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Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-17 a-@alkylsteroiden der Androstanreihe
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-17ca-alkylsteroiden
der Androstanreihe der allgemeinen Formel
in der sich in 1(2)-Stellung und/oder 4(5)-Stellung eine Doppelbindung befinden
kann, R ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen und R,. = H, a- oder ß-0 H oder Ketosauerstoff
ist.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren 4-Methyl-17oc-alkylandrostane besitzen
progestationale, antiöstrogene, steroidpotenzierende, das Zentralnervensystem regulierende
und die Bildung von Gonadotropin hemmende Wirksamkeit. Sie verursachen ferner eine
Entspannung des Uterus und steuern den Wasser-und Mineralhaushalt. Von besonderem
Nutzen ist ihr günstiges Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirksamkeit.
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Das 4,17a-Dimethyl-llß-oxytestosteron z. B. besitzt bei oraler Verabreichung
61"/, der anabolischen und nur 8,60/, der androgenen Wirksamkeit von Methyltestosteron,
so daß das Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirksamkeit 7: 1 beträgt. Bei
parenteraler Verabreichung hat das 4,17ca-Dimethyl-1lß-oxytestosteron 20 °/o der
anabolischen Wirksamkeit von Testosteronpropionat und keine feststellbaren androgenen
Eigenschaften. Das 4ß,17a-Dimethyl-1lß,17ß-dioxyandrostan-3-on besitzt bei oraler
Verabreichung 25 °/o der anabolischen Wirksamkeit von Methyltestosteron und keine
feststellbare androgene Wirksamkeit.
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Das Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirksamkeit ist beim
4,17a-Dimethyl-llß-oxytestosteron und 4ß,17oc-Dimethyl-llß,17ß-dioxyandrostan-3-on
somit wesentlich günstiger als beim Methyltestosteron und Testosteronpropionat.
Wenn daher die androgene Nebenwirkung die therapeutische Anwendung begrenzt, wird
mit 4,17cc-Dimethyl-1 lß-oxytestosteron und 4ß,17ca-Dimethyl-llß,l7ß-dioxyandrostan-3-on
bei gleicher androgener Wirkung ein entschieden größerer anabolischer Effekt erreicht
als mit Methyltestosteron oder Testosteronpropionat. Dies ist besonders in der Pädiatrie
und Geriatrie von Bedeutung, wo merkliche androgene Wirkungen kontraindiziert sind.
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Auf Grund ihrer anabolischen Wirkung finden die erfindungsgemäß herstellbaren
Verbindungen zur Förderung des Stickstoff Stoffwechsels, der Gewichtszunahme, der
Wiederherstellung der Muskelkraft und der Verbesserung des Wohlbefindens bei geschwächten
Patienten Anwendung. Hierbei kommt ihnen der Umstand, daß sie auch bei oraler Verabreichung
wirksam sind, zugute. Ihre Fähigkeit, die Bildung von Erythrocyten zu erhöhen, macht
sie besonders bei anämischen Zuständen wertvoll. Da ihre Anwendung eine schnelle
Gewichtszunahme bewirkt, sind sie auch als Beifuttermittel geeignet.
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Zu ihrer Verabreichung können die Verbindungen gemäß der Erfindung
in festen oder flüssigen Trägermaterialien dispergiert, gelöst oder suspendiert
werden. Die festen Zubereitungen können, vorzugsweise in Einheitsdosierungen, in
die Form von Tabletten, Kapseln, Pillen od. dgl. gebracht werden.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 3-Enämin
eines 11-Oxy- oder 1-1-Keto-17ß-oxy-17a-alkyl-4-androsten-3-ons (11-Oxy- oder 11-Keto-17a-alkyltestosterons)
mit einem cyclischen
sekundären Amin mit einem Methylhalogenid zum
entsprechenden 3-Enamin des 11-Oxy- oder 11-Keto-17ß-oxy-4-methyl-17oc-alkyl-4-androsten-3-ons
umgesetzt. Das nach hydrolytischer Entfernung der Enamingruppe erhaltene 11,17-Dioxy-4-methyl-17a-alkyl-4-androsten-3-on
kann nachfolgend mit einem Oxydationsmittel, wie Chromsäure od, dgl., zur entsprechenden
11-Ketoverbindung oxydiert werden.
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Die katalytische Reduktion dieser Verbindungen, z. B. in Gegenwart
von Palladium auf Holzkohle od. dgl., ergibt 11,17ß-Dioxy-4-methyl-17a-androstan-3-on
bzw. 17ß-Oxy-4-methyl-17rx-alkylandrostan-3,11-dion. Die auf diese Weise hergestellten
4ß-Methylepimeren können mit einem Halogenwasserstoff, einer Mineralsäure oder einer
Base in die entsprechenden 4x-Methylepimeren umgewandelt werden.
