thereby a more economical use of the existing plant facilities.

Bei dem vereinfachten erfindungsgemäßen Gewinnungsverfahren wird von einer Lösung der Penicillinsäure in einem mit Wasser nicht mischbaren unpolaren organischen Lösungsmittel ausgegangen, wie Essigsäureester von Amylalkoholen, einer Mischung von Essigsäureester von Amylalkoholen mit Amylalkoholen, Essigsäureisopropyl- oder -n-butylester, Chloroform, Äthyläther, Methylisobutylketon oder einem anderen organischen Lösungsmittel, das zur Extraktion des Penicillins in Form der Penicillinsäure aus einer verdünnten wäßrigen Lösung verwendet werden kann. Diese organische Lösung wird gewöhnlich nach dem ersten Schritt der gegenwärtig durchgeführten üblichen Penicillingewinnungsverfahren erhalten, z. B. gemäß der USA.-Patentschrift 2530883. In the simplified recovery process according to the invention from a solution of penicillic acid in a non-polar one that is immiscible with water organic solvents, such as acetic acid esters of amyl alcohols, a Mixture of acetic acid esters of amyl alcohols with amyl alcohols, acetic acid isopropyl or -n-butyl ester, chloroform, ethyl ether, methyl isobutyl ketone or another organic solvent used to extract penicillin in the form of penicillic acid can be used from a dilute aqueous solution can. These organic solution is usually performed after the first step of the currently performed conventional penicillin recovery process obtained, e.g. According to the U.S. Patent 2530883.

Der erste Schritt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren umfaßt die Umwandlung des Penicillins, das als Penicillinsäure in dieser organischen Lösung vorliegt, zu einem Penicillinsalz, das leicht wasserlöslich ist, wodurch eine praktisch quantitative Gewinnung ermöglicht wird, wenn die organische Lösung mit einer wäßrigen Flüssigkeit extrahiert wird. Die Abtrennung von Verunreinigungen aus dem Penicillinsalz ist während dieser Stufe nicht von ausschlaggebender Bedeutung, und durch das hergestellte Penicillinsalz braucht keine scharfe Trennung des Penicillins von den mit ihm vergesellschafteten Verunreinigungen einzutreten. The first step in the method of the invention comprises Conversion of penicillin, which as penicillic acid in this organic solution is present, to a penicillin salt that is readily soluble in water, making a practical Quantitative recovery is made possible when the organic solution with an aqueous Liquid is extracted. The separation of impurities from the penicillin salt is not critical during this stage, and by what is produced Penicillin salt does not need a sharp separation of penicillin from those associated with it Contamination to enter.

Das Amin, das an Stelle des früher benutzten Natrium- oder Kaliumhydroxyds zur Extraktion des Penicillins aus seiner organischen Lösung durch Umsetzung mit der Penicillinsäure unter Bildung eines leicht wasserlöslichen Penicillinsalzes verwendet werden kann, soll in dem organischen Lösungsmittel löslich und dessen Penicillinsalz in Wasser sehr leicht löslich sein. Unter den dazu geeigneten Aminen, deren Penicillinsalze auch geeignete Verteilungsverhältnisse zwischen dem organischen Lösungsmittel und Wasser aufweisen, können als besonders vorteilhaft die in organischem Lösungsmittel löslichen Alkylamine genannt werden, deren Alkylgruppen im allgemeinen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome besitzen, z. B. Monoäthanolamin, Monoisopropanolamin, Monobutylamin, Diäthyläthanolamin, Diäthanolamin, Diisopropylamin, Triäthylamin, Aminoäthyläthanolamin und als cyclisches Amin Morpholin. The amine that replaces the sodium or potassium hydroxide previously used to extract the penicillin from its organic solution by reacting with of penicillic acid with the formation of an easily water-soluble penicillin salt can be used is said to be soluble in the organic solvent and its Penicillin salt can be very easily soluble in water. Among the suitable amines, their penicillin salts also have suitable distribution ratios between the organic Solvent and water can be particularly advantageous in organic Solvent-soluble alkylamines are mentioned, their alkyl groups in general have no more than 4 carbon atoms, e.g. B. monoethanolamine, monoisopropanolamine, Monobutylamine, diethylethanolamine, diethanolamine, diisopropylamine, triethylamine, Aminoethylethanolamine and, as a cyclic amine, morpholine.

