DE1111209B - Process for the preparation of a new phenylalkylolamine with antitussive properties - Google Patents

Description

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

L33685IVb/12qL33685IVb / 12q

ANMELDETAG: 9. JULI 1959REGISTRATION DATE: JULY 9, 1959

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 20. JULI 1961 NOTICE
THE REGISTRATION
AND ISSUE OF THE
EDITORIAL: JULY 20, 1961

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylalkylolamins mit hustenreizstillenden Eigenschaften, des N,N-Dimethyl-2-phenyl-2-benzoyloxymethylbutylamins The invention relates to a process for the production of a new phenylalkylolamine with antitussive agents Properties of N, N-dimethyl-2-phenyl-2-benzoyloxymethylbutylamine

oco—<oco— <

CH₂ CH ₂

CH₃CH₂-C-CH₂NCH ₃ CH ₂ -C -CH ₂ N

CH₃ Verfahren zur HerstellungCH ₃ method of manufacture

eines neuen Phenylalkylolaminsof a new phenylalkylolamine

mit hustenreizstillenden Eigenschaftenwith antitussive properties

Anmelder: Lepetit S. p. A., Mailand (Italien)Applicant: Lepetit S. p. A., Milan (Italy)

Vertreter: Dr. W. Beil und A. Hoeppener, Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36Representative: Dr. W. Beil and A. Hoeppener, lawyers, Frankfurt / M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität: Großbritannien vom 17. Juli 1958Claimed priority: Great Britain July 17, 1958

Alberto Vecchi und Giulio Maffii, Mailand (Italien), sind als Erfinder genannt wordenAlberto Vecchi and Giulio Maffii, Milan (Italy), have been named as inventors

und seiner nicht giftigen Mineralsäureadditionssalze.and its non-toxic mineral acid addition salts.

Die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung, die für therapeutische Zwecke insbesondere in Form des Hydrochlorids angewendet wird, gehört auf Grund pharmakologischer Versuche zu den zentral wirkenden Hustenmitteln. Sie besitzt keine narkotische Wirkung und ist in dieser Hinsicht verschiedenen natürlichen und synthetischen Arzneimitteln, die gewöhnlich zur Behandlung von Husten angewendet werden, überlegen. The compound which can be prepared according to the invention, which is used for therapeutic purposes, in particular in the form of Hydrochloride is used, is one of the centrally acting based on pharmacological tests Cough suppressants. It has no narcotic effect and is different natural in this respect and synthetic drugs commonly used to treat coughs.

Eine in den letzten Jahren intensiv betriebene Forschung über zentral wirkende, nicht narkotische Hustenmittel führte zur Anwendung verschiedener therapeutischer Mittel, die imstande sind, die Empfindlichkeitsschwelle des Hustenzentrums des verlängerten Marks gegenüber zentripetalen Hustenimpulsen ohne unerwünschte narkotische Wirkungen zu erhöhen. Nun wurde gefunden, daß das neue Verfahrensprodukt N,N-Dimethyl-2-phenyl-2-benzoyloxymethyl-butylamin eine mit Narcotin und Codein vergleichbare hustenstillende Wirkung besitzt, von den bekannten Nebenwirkungen dieser gewöhnlich angewendeten Arzneimittel jedoch frei ist.Intensive research in recent years on centrally acting, non-narcotic Cough suppressants have led to the use of various therapeutic agents capable of raising the sensitivity threshold of the cough center of the elongated marrow versus centripetal cough impulses without increasing undesirable narcotic effects. Now it has been found that the new Process product N, N-dimethyl-2-phenyl-2-benzoyloxymethyl-butylamine one with narcotine and codeine has a comparable cough suppressant effect, of the known side effects this usually has applied drug is free.

Die folgende Tabelle gibt die durchschnittliche gegen Husten schützende Dosis in mg/kg der erfindungsgemäß herzustellenden Verbindung an, wobei der Husten bei Meerschweinchen durch Einatmung von Acrolein als Aerosol, bei Katzen durch Reizung des Kehlkopfnervs und bei Hunden durch Schwefelsäureeinatmung verursacht wurde.The following table gives the average anti-cough dose in mg / kg according to the invention connection to be made, the cough in guinea pigs by inhalation of acrolein as an aerosol, in cats by irritation of the larynx nerve and in dogs by inhaling sulfuric acid was caused.

Die Angaben sind mit Werten verglichen, die unter den gleichen Bedingungen mit Codein und Narcotin erhalten wurden.The data are compared with values obtained under the same conditions with codeine and narcotine were obtained.

22 Katzen
(Reizung
des Kehl
kopfnervs)Cats
(Irritation
of the throat
head nerve) Hunden
(Schwefel
säure
einatmung)Dogs
(Sulfur
acid
inhalation) 0,50.5 1,01.0 2,02.0 1,01.0 N,N-Dimethyl-
2-phenyl-
2-benzoyloxy-
methylbutyl-
amin N, N-dimethyl
2-phenyl-
2-benzoyloxy-
methylbutyl
amine Mittlere gegen Husten
schützende Dosis beiMedium against cough
protective dose >20,0> 20.0 2,02.0 Codein Codeine Meer
schweinchen
(Acrolein-
einatmung)sea
piggy
(Acrolein
inhalation) Narcotin ....Narcotine .... 3,53.5 5,05.0 2,02.0

Die untersuchten Verbindungen wurden den Meerschweinchen subkutan, den Katzen und den Hunden intravenös verabreicht.The compounds tested were subcutaneously in the guinea pigs, cats and dogs administered intravenously.