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Die Einführung einer l(2)-ständigen Doppelbindung in die 4-Androstenderivatekann
auf mikrobiologischem Wege mit Septomyxa affinis nach dem in der USA.-Patentschrift
2602769 beschriebenen Verfahren oder chemisch mittels Selendioxyd erfolgen.
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Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können aue 17a-Alkyl-11-ketotestosteron
und 11-Oxyandrosten-3,17-dion nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2735854
in Kombination mit dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2781342 erhalten werden.
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Das als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete
3-Enamin wird in einem inerten, trockenen organischen Lösungsmittel, wie Äthanol,
Methanol, Isopropanol, Butanol, Äthylacetat, Chlorkohlenwasserstoffe usw., mit einem
Überschuß des Methylhalogenids methyliert.
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Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Behandlung des trockenen
3-Enamins mit einem Überschuß an Methyljodid in trockenem Methanol unter Erhitzen
am Rückflußkühler, bis die Umsetzung beendet ist. Nach Abschluß der Rückflußbehandlung
wird das überschüssige Methyljodid abdestilliert.
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Die auf diese Weise hergestellten 3-Enamine des 4-Methyl-17x-alkyl-11,17ß-dioxy-4-androsten-3-ons
und 4-Methyl-17oc-alkyl-17ß-oxy-4-androsten-3,11-dions können mit Wasser, wäßriger
Säure oder Base oder Alkanol-Wasser-Gemischen unter Entfernung der 3-Enamingruppe
und Rückbildung der d 4-3-Ketogruppe hydrolysiert werden.
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Ein bevorzugtes Verfahren zur Hydrolyse der 3-Enamingruppe besteht
in der Behandlung mit einer Methanol-Wasser-Lösung, die 1 bis 3 °/o Natriumhydroxyd
enthält. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann durch Destillation
unter normalem Druck zur Entfernung des größten Teils des Methanols eingeengt. Dann
wird mit Wasser verdünnt und mit Äther, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Hexan od.
dgl. extrahiert. Die vereinigten Lösungsmittelextrakte werden getrocknet, und das
Lösungsmittel wird abdestilliert.
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Die so erhaltenen 4-Alkylderivate können nach üblichen Verfahren,
z. B. durch Umkristallisieren oder chromatographisch, gereinigt werden.
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Die auf diese Weise hergestellten 4-Alkyl-llß- und 4-Alkyl-llcx-oxysteroide
können nach bekannten Verfahren, z. B. in Essigsäurelösung mit molaren Mengen oder
einem leichten Überschuß an Chromtrioxyd oder mit einem Halogenamid oder Halogenimid
einer Säure, wieN Bromacetamid,N-ChlorsuccinimidoderN-Bromsuccinimid, das in Pyiidin,
Dioxan oder anderen geeigneten Lösungsmitteln gelöst ist, zur entsprechenden 11-Ketoverbindung
oxydiert werden. Nach Abschluß der Oxydation wird das Chromtrioxyd durch Zugabe
von Methylalkohol, Äthylalkohol u. dgl. und das N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid
sowie andere N-Halogenacylamide und -imide durch Zugabe eines Bisulfids zerstört.
Die erhaltenen 4-Alkyl-ll-ketosteroide werden nach üblichen Verfahren, z. B. durch
Fällen mit Wasser oder Extrahieren mittels mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel,
wie Methylenchlorid, Äther, Benzol, Toluol, Hexan u. dgl., und anschließendes Abdestillieren
des Lösungsmitttels gewonnen. Sie können nachfolgend durch Umkristallisieren, Chromatographieren
oder nach beiden Verfahren gereinigt werden.
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Durch Hydrierung der 4(5)-ständigen Doppelbindung in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators, wie Palladium auf Holzkohle, Bariumsulfat, Zinkoxyd, Calciumcarbonat,
Quecksilbersalzen u. dgl. oder Gemischen dieser Katalysatoren, wobei Palladium auf
Holzkohle bevorzugt wird, erhält man die entsprechenden gesättigten Androstane.
Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, insbesondere in Alkanolen,
Hexan, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Essigsäure oder ähnlichen organischen Lösungsmitteln.
Von ihnen wird tert.-Butylalkohol und 95°/oiges Äthanol bevorzugt. Der Katalysator
kann vor der Einführung des 4-Methyl-d-4-steroids mit Wasserstoff gesättigt werden.
Vorzugsweise bringt man das Steroid und den Katalysator vor der Einführung des Wasserstoffs
in einem Lösungsmittel zusammen.