Das Amin kann in Form einer wäßrigen Lösung in entgegengesetzter Richtung zur Strömungsrichtung der Lösung der Penicillinsäure in einem organischen Lösungsmittel der obengenannten Art eingeführt werden. Vorzugsweise kann jedoch das Amin auch als Lösung in dem organischen Lösungsmittel eingeführt werden, und das Wasser, das zur Extraktion des Penicillins in Form von dessen wasserlöslichem Aminsalz notwendig ist, kann getrennt eingeführt werden, gewünschtenfalls im Gegenstrom zur Strömungsrichtung des Amins. Beide Arbeitsgänge können in Gegenstromzentrifugalextraktionsvorrichtungen durchgeführt werden, z. B. in einer Vorrichtung nach dem Podbielniak-Typ. The amine can be in the form of an aqueous solution in the opposite Direction to the direction of flow of the solution of penicillic acid in an organic Solvents of the above type are introduced. Preferably, however, can the amine can also be introduced as a solution in the organic solvent, and the water that is used to extract the penicillin in the form of its water-soluble Amine salt is necessary can be introduced separately, if desired in countercurrent the direction of flow of the amine. Both operations can be carried out in countercurrent centrifugal extractors be carried out, e.g. B. in a device according to the Podbielniak type.

Durch die Verwendung eines Amins, das in dem organischen Lösungsmittel löslich ist und das mit Penicillinsäure ein Salz bildet, das eine derartige Lösungsmittel-Wasser-Verteilung aufweist, daß es leicht mittels Wasser aus dem organischen Lösungsmittel extrahiert werden kann, ergeben sich verschiedene Vorteile. Es ist möglich, das Amin in Form einer Lösung in dem organischen Lösungsmittel, in dem die Penicillinsäure gelöst ist, zuzugeben und das zur Extraktion des Aminsalzes des Penicillins notwendige Wasser der Extraktionsapparatur getrennt zuzuführen. Dies ermöglicht die Verwendung nur geringer Wassermengen, so daß eine konzentrierte wäßrige Lösung des Aminsalzes des Penicillins erhalten wird. Es ist auch möglich, das Verhältnis von Wasser zu Penicillinlösung leichter und wirksamer zu steuern, als es bei den gegenwärtig zugänglichen Verfahren der Fall ist. Da das Wasser bei der endgültigen Abtrennstufe eingeführt wird und keine alkalische Lösung wie bei den bisherigen Verfahren verwendet wird, läßt sich erfindungsgemäß die sonst auftretende Zerstörung einer beträchtlichen Menge der Penicillinaktivität vermeiden. By using an amine that is present in the organic solvent is soluble and which forms a salt with penicillic acid, which has such a solvent-water distribution has that it is easily extracted from the organic solvent by means of water there are various advantages. It is possible to shape the amine a solution in the organic solvent in which the penicillic acid is dissolved is to be added and that necessary for the extraction of the amine salt of penicillin Feed water to the extraction apparatus separately. This enables it to be used only small amounts of water, so that a concentrated aqueous solution of the amine salt of penicillin is obtained. It is also possible to change the ratio of water too Penicillin solution easier and more effective to control than is currently available Procedure is the case. As the water is introduced at the final separation stage will and not alkaline Solution as used in previous procedures, According to the invention, the otherwise occurring destruction of a considerable Avoid amount of penicillin activity.