Auch die akute toxische Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung ist sehr günstig, wie aus der folgenden Vergleichstabelle ersichtlich ist.The acute toxic effect of the compound produced according to the invention is also very favorable, as can be seen from the following comparison table.

Mittlere letale Dosis bei MäusenMean lethal dose in mice

SubkutanSubcutaneous OralOrally N,N-Dimethyl-2-phenyl-2-ben-
zoyloxymethylbutylamin-
hydrochlorid
Codein N, N-dimethyl-2-phenyl-2-ben-
zoyloxymethylbutylamine-
hydrochloride
Codeine >1500
370
275
230> 1500
370
275
230 >1500
250
165
700> 1500
250
165
700 Dextromethorphanhydrobromid
NonaäthylenglykolmethylbenzoatDextromethorphan hydrobromide
Nonethylene glycol methyl benzoate

109 648/396109 648/396

Für therapeutische Zwecke kann das N₅N-Dimethyl-2-phenyl-2-benzoyloxymethylbutylamin sowie seine Mineralsäuresalze allein oder zusammen mit einem Träger angewendet werden. Letzterer kann ein fester Stoff, eine sterile Flüssigkeit oder ein Sirup sein. Für die parenterale Anwendung kann man als Lösungsmittel steriles destilliertes Wasser, worin die Mineralsäuresalze leicht löslich sind, verwenden. Obgleich klinisch feststellbare Effekte bereits mit Dosen von 1 bis 10 mg erreicht werden, ist die zweckmäßige Dosis gewöhnlich höher und kann bei hartnäckigen Fällen ohne Gefahr 500 mg und mehr betragen. Infolge der großen Wirksamkeit der Verbindung sind Dosen von unter 50 mg am geeignetesten.For therapeutic purposes, the N ₅ N-dimethyl-2-phenyl-2-benzoyloxymethylbutylamine and its mineral acid salts can be used alone or together with a carrier. The latter can be a solid, a sterile liquid or a syrup. For parenteral use, sterile distilled water, in which the mineral acid salts are readily soluble, can be used as the solvent. Although clinically detectable effects are already achieved with doses of 1 to 10 mg, the appropriate dose is usually higher and, in stubborn cases, can be 500 mg and more without danger. Because of the great potency of the compound, doses below 50 mg are most suitable.

Das N^-DimethyW-phenyl^-benzoyloxymethylbutylamin erhält man aus «-Carbäthoxy-a-phenylbuttersäure über das entsprechende Chlorid. Letzteres wird mit Dimethylamin in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel in das Dimethylamid umgewandelt, dieses durch Hydrierung mit Lithium-Aluminium-Hydrid in das N,N-Dimethyl-2-phenyl-2-oxymethylbutylamin übergeführt, das dann durch Behandlung mit Benzoylchlorid in wasserfreiem Pyridin in die erfindungsgemäß herzustellende Verbindung übergeht.The N ^ -DimethyW-phenyl ^ -benzoyloxymethylbutylamine is obtained from «-Carbäthoxy-a-phenylbutyric acid via the corresponding chloride. The latter is made with dimethylamine in an inert anhydrous organic solvent is converted into dimethylamide, this by hydrogenation with lithium aluminum hydride converted into the N, N-dimethyl-2-phenyl-2-oxymethylbutylamine, which is then carried out by Treatment with benzoyl chloride in anhydrous pyridine into the compound to be prepared according to the invention transforms.

Das folgende Beispiel soll diese Arbeitsweise näher erläutern.The following example is intended to explain this working method in more detail.

Beispielexample

Eine Mischung von 32 g «-Carbäthoxy-a-phenylbuttersäure und 25 ecm Thionylchlorid wird unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. jDas überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand destilliert. Die bei 104 bis 106° C unter 1 mm Hg übergehende Fraktion wird gesammelt. Ausbeute 30 g (87°/o) a-Carbäthoxy-Ä-phenylbuttersäurechlorid. Schmp. 35 bis 40° C.A mixture of 32 g of -carbethoxy-a-phenylbutyric acid and 25 ecm thionyl chloride is heated under reflux for 2 hours. jThe excess thionyl chloride is removed in vacuo and the residue is distilled. The temperature below 1 mm Hg at 104 to 106 ° C passing fraction is collected. Yield 30 g (87%) of α-carbethoxy-α-phenylbutyric acid chloride. M.p. 35 to 40 ° C.

Das Säurechlorid wird mit 100 ecm einer 17,5%igen benzolischen Dimethylaminlösung gemischt. Nach 15 Minuten wird die Lösung mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ligroin umkristallisiert. Ausbeute 28 g (90 %) N₅N-Dimethyl-fx-phenyl-Ä-carbäthoxymethylbuttersäureamid. The acid chloride is mixed with 100 ecm of a 17.5% benzene dimethylamine solution. After 15 minutes the solution is diluted with water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl ether. The organic layer is separated and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ligroin. Yield 28 g (90%) of N ₅ N-dimethyl-fx-phenyl-A-carbethoxymethylbutyric acid amide.