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Es ist nicht erforderlich, daß die Hydrierung unter Druck durchgeführt
wird. Bei Anwendung eines Wasserstoffdruckes wird ein Druck von 0,70 bis etwa 1,75
kg/cm2 bevorzugt. Allgemein kann ein Druck von etwa 0,07 bis etwa 7,05 kg/cm' oder
mehr angewendet werden. Die Temperatur kann etwa 0 bis 100'C betragen. Raumtemperatur
führt zu zufriedenstellenden Ergebnissen. Die Hydrierung wird durchgeführt, bis
etwa 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert
und das hydrierte Produkt nach üblichen Trennungs- oder Extraktionsverfahren gewonnen.
Das hydrierte Produkt kann chromatographisch oder durch Umkristallisieren aus normalerweise
zur Trennung von Steroiden verwendeten organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen
gereinigt werden.
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Die erhaltenen 4ß-Methylepimeren können durch Behandlung bei 0°C oder
leicht darüber liegenden Temperaturen in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform,
Methylenchlorid, Äther u. dgl., in Gegenwart eines Protonen abgebenden Mittels,
wie Alkohole, organische Säuren u. dgl., mit einem Halogenwasserstoff, z. B. gasförmigem
Chlorwasserstoff, oder einer äthanolischen Lösung von wäßriger Salzsäure in die
4a-Methylepimeren übergeführt werden. Das Gemisch soll während der Zugabe der Säure
auf unter Raumtemperatur liegenden Temperaturen, vorzugsweise auf etwa 0°C gehalten
werden. Das Reaktionsgemisch kann dann mit verdünnter Alkalilösung und nachfolgend
mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft werden.
Die auf diese Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnenen rohen 4x-Methylprodukte
können durch Umkristallisieren gereinigt werden.
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Die Epimerisierung kann auch mit einem Alkali vorgenommen werden,
z. B. durch Behandlung des in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol,
befindlichen
4ß-Epimeren mit Natriumhydroxyd- und Kaliumhydroxydlösungen.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren: Beispiel
a) Eine Lösung von 11 g 3-Pyrrolidylenamin des 17x-Methyl-llß-oxytestosterons (F.
= 175 bis 179°C) in 200 ccm trockenem Methanol und 35 ccm Methyljodid wurden unter
Rückfluß 17 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde durch Abdestillieren des überschüssigen
Methyljodids auf etwa 175 ccm eingeengt. Dann wurden 30 ccm 10°/oige Natronlauge
zugegeben. Die alkalische Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf
wurde der größte Teil des Methanols abdestilliert und damit die Lösung auf etwa
50 ccm eingeengt. Nach Zugabe von 100 ccm Wasser wurde das Reaktionsgemisch dreimal
mit je 100ccm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf man 8,1 g Sirup erhielt.
Der Sirup wurde in 70 ccm Methylenchlorid gelöst und mit 105 ccm Hexankohlenwasserstoffen
verdünnt, wobei ein Niederschlag entstand, der abfiltriert wurde. Die Mutterlauge
wurde über 160 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Gemischen
aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen (Fraktionen von 180 ccm) wie folgt ausgewaschen:
Fraktionen 1 bis 21 7 : 39-Aceton-Hexankohlenwasserstoffe 22 bis 50 10: 90-Aceton-Hexankohlenwasserstoffe
Die Fraktionen 35 bis 44 zeigten Ultraviolettabsorptionsmaxima zwischen 249 und
252 m#t. Sie wurden vereinigt und aus ihnen 1 g 4,17a-Dimethyl-llß-oxytestosteron
gewonnen. Die Umkristallisation aus Aceton ergab 0,62 g 'einer Analysenprobe, die
bei 219 bis 221'C schmolz und eine optische Drehung von ocv = 120° (in Chloroform)
hatte. Die Ultraviolettabsorption betrug Am ,6°x = 253 m&.; am 15325.
Analyse für C2,H3203# Berechnet . . . . . . . . . . . . . . . C = 75,86,H = 9,70;
gefunden . . . . . . . . . . . . . . . C = 75,90,H = 9,39. b) Eine Lösung aus 0,5
g 4,17oc-Dimethyl-1lß-oxytestosteron, 0,15 g Chromtrioxyd, 10 ccm Eisessig und o,5
ccm Wasser wurde gerührt und 8 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Sodann wurde
das überschüssige Oxydationsmittel durch Zufügen von Methanol zerstört, das Gemisch
in 50 ccm Eiswasser gegossen, die ausgeschiedene Fällung auf einem Filter gesammelt
und dreimal aus Äthylacetat und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt
4,17a-Dimethyl-11-ketotestosteron als leicht gefärbten kristallinen Stoff.