Das so gewonnene wasserlösliche Aminsalz des Penicillins wird dann in ein wenig lösliches Alkylendiaminsalz des Penicillins übergeführt, indem ein substituiertes Alkylendiamin gemäß der deutschen Patentschrift 1 005 967 oder vorzugsweise eines Salzes davon mit der Lösung des erfindungsgemäß verwendeten wasserlöslichen Salzes von Penicillin umgesetzt wird. Das unlösliche Alkylendiaminsalz des Penicillins fällt infolge der geringen verwendeten Wassermenge in praktisch quantitativer Ausbeute an, und das Penicillin wird dabei von den in der Fermentationsflüssigkeit vorhandenen Verunreinigungen weitgehend befreit, so daß es sehr rein gewonnen wird. The water-soluble amine salt of penicillin thus obtained is then converted into a sparingly soluble alkylenediamine salt of penicillin by adding a substituted alkylenediamine according to German patent specification 1 005 967 or preferably a salt thereof with the solution of the water-soluble one used in the present invention Penicillin salt is converted. The insoluble alkylenediamine salt of penicillin falls in practically quantitative yield due to the small amount of water used on, and the penicillin is taken from those present in the fermentation liquid Impurities largely freed, so that it is obtained very pure.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird also zur Reingewinnung von Penicillinsalzen aus einer Lösung von Rohpenicillin in einem mit Wasser nicht mischbaren, unpolaren organischen Lösungsmittel derart gearbeitet, daß man diese Lösung mit einem darin löslichen niedrigmolekularen Alkyl- oder Oxyalkylamin oder Morpholin in Berührung bringt, das entstandene wasserlösliche Penicillin-Amin-Salz mit einer sehr geringen Wassermenge extrahiert, die wäßrige konzentrierte Penicillin-Amin-Salzlösung abtrennt, das Penicillin-Amin-Salz in an sich bekannter Weise in ein nahezu wasserunlösliches Alkylendiaminsalz überführt, indem man es in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit einem N-monosubstituierten oder N,N- oder N,N'-disubstituierten Alkylendiamin der allgemeinen Formel worin R einen aliphatischen oder gegebenenfalls am Ring substituierten aromatischen, alicyclischen oder 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, R1 die gleiche Bedeutung wie R hat und außerdem ein Wasserstoffatom sein kann und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 12 ist, oder einem Salz eines solchen Alkylendiamins umsetzt und das so gebildete Alkylendiaminsalz von Penicillin aus dem Reaktionsgemisch isoliert.According to the present invention, the pure recovery of penicillin salts from a solution of crude penicillin in a water-immiscible, non-polar organic solvent is carried out in such a way that this solution is brought into contact with a low molecular weight alkyl or oxyalkylamine or morpholine which is soluble therein, the resulting water-soluble one Penicillin amine salt extracted with a very small amount of water, the aqueous concentrated penicillin amine salt solution is separated off, the penicillin amine salt is converted in a manner known per se into an almost water-insoluble alkylenediamine salt by mixing it in the presence of a suitable solvent with a N-monosubstituted or N, N- or N, N'-disubstituted alkylenediamine of the general formula wherein R is an aliphatic or optionally substituted on the ring aromatic, alicyclic or 5- or 6-membered heterocyclic radical, R1 has the same meaning as R and can also be a hydrogen atom and n is an integer between 2 and 12, or a salt of such Reacts alkylenediamine and the alkylenediamine salt of penicillin thus formed is isolated from the reaction mixture.

Ein besonders bevorzugtes Diamin ist N,N'-Dibenzyläthylendiamin. A particularly preferred diamine is N, N'-dibenzylethylenediamine.

