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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 9a- und/oder
6a-Stellung fluorierten Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, z. B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
i-Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, 3-Methylpentyl- oder Octylrest, R2 Wasserstoff
oder den Acylrest einer Carbonsäure mit vorzugsweise 1 bis 12 C-Atomen, R4 H, OH
oder Ketosauerstoff und Y Wasserstoff oder Fluor bedeutet. Diese Verbindungen werden
dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise
mit Fluorwasserstoff behandelt und gegebenenfalls die gebildete 11-ständige Hydroxyl=
gruppe oxydiert, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R4 und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und R3 einen Alkylenrest
darstellt, der nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthält und die beiden Sauerstoffatome
durch mindestens Z und nicht mehr als 3 Xohlenstoffatome trennt, in an sich bekannter
Weise mit Fluorwasserstoff behandelt, die erhaltene 5a-Oxy-6,B=fluor-Yerbindung
mit einer Mineralsäure umsetzt, und gegebenenfalls die 17-ständige Hydroxylgruppe
acyliert. Für diese Acylierung können gesättigte, gerad- oder verzweigtkettige aliphatische
Säuren, cycloaliphatische, Aralkyl-und ungesättigte einbasische Säuren sowie gesättigte
und ungesättigte zweibasische Säuren verwendet werden, deren Halbester mit den erfindungsgemäßen
Steroidverbindungen in wasserlösliche Salze übergeführt werden können.
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Die verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle
therapeutische Eigenschaften. Sie stellen oral verabreichbare aufbauende Mittel
dar und beeinflussen die Absonderung der Gonadotropine, wodurch die Ovulation und
die endometrische und placentare Entwicklung gesteuert wird. Insbesondere, wenn
gleichzeitig östrogene Mittel, wie Äthinylöstradiol, verabreicht werden, setzen
sie die Fruchtbarkeit herab. Sie sind vor allem für diewirksameBehandlung vonDysmenorrhöe,
Amenorrhöe, Endometriose, drohendem Abort und damit verbundenen
gynäkologischen
Störungen geeignet. Die neuen Steroidverbindungen können in den üblichen Dosierungsformen,
z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Elixieren für die orale
Verabreichung, oder in flüssiger Form, wie sie für natürliche und synthetische Steroidhormone
üblich ist, für die parenterale Verabreichung zur Anwendung kommen.
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In ihrer aufbauenden Wirkung sind die auf Grund ihres günstigen Verhältnisses
von anabolischer zu androgener Wirkung anderen vergleichbaren Verbindungen überlegen.
So beträgt beim, 6a,9a-Difiuor-11ß,17ß-dioxy-17a-methyl-l-androsten-3-on-17-acetat
das Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirkung 7,6: 1 und beim 6a-Fluor-11ß,17ß-dioxy-17a-methyl-4-androsten-3-on
5,5: 1. Beim 19-Nortestosteron beträgt dieses Verhältnis nur
3,5: 1 und beim Testosteron sogar nur 1 : 1.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 a) Zu einem Gemisch von 7,94g wasserfreiem Fluorwasserstoff und 6 ccm
Methylenchlorid, das in einer Polyäthylenflasche auf etwa -60° C gekühlt wurde,
gab man 15 g vorgekühltes Tetrahydrofuran. Zu diesem kalten Gemisch wurde dann ein
vorgekühltes Gemisch aus 4,93g 6a-Fluor-9,11-oxido-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on-17-acetat
vom Schmelzpunkt 138 bis 140° C (hergestellt aus 6a-Fluor-9(11)-dehydro-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3-on-17-acetat
durch Anlagerung von unterbromiger Säure und nachfolgende Bromwasserstoffabspaltung
nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 793 218) in 30 ccm Methylenchlorid gefügt.
Die Polyäthylenflasche wurde verschlossen und etwa 31/2 Stunden auf etwa -15° C
gekühlt. Der Inhalt der Flasche wurde dann sorgfältig in ein Gemisch aus 55 g Kaliumcarbonat,
200 ccm Wasser und 150 g Eis gegossen und etwa 20 Minuten gerührt. Der abgeschiedene
feste Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol
umkristallisiert. Man erhielt reines 6a,9a-Difluor-11ß,17ß-dioxy-17a-methyl-4-androsten-3-on-17-acetat
vomSchmelzpunkt 210°C (Zersetzung) ; Am-',=234m#t; Lab = 74° (CHCl3).