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c) Ein Gemisch aus 0,5 g des nach a) erhaltenen 4,17a-Dimethyl-llß-oxytestosterons,
55 ccm tert.-Butylalkohol und 100 mg 5°/oigem Palladium auf Holzkohle wurde bei
einem Druck von 1,11 kg/cm2 in einer Hydrieranlage nach Parr hydriert. Nach 45 Minuten
wurde kein Wasserstoff mehr aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung
des Katalysators durch einen Diatomeenerdefilter filtriert und das Filtrat durch
Destillation zu einem Sirup eingeengt, der in Äther gelöst, filtriert und eingeengt
wurde. Man erhielt 0,17 g kristallines 4ß,17oc-Dimethyl-11ß,17ß-dioxyandrostan-3-on
mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 201'C. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexankohlenwasserstoffen
erhielt man 0,10 g eines leicht gefärbten festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt
von 200 bis 201'C und einer optischen Drehung von [a)v = 7° (Chloroform).
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Analyse für C2, H3403: Berechnet............... C = 75,40,H = 10,25;
gefunden . . . . . . . . . . . . . . . C = 74,62,H = 10,08, 74,47, 10,10.
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Die 11-ständige Hydroxylgruppe der erhaltenen Verbindung kann nachfolgend
nach dem unter b) beschriebenen Verfahren zur Ketogruppe oxydiert werden.
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d) Ein Gemisch von 0,5 g des nach b) erhaltenen 4,17a-Dimethyl-11-ketotestosterons,55
ccmtert.-Butylalkohol und 100 mg 5°/oigem Palladium auf Holzkohle wurde bei einem
Druck von etwa 1,05 kg/cm2 in einer Hydrieranlage nach Pfarr hydriert. Nach 45 Stunden
wurde kein Wasserstoff mehr aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung
des Katalysators durch einen Diatomeenerdefilter filtriert. Das Filtrat wurde durch
Destillation zu einem Sirup eingeengt, der in Äther gelöst, filtriert und eingeengt
wurde. Das 4ß,17a-Dimethyl-17ß-oxyandrostan-3,11-dion wurde durch Umkristallisation
aus Methylenchlorid-Hexankohlenwasserstoffen gereinigt.
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e) Eine Lösung von 1,63 g des nach c) erhaltenen 4ß,17a-Dimethyl-llß,17ß-dioxyandrostan-3-ons
und 1,65 ccm absolutem Äthanol in 165 ccm Chloroform wurde 1/2 Stunde auf -5 bis
-10°C gehalten, wobei man Chlorwasserstoffgas durch die Lösung leitete. Das Reaktionsgemisch
wurde dann in 300 ccm Eis und gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat gegossen. Die
organische Schicht wurde abgetrennt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat und dann mit
Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die erhalteneLösung
wurde über synthetischesMagnesiumsilikat chromatographiert. Nach dem Auswaschen
mit Aceton und Hexankohlenwasserstoffen und dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Hexankohlenwasserstoffen
erhielt man 4a,17ca-Dimethyl-l Iß,17ß-dioxyandrostan-3-on.
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f) Ein Gemisch von 1 g des nach a) erhaltenen 4,17a-Dimethyl-llß-oxytestosterons,
50ccmtert.Buty1-alkohol, 0,5 ccm Eisessig und 0,4 g Selendioxyd wurde 24 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde zusätzliches (0,4 g) Selendioxyd zugegeben und
die Behandlung am Rückflußkühler 24 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
im Vakuum auf etwa 14 ccm eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt
wurde mit einer kalten, verdünnten, wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung, darauf mit
einer kalten, frisch hergestellten wäßrigen Ammoniumsulfidlösung und nochmals mit
wäßriger Ammoniumhydroxydlösung,Wasser und schließlich mit verdünnter Säure gewaschen.
Dann wurde der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne
eingedampft. Man erhielt 0,55 g Rückstand aus rohem 1-Dehydro-4,17a-dimethyl-llß-oxytestosteron.
Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, an 35 g synthetisches Magnesiumsilikat
adsorbiert und mit 35-ccm-Fraktionen aus 100/, Aceton in Hexankohlenwasserstoffen
ausgewaschen. Die Fraktionen 17 bis 26 einschließlich wurden vereinigt und aus ihnen
0,29 g 1-Dehydro-4,17a-dimethyl-llß-oxytestosteron gewonnen. Die Umkristallisation
aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen ergab 227 mg 1-Dehydro-4,17oc-dimethylllß
-oxytestosteron
mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 211'C und einer optischen Drehung [a]D
= 51'
(Chloroform) und Infrarotmaxima in Mineralöl von 1600, 1615,
3350 und 3440 cm-'.
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Das obige Verfahren läßt sich auch mit anderen, in 11-Stellung eine
Sauerstoffunktion enthaltenden 17a-Alkyltestosteronen durchf ühren.