Die Reaktion des Aminsalzes des Penicillins und des obenerwähnten Diaminsalzes kann in einem einfachen Behälter ausgeführt werden, in dem die beiden Reaktionskomponenten in wäßrigem Reaktionsmedium einfach zusammengebracht werden, vorzugsweise in einem Medium, das außer Wasser noch ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel enthält. The reaction of the amine salt of penicillin and the above Diamine salt can be carried in a simple container that holds the two Reaction components are simply brought together in an aqueous reaction medium, preferably in a medium which, in addition to water, is also a water-soluble organic medium Contains solvent.

Die britische Patentschrift 654279 betrifft die Herstellung von Procainsalzen des Penicillins durch doppelte Umsetzung von wasserlöslichen Procainsalzen mit Aminsalzen des Penicillins, wobei von den Maßnahmen der britischen Patentschrift 607004 Gebrauch gemacht wird. Im Gegensatz hierzu wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das Aminsalz direkt hergestellt. Das letztere Salz wird nicht besonders isoliert, sondern in einer sehr geringen Menge von Wasser gelöst, und die wäßrige Lösung wird dann direkt bei der Umsetzung mitdemwasserlöslichen Alkylendiaminsalz verwendet. Das erfindungsgemäße Verfahren kommt daher mit weniger Verfahrensschritten als das bekannte Verfahren aus, wodurch Verluste vermieden werden. British Patent 654279 relates to the manufacture of procaine salts of penicillin through double conversion of water-soluble procaine salts with amine salts of penicillin, making use of the measures of British patent specification 607004 is made. In contrast to this, the amine salt is used in the process according to the invention manufactured directly. The latter salt is not specially isolated, but in a very small amount of water is dissolved, and the aqueous solution then becomes direct used in the reaction with the water-soluble alkylenediamine salt. The inventive procedure therefore comes with fewer process steps than the known process, whereby Avoid losses.

Durch die Reinigung tritt keine Ausbeuteverminderung ein, und man stellte keine beträchtlichen Verluste infolge von Zerstörung oder Inaktivierung des Penicillins fest. The purification does not result in a reduction in yield, and you did not show any significant losses as a result of destruction or inactivation of penicillin.

Beispiel 5000 1 einer Penicillinfermentationsflflssigkeit, welche 500 Einheiten Penicillin im Kubikzentimeter enthielten, wurden in einem Zentrifugallösungsmittelextraktionsapparat vom Podbielniak-Typ bei einem pu-Wert von 2,0 mit 10001 einer Mischung von Essigsäureamylestern, welche gegebenenfalls zusätzliche Mengen an gemischten Amylalkoholen enthalten kann, extrahiert. Diese Extraktion wurde nach den üblichen Penicillingewinnungsverfahren durchgeführt. Example 5000 1 of a penicillin fermentation liquid which 500 cubic centimeter penicillin units were placed in a centrifugal solvent extractor of the Podbielniak type with a pu value of 2.0 with 10001 of a mixture of amyl esters, which may contain additional amounts of mixed amyl alcohols, extracted. This extraction was carried out according to the usual penicillin recovery procedure carried out.

Der an Penicillinsäure reiche Extrakt wurde dann kontinuierlich einem zweiten Zentrifugallösungsmittelextraktor vom Podbielniak-Typ zugeführt. Eine 50/0ige Lösung von Triäthylamin in dem gleichen Lösungsmittel wurde zu der organischen Lösung der Penicillinsäure über einen Strömungsmesser zugesetzt, und Wasser wurde im Gegenstrom durch den Zentrifugalextraktor in einem Verhältnis von 1 Teil Wasser zu 18 Teilen der Essigsäureamylesterlösung des Penicillins zugeführt. Der p-Wert des angereicherten wäßrigen Abflusses wurde durch Einstellung der Zuflußgeschwindigkeit des Triäthylamins zu dem Podbielniak-Extraktor auf im wesentlichen 7,2 gehalten. Eine hinreichende Menge des wäßrigen Extraktes wurde zu der Leitung, welche die Lösung der Penicillinsäure zuführte, zurückgeführt, so daß 25 bis 30 O/o der Beschickung daraus bestanden. The extract rich in penicillic acid then became continuously a second centrifugal solvent extractor of the Podbielniak type fed. A 50/0 Solution of triethylamine in the same solvent became the organic solution the penicillic acid was added via a flow meter and water was countercurrently added by the centrifugal extractor in a ratio of 1 part water to 18 parts fed to the amyl acetate solution of penicillin. The p-value of the enriched aqueous effluent was adjusted by adjusting the inflow rate of the triethylamine to the Podbielniak extractor was maintained at essentially 7.2. A sufficient one Amount of the aqueous extract was added to the line containing the solution of penicillic acid fed back so that 25-30% of the feed consisted of it.