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b) Zu einer Lösung von 0,457 g 6a,9a-Difluor-11ß,17ß-dioxy-17a-methyl-4-androsten-3-on-17-acetat
in 20 ccm Eisessig wurde eine Lösung von 0,25 g Chromtrioxyd und 1 ccm Wasser in
20 ccm Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde 41/2 Stunden auf Raumtemperatur gehalten
und dann mit 5 ccm Methanol vermischt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt und der fast trockene Rückstand mit 20 ccm Wasser vermischt. Der
abgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Durch Umkristallisation des Rückstandes aus verdünntem Methanol und dann aus einem
Gemisch aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen erhielt man kristallines 6a,8a-Difluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3,11-dion-17-acetat
vom Schmelzpunkt 239° C (Zersetzung) ; @.mäs; = 230 m#t. Beispiel 2 a) Zur Herstellung
des Ausgangsstoffes 5a,6a-Oxido-17ß-methyl-4-androsten-3,11-dion (11-Keto-17-methyltestosteron,
erhältlich nach der USA.-Patentschrift 2 678 933), werden 350 ccm Benzol, 7 ccm
Äthylenglykol und 42 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rühren 4 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt, wobei man zur Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers einen
Wasserabscheider verwendet. Danach wurde das Gemisch gekühlt, nacheinander mit verdünnter
Kalium.carbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein fester Rückstand
erhalten wurde. Der feste Rückstand wurde aus wäßrigem Aceton, das 2 Tropfen Pyridin
enthielt, umkristallisiert, worauf man 5,48 g (69 % der Theorie) eines Produktes
mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 181° C erhielt. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexankohlenwasserstoffen
ergab 17ß-Oxy-17a-methyl-5-androsten-3,11-dion-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 179
bis 184° C; [a]D = -21° (CHCl3). Analyse für C22 H3204. Berechnet
... C 73,29, H 8,95; gefunden ... C 73,05, H 8,80. Zu einer in einem
Eis-Wasser-Bad gekühlten Lösung von 6 ccm 40%iger Peressigsäure und 0,6 g wasserfreiem
Natriumacetat wurde unter Rühren eine Lösung von 3 g des oben erhaltenen 17ß-Oxy-17a-methyl-5-androsten-3,11-dion-3-äthylenketals
in 60 ccm Chloroform gefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 105 Minuten zwischen
0 und 5° C gerührt. Darauf wurde es mit 60 ccm Chloroform und mit 60 ccm einer gesättigten,
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und 5 Minuten gerührt. Nachdem das Gemisch
einige Minuten gestanden hatte, trennte es sich in eine wäßrige und in eine organische
Chloroformschicht. Die Schichten wurden getrennt und die Chloroformschicht mit Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde unter vermindertem
Druck entfernt, worauf ein fester Rückstand erhalten wurde. Dieser wurde in einer
großen Menge Äther gelöst, die Lösung auf 50 ccm eingeengt und dann auf 0° C gekühlt.
Durch Filtrieren und anschließendes Waschen mit wenig Äther und Trocknen erhielt
man 2,208 g (70 °/o der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 212°
C. Enthaltene Spuren von 5ß,6ß-Epoxyd wurden dadurch entfernt, daß man die 5a,6a-Epoxyverbindung
aus Methylenchlorid-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisierte. Das umkristallisierte
Produkt 5a,6a-Oxido-17ß-oxy-17a-methylandrostan-3, 11-dion-3-äthylenketal hatte
einen Schmelzpunkt von 219 bis 225°C; [a]D = -32° (CHC13). Analyse für C22
H32 Ob
Berechnet ... C 70,17, H 8,57; gefunden ... C 70,11,
H 8,29. 2,39 g Sa,6a - Oxido -17ß - oxy -17a - methylandrostan-3,11-dion-3-äthylenketal,
in 22 ccm Methylenchlorid gelöst, wurden bei Raumtemperatur in einer Polyäthylenflasche
50 Minuten mit 8,3 ccm 48%iger Fluorwasserstoffsäure gerührt. Das erhaltene Gemisch
wurde vorsichtig unter Rühren in eine kalte Lösung aus 20 g Natriumbicarbonat in
170 ccm Wasser gegossen und etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das
unlösliche Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Methylenchlorid gewaschen und
getrocknet. Durch Infrarotanalyse und Ermittlung des Fluorgehaltes wurde nachgewiesen,
daß das Rohprodukt 6ß-Fluor-5a,17ß-dioxy-17a-methyla,ndrosta.n.-3,11-dion enthielt.
Das Rohprodukt wurde in einer großen Menge Methylenchlorid gelöst, über 50 g synthetisches
Magnesiumsilikat chromatographiert und mit 100 ccm Fraktionen aus Hexankohlenwasserstoffen,
die von 1 bis 40 % ansteigende Anteile Aceton enthielten, eluiert. Die das 6ß-Fluor-5a,17ß-dioxy-17a-methylandrostan
3,11-dion enthaltenden Fraktionen 4 bis 12 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft,
worauf das 6ß-Fluor=5a,17ß-dioxy-17a-methylandrostan-3,11-dion als Rückstand verblieb.