Zu einer Mischung von 17,4 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 150 ecm wasserfreiem Äthyläther wird langsam, ohne 25 bis 27° C zu übersteigen, eine Lösung von 15 gNjN-Dimethyl-a-phenyl-Ä-carbäthoxymethylbuttersäureamid in 90 ecm wasserfreiem Äthyläther tropfen gelassen. Die Mischung wird dann unter Rückfluß P/2 Stunden erhitzt und nach dem Kühlen vorsichtig in 2 Volumteile kaltes Wasser gegossen.To a mixture of 17.4 g of lithium aluminum hydride in 150 ecm of anhydrous ethyl ether slowly becomes a solution without exceeding 25 to 27 ° C of 15 gNjN-dimethyl-a-phenyl-Ä-carbethoxymethylbutyric acid amide dripped in 90 ecm of anhydrous ethyl ether. The mixture is then refluxed Heated p / 2 hours and after cooling carefully poured into 2 parts by volume of cold water.

Die erhaltene Mischung wird mit Äthyläther extrahiert und die organische Schicht im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückgebliebene Öl (9 g, Ausbeute 76%) besteht aus N,N-Dimethyl-2-phenyl-2-oxymethylbuttersäureamid. Das Hydrochlorid schmilzt bei 116 bis 118° C.The mixture obtained is extracted with ethyl ether and the organic layer to dryness in vacuo evaporated. The remaining oil (9 g, yield 76%) consists of N, N-dimethyl-2-phenyl-2-oxymethylbutyric acid amide. The hydrochloride melts at 116 to 118 ° C.

Einer Suspension von 7,9 g des erhaltenen Amids in 35 ecm wasserfreiem Pyridin werden innerhalb 15 Minuten langsam 8,5 g Benzoylchlorid bei 15° C zugesetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Mischung in 2 Volumteile Wasser gegossen. Der pH-Wert wird auf 8,5 eingestellt und die Mischung mit Äthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel und die Pyridinspuren werden vorsichtig entfernt, dann wird das zurückgebliebene Öl in Äthyläther gelöst und mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung verdünnt. Der kristalline Niederschlag wird gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 12 g (90%) N,N-Dimethyl-2-phenyl-2-benzoyloxymethylbutylamin. Schmp. 171 bis 173° C.A suspension of 7.9 g of the amide obtained in 35 ecm of anhydrous pyridine are within 8.5 g of benzoyl chloride were slowly added at 15 ° C. for 15 minutes. After stirring for 1 hour at room temperature the mixture is poured into 2 parts by volume of water. The pH is adjusted to 8.5 and the mixture extracted with ethyl ether. The solvent and the traces of pyridine are carefully removed, then the remaining oil is dissolved in ethyl ether dissolved and diluted with an ethereal hydrogen chloride solution. The crystalline precipitate is collected and recrystallized from ethyl acetate. Yield 12 g (90%) of N, N-dimethyl-2-phenyl-2-benzoyloxymethylbutylamine. Mp. 171 to 173 ° C.

Um die freie Base in sehr reiner Form zu erhalten, löst man das Hydrochlorid in Wasser, macht die Lösung alkalisch, extrahiert sie mit Äthyläther und dampft den Extrakt zur Trockne ein.In order to get the free base in a very pure form, the hydrochloride is dissolved in water Solution alkaline, extracted it with ethyl ether and evaporated the extract to dryness.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH:PATENT CLAIM: Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylalkylolamins mit hustenreizstillenden Eigenschaften der FormelProcess for the preparation of a new phenylalkylolamine with antitussive properties the formula OCO-(ζ /OCO- (ζ / CH₂ CH ₂ CH₃ CH ₃ CH₃CH₂-C-CH₂NCH ₃ CH ₂ -C -CH ₂ N CH₃ CH ₃ und seiner nichtgiftigen Mineralsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden «-Carbäthoxy-a-phenylbuttersäure mit überschüssigem Thionylchlorid in «-Carbäthoxy-Λ-phenylbuttersäurechlorid überführt, dieses mit Dimethylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene Dimethylamin mit Lithium-Aluminium-Hydrid hydriert und das erhaltene N₅N- Dimethyl - 2-phenyl - 2 - oxymethylbutylamin in Gegenwart eines tertiären Amins mit Benzoylchlorid behandelt.and its non-toxic mineral salts, characterized in that "-Carbäthoxy-a-phenylbutyric acid with excess thionyl chloride in" -Carbäthoxy-Λ-phenylbutyric acid chloride converted by methods known per se, this is reacted with dimethylamine in an inert organic solvent, the dimethylamine obtained with lithium Hydrogenated aluminum hydride and the N ₅ N-dimethyl-2-phenyl-2-oxymethylbutylamine obtained is treated with benzoyl chloride in the presence of a tertiary amine. © 109 648/396 7.61© 109 648/396 7.61