Nachdem die Lösung der Penicillinsäure in Essigsäureamylester mit Triäthylamin in dem Zentrifugallösungsmittelextraktor umgesetzt war, wobei das Wasser im Gegenstrom in dem erwähnten Verhältnis zugesetzt wurde, erhielt man 65 1 einer wäßrigen Lösung des Triäthylaminsalzes des Penicillins mit einer Aktivität von 34000 Internationalen Einheiten je Milliliter. Die Aktivität wurde durch jodometrische Prüfung bestimmt. 1100/o der theoretisch zur Bildung von Dibenzyläthylendiamin-dipenicillin notwendigen Menge einer 1,25normalen Lösung von Dibenzyläthylendiamin-diacetat wurden ausgewogen. Bei der Herstellung des Dibenzyläthylendiaminsalzes des Penicillins kann als zweckmäßige Zahl 1,48 1 der 1,25-normalen Lösung des Dibenzyläthylendiamin-diacetats je Billion Internationale Einheiten Penicillin verwendet werden. After the solution of penicillic acid in amyl acetate with Triethylamine was reacted in the centrifugal solvent extractor, with the water was added in countercurrent in the ratio mentioned, 65 l was obtained aqueous solution of the triethylamine salt of penicillin with an activity of 34,000 International units per milliliter. Activity was measured by iodometric Examination determined. 1100 / o the theoretical for the formation of dibenzylethylenediamine-dipenicillin necessary amount of a 1.25 normal solution of dibenzylethylenediamine diacetate were balanced. In the manufacture of the dibenzylethylenediamine salt of penicillin can be an appropriate number 1.48 1 of the 1.25 normal solution of dibenzylethylenediamine diacetate per trillion international units of penicillin are used.

Der an Triäthylaminsalz des Penicillins reiche wäßrige Extrakt wurde mit Aktivkohle behandelt, wobei 2 bis 5 g Entfärbungskohle je Liter Extrakt verwendet wurden. Dann wurde durch ein Bakterienfilter in einen sterilen Tank filtriert. Anschließend wurde eine Acetonmenge, die etwa 2/2 Volumen der Lösung entspricht, zugesetzt und die Mischung unter Rühren auf 30° C erwärmt. Alternativ kann auch an Stelle des Acetons Formamid verwendet werden. The aqueous extract rich in triethylamine salt of penicillin was treated with activated charcoal, using 2 to 5 g decolorizing charcoal per liter of extract became. It was then filtered through a bacterial filter into a sterile tank. Afterward an amount of acetone corresponding to about 2/2 volume of the solution was added and the mixture is heated to 30 ° C. with stirring. Alternatively, instead of the Acetone formamide can be used.

Hierauf wurde die Lösung des Dibenzyläthylendiamin-diacetats zugesetzt, wobei sich in der Reaktionsmischung das kristalline Dibenzyläthylendiaminsalz des Penicillins bildete. Der pu-Wert der Reaktionsmischung wurde durch Zugabe einer kleinen Menge Eisessig auf 6,5 eingestellt. Alternativ kann der Eisessig auch zu der Lösung des Dibenzyläthylendiamin- diacetats zugesetzt werden, bevor diese zu der Penicillinlösung gegeben wird. The solution of the dibenzylethylenediamine diacetate was then added, the crystalline dibenzylethylenediamine salt of the in the reaction mixture Made penicillins. The pu value of the reaction mixture was determined by adding a small amount of glacial acetic acid set to 6.5. Alternatively, the glacial acetic acid can also be added the solution of dibenzylethylenediamine diacetats are added before this too the penicillin solution is given.