b)
Der erhaltene Rückstand wurde in 150 ccm Chloroform und 4 ccm Äthanol gelöst und
die Lösung auf ungefähr -10°C gekühlt. Darauf wurde bei etwa -10 bis 0°C mehrere
Stunden mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt. Die erhaltene Lösung wurde
nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde zweimal aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Er ergab kristallines 6a-Fluor-17ß-oxy-17a-methyl-4-androsten-3,11-dion,
das beim Erhitzen bis zum Schmelzpunkt zerfiel. Es kann nachfolgend mit entsprechenden
Säureanhydriden in gewünschte 17-Acylate übergeführt werden. Beispiel 3 a) Zu 3,62g
11ß,17ß-Dioxy-17a-methyl-5-androsten-3-on-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 232 bis
236°C, das durch Ketalisierung von 17ß-Oxy-17a-methyl-5-androsten-3,11-dion und
nachfolgende Reduktion der 11-ständigen Ketogruppe erhalten worden war, 72 ccm Chloroform
und 0,71 g wasserfreiem Natriumacetat in einem Eis-Wasser-Bad wurden, um die als
Ausgangsstoff erforderliche 5a,6a-Oxidoverbindung zu erhalten, 7 ccm 40°/oige Peressigsäure
gegeben. Das kalte Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden kräftig gerührt, mit 70 ccm
Chloroform und 70 ccm wäßriger gesättigter Natriumcarbonatlösung verdünnt und dann
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Beim Stehenlassen schieden sich zwei Schichten
ab. Die organische (Chloroform-) Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht
zweimal mit je 200 ccm Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit der abgetrennten
Chloroformschicht vereinigt. Darauf wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und auf 70 ccm eingeengt, gekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Eine
zweite Kristallfraktion wurde dadurch erhalten, daß man das Filtrat trocknete und
den erhaltenen Rückstand aus Äthylacetat-Chloroform umkristallisierte. Beim Vereinigen
der beiden Chargen erhielt man 2,54 g eines Produktes, das sich oberhalb 280°C zersetzte.
200 mg des vereinigten Produktes wurden aus Chloroform Äthylacetat unikristallisiert
und ergaben 5a,6a-Oxido-11ß,17ßdioxy-17a-methylandrostan-3-on-3-äthylenketal, das
bei 285 bis 295°C (unter Zersetzung) schmolz; [a]D = -9°
(Pyridin).
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Analyse für C"H34O5: Berechnet ... C 69,8 1, H 9,05;
gefunden ... C 69,56, H 9,16.
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Zu einer Lösung von 1 g 5a,6a-Oxido-11ß,17ß-dioxy-17a-methylandrostan-3-on-3-äthylenketal
in 15 ccm Methylenchlorid in einer Polyäthylenflasche wurden 3 ccm 48°/oige Fluorwasserstoffsäure
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden bei Zimmertemperatur kräftig
gerührt und dann unter Rühren sorgfältig in ein Gemisch aus 6 g Natriumcarbonat,
25 ccm Wasser und 25 g Eis gegossen. Dann wurde etwa 15 Minuten gerührt. Beim Stehen
schieden sich zwei Schichten ab. Die organische (Methylenchlorid-) Schicht wurde
abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit je 50 ccm Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte wurden mit der abgetrennten Methylenchloridschicht vereinigt. Die vereinigten
Methylenchloridlösungen wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen rohen Rückstand, der 6ß-Fluor-5a,11ß,17ß-trioxy-17a-methylandrostan-3-on
enthielt. Dieser wurde in 25 ccm Methylenchlorid gelöst, über 15 g -synthetisches
Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Hexa,nkohlenwasserstoffen, die von 1
bis 50 % ansteigende Anteile Aceton enthielten, eluiert. Die das gewünschte Produkt
enthaltenden Fraktionen 5 bis 21 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft.
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b) Zu dem erhaltenen Rückstand aus 6ß-Fluor-5a,11ß,-17ß-trioxy-17a-methylandrostan-3-on
wurden 100 ccm Chloroform und 2 ccm Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde auf etwa
-10°C gekühlt und dann mehrere Stunden bei etwa -10 bis 0°C mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas
behandelt. Darauf wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel- wurde
unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene Rückstand aus einem Aceton-Hexankohlenwasserstoff-Gemisch
umkristallisiert. Man erhielt kristallines 6a-Fluor-llß,17ß-dioxy-17a-methyl-4-androsten-3-on
vom Schmelzpunkt 210°C (Zersetzung); @,@äs = 237 m#L; [a]D = 107° (CHCl3). Dieses
kann vorteilhaft unter Stickstoff mit Säureanhydriden in gewünschte 17-Acylate übergeführt
werden.
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Bei Verwendung von 9a-Fluor-11ß,17ß-dioxy-17a-methyl-5-androsten-3-on-3-äthylenketa1
als Ausgangsstoff im obigen Verfahren und Behandlung des so erhaltenen 6a,9a-Difluor-
l lß,17ß-dioxy-17a-methyl-4-androsten-3-ons mit Essigsäureanhydrid erhält man das
entsprechende 17-Acetat vom Schmelzpunkt 210°C (Zersetzung) ; Imäz, = 234 m#L; [a]D
= 74° (CHC13).