Die Kristallaufschlämmung wurde dann auf etwa 10"C abgekühlt und filtriert, wobei man entweder absaugte oder eine Zentrifuge vom Korbtyp verwendete. Der Filterkuchen wurde mehrmals gewaschen, zuerst mit 500/,indem wäßrigem Aceton und dann mit reinem Aceton. Das Produkt wurde dann unter vermindertem Druck getrocknet, indem man es unter partielles Vakuum setzte und auf eine Temperatur von 50 bis 600 C erwärmte. Das entstandene kristalline Produkt wies bei der Prüfung eine Aktivität von 1190 Internationalen Einheiten je Milligramm auf, und die gewonnene Menge betrug im wesentlichen 70 bis 800/o der ursprünglich in der Fermentationsflüssigkeit vorhandenen Aktivität. Das Produkt war ein im wesentlichen reines kristallines Penicillinsalz hoher Aktivität und war therapeutisch für alle Zwecke, für die Penicillin verwendet wird, anwendbar. Wie in der genannten USA.-Patentschrift 2 627 491 beschrieben, besitzt Dibenzyläthylendiamin-dipenicillin sehr viele Vorteile, insbesondere, was die Aufrechterhaltung des Penicillinspiegels im Blut während längerer Zeit betrifft, im Vergleich zu anderen bisher zugänglichen Penicillinprodukten. The crystal slurry was then cooled to about 10 "C and filtered using either suction or a basket-type centrifuge. The filter cake was washed several times, first with 500 / in aqueous acetone and then with pure acetone. The product was then dried under reduced pressure, by placing it under partial vacuum and at a temperature of 50 to 600 C warmed. The resulting crystalline product showed activity when tested of 1190 international units per milligram, and the amount recovered was essentially 70 to 800 / o that originally present in the fermentation liquor Activity. The product was an essentially pure crystalline salt of penicillin high activity and was used therapeutically for all purposes for which penicillin becomes applicable. As described in the aforementioned US Pat. No. 2,627,491, Dibenzylethylenediamine-dipenicillin has many advantages, especially what concerns the maintenance of penicillin levels in the blood for a long time, compared to other previously available penicillin products.

In ähnlicher Weise können an Stelle des Dibenzyläthylendiamin-diacetats andere Alkylendiamine der oben angegebenen allgemeinen Formel verwendet werden, wie sie in der erwähnten USA. -Patentschrift 2 627 491 beschrieben sind. So werden sehr gute Resultate erzielt mit N, N'-Dibenzhydryläthylendiamin, N,N'-Bis-(P-phenyläthyl)-äthylendiamin, N,N'-Bis-(oxybenzyl)-äthylendiamin, N, N'-Bis-(halogenbenzyl)-äthylendiamin und N, N'-Dibenzyläthylendiamine, in denen die aromatischen Ringe mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituiert sind, wobei der Alkylrest ein niedrigmolekularer Alkylrest ist. Weitere Beispiele für geeignete und bevorzugte Amine sind: N,N'-Difurfuryl-äthylendiamin, N, N'-Bis-(3, 5, 5-trimethylhexyl)-äthylendiamin und N, N'-Bis-(oc-methylbenzyl)-äthylendiamin. Similarly, in place of the dibenzylethylenediamine diacetate other alkylenediamines of the general formula given above are used, like they mentioned in the USA. -Patent 2 627 491 are described. Be like that very good results achieved with N, N'-dibenzhydrylethylenediamine, N, N'-bis- (P-phenylethyl) -ethylenediamine, N, N'-bis (oxybenzyl) ethylenediamine, N, N'-bis (halobenzyl) ethylenediamine and N, N'-Dibenzyläthylendiamine, in which the aromatic rings with one or more Alkoxy groups are substituted, the alkyl radical being a low molecular weight alkyl radical is. Further examples of suitable and preferred amines are: N, N'-difurfuryl-ethylenediamine, N, N'-bis (3, 5, 5-trimethylhexyl) ethylenediamine and N, N'-bis (oc-methylbenzyl) ethylenediamine.

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Reingewinnung von Penicillinsalzen aus einer Lösung von Rohpenicillin in einem mit Wasser nicht mischbaren unpolaren organischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Lösung mit einem darin löslichen niedrigmolekularen Alkyl- oder Oxyalkylamin oder Morpholin in Berührung bringt, das entstandene wasserlösliche Penicillin-Amin-Salz mit einer sehr geringen Wassermenge extrahiert, die wäßrige konzentrierte Penicillin-Amin-Salzlösung abtrennt, das Penicillin-Amin-Salz in an sich bekannter Weise in ein nahezu wasserunlösliches Alkylendiaminsalz überführt, indem man es in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit einem N-monosubstituierten oder N,N- oder N,N'-disubstituierten Alkylendiamin der allgemeinen Formel worin R einen aliphatischen oder gegebenenfalls am Ring substituierten aromatischen, alicyclischen oder 5- oder 6 gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, R1 die gleiche Bedeutung wie R hat und außerdem ein Wasserstoffatom sein kann und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 12 ist, oder einem Salz eines solchen Alkylendiamins umsetzt und das so gebildete Alkylendiaminsalz von Penicillin aus dem Reaktionsgemisch isoliert.PATENT CLAIMS: 1. Process for the purification of penicillin salts from a solution of crude penicillin in a non-polar organic solvent which is immiscible with water, characterized in that this solution is brought into contact with a low molecular weight alkyl or oxyalkylamine or morpholine which is soluble therein, the resulting water-soluble penicillin Amine salt extracted with a very small amount of water, the aqueous concentrated penicillin-amine salt solution is separated off, the penicillin-amine salt is converted in a manner known per se into an almost water-insoluble alkylenediamine salt by adding an N in the presence of a suitable solvent monosubstituted or N, N- or N, N'-disubstituted alkylenediamine of the general formula wherein R is an aliphatic or optionally substituted on the ring aromatic, alicyclic or 5- or 6-membered heterocyclic radical, R1 has the same meaning as R and can also be a hydrogen atom and n is an integer between 2 and 12, or a salt of one reacting such alkylenediamine and isolating the alkylenediamine salt of penicillin thus formed from the reaction mixture. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des wasserlöslichen Penicillin-Amin-Salzes mit dem Alkylendiamin der angegebenen allgemeinen Formel oder einem Salz desselben in Gegenwart eines Lösungsmittelsystems aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser ausführt. 2. The method according to claim 1, characterized in that the Implementation of the water-soluble penicillin amine salt with the alkylenediamine of the specified general formula or a salt thereof in the presence of a solvent system from an organic solvent and water. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Formamid oder Aceton verwendet. 3. The method according to claim 2, characterized in that as organic solvents formamide or acetone are used. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylendiamin N,N -Dibenzyläthylendiamin verwendet. 4. The method according to claims 1 to 3, characterized in that that N, N -dibenzylethylenediamine is used as alkylenediamine. In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 654279; USA.-Patentschrift Nr. 2 627 491 ; »Chemie-Ingenieur-Technik«, Bd. 24, S. 280, 281. Documents considered: British Patent No. 654279; U.S. Patent No. 2,627,491; "Chemical engineering technology", vol. 24, p. 280, 281. In Betracht gezogene ältere Patente: Deutsches Patent Nr. 1 005 967. Older patents considered: German Patent No. 1 005 967.