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Verfahren zur Herstellung von stabilen antiöstrogen wirksamen Verbindungen
der Oestranreihe Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von
stabilen antiöstrogen wirksamen Verbindungen der Oestranreihe der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R' Wasserstoff oder einen Acylrest
einer organischen Mono-oder Dicarbonsäure darstellt. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man nach bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zum entsprechenden Trienenoläther
reduziert, den Trienenoläther sauer spaltet, die erhaltene 3-Ketoverbindung in bekannter
`'"eise reduziert und gegebenenfalls das erhaltene 3,17-Dihydroxy=5(10),7-oestradien
zum entsprechenden Mono- oder Diester verestert. Die Spaltung des 3-Enoläthers kann
vorzugsweise unter milden Bedingungen, insbesondere mit Essigsäure oder Oxalsäure,
vorgenommen werden. Das erfindungsgemäße Arbeitsverfahren zur Herstellung der Verbindungen
der obengenannten Formel führt zur Bildung sowohl von 3a- wie 3ß-Derivaten, so daß
die Produkte Mischungen von diesen Isomeren darstellen.
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Als Ausgangsverbindung für die im folgenden beschriebenen Synthesen.
wird Equilin verwendet, das aus natürlichen Quellen in üblicher Weise isoliert werden
kann. Zunächst wird Equilin (I) mit Hilfe von Dimethylsulfat und wäßrigem Alkali
in seinen Methyläther (1I) übergeführt. Hierauf wird eine Hydroxylgruppe in Stellung
17ß-ständig eingeführt. Dies läßt sich durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
erreichen, wobei man den 17ß-Dihydroequilin-3-methyläther (11I a) erhält, oder durch
Umsetzung mit Methylmagnesiumhalogenid unter Bildung von 17a-Methyldihydroequilin.-3-methyläther
(IIIb). Als dritte Stufe wird (IIIa) oder (IIIb) mit einem Alkalimetall, vorzugsweise
Lithium, und Alkohol in flüssigem Ammoniak zum 3-Methoxy-17ß-hydroxy-2,5(10)7-oestratrien
(IVa) oder 3-Methoxy-17a-methyl-17ß-hydroxy-2,5(10)7-oestratrien (IVb) reduziert.
Als vierte Reaktionsstufe wird (IV a) oder (IV b) unter milden Bedingungen sauer,
z. B. mit Essigsäure oder O,ialsäure, gespalten, wobei 17ß-Hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on
(Va) bzw. 17a-Methyl-17ß-hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on (Vb) entsteht. In einem
fünften Reaktionsschritt wird die Ketogruppe in 3-Stellung von (Va) oder (V b) mit
Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid zum3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien
(VIa) oder 3,17ß-Dihydroxy-17a-methyl5=(10),7-oestradien (VIb) reduziert. Gegebenenfalls
kann in einer sechsten Stufe (VIa) oder (VIb) zu den entsprechenden Mono- oder Diestern
dieser Diole verestert werden: Geeignete Ester sind die Acetate, Propionate, die
Halbester der Bernsteinsäure, 4,4-Dimethylvaleriansäureester, Oenanths_äureester,
Benzoesäureester und Phenylessigsäureester. Besonders bevorzugt sind die Diester,
die sich von der Propionsäure und Benzoesäure ableiten.
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Die oben angedeuteten Reaktionsschritte sollen durch folgende Reaktionsgleichungen
erläutert werden.
Es wurde festgestellt, daß die Dihydroxyoestradiene VIa und VIb
sowie ihre Ester antiöstrogene Wirkungen zeigen. Die Ester sind pharmakologisch
den Diolen VIa und VIb gleichwertig, jedoch beträchtlich weniger hygroskopisch,
und sie besitzen eine größere Haltbarkeit bei der Lagerung, d. h., sie dunkeln nicht
unter dem Einfluß von Luft und Licht. Dementsprechend werden sie bevorzugt, wenn
eine derartige größere Stabilität erwünscht ist.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 a) Darstellung von Equilinmethyläther 11 25 g Equilin (I)
in 500 ml Äthanol werden beim Sieden unter Rückfluß abwechselnd in 40 ml Portionen
mit 200 ml 500/0iger wäßriger Kalilauge und 200 ml Dimethylsulfat innerhalb 1,5
Stunden versetzt. Nach weiteren 30minutigem Rühren werden 400 ml Wasser zugegeben.
Die Mischung wird abgekühlt, die Fällung gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und
aus Methylenchlorid - Methanol umkristallisiert. Der Equilinmethyläther schmolz
bei 161 bis 163°C. [a114 ° _ -I- 290° (c = 10/0 in Chloroform).
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C19 H22 02" Berechnet ... C 80,810 H 7,86 °/o; gefunden
... C 81,16 011, H 7,67 °/o.
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b) Darstellung von 17ß-Dihydroequilin-3-methyläther (III a) Zu 3,1
g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Äther wird eine Lösung von 12,9 g Equilinmethyläther
(II) in 250 ml Benzol gegeben und die Mischung am Rückfluß unter Rühren 2 Stunden
zum Sieden erhitzt. Nach dem Zersetzen von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid
mit Essigsäureäthylester wird gerade so viel Wasser zugefügt, um die anorganischen
Salze zu fällen, und hierauf die Mischung abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum
eingedampft, wobei 13 g 17ß-Dihydroequilin-3-methyläther zurückbleiben.
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c) Darstellung von 17ß-Hydroxy-3-methoxy-2,5(10), 7-oestratrien (IVa)
Das vorstehend erhaltene Produkt (III a) wurde in 720 ml Äther gelöst, zu dieser
Lösung wurden etwa 1200 ml flüssiges Ammoniak gegeben. Hierauf werden 13,9 g Lithiumschnitzel
in die Lösung eingetragen. 130 ml absolutes Äthanol wurden hierauf unter Rühren
innerhalb einer Stunde tropfenweise zugegeben. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks
wird Wasser zugesetzt und die Ätherschicht abgetrennt. Die wäßrige Phase wird einmal
mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherlösungen mit einer Lösung von 35 g
Ätzkali in 25 ml Wasser und 100 ml Methanol und danach mit Wasser gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum
zurückbleibende Rückstand wurde aus einer Mischung von absolutem Methanol und Hexan
und dann aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Das 17ß-Hydroxy-3-methoxy-2,5(10),7-oestratrien.
schmolz in einer evakuierten Kapillare bei 176 bis 182°C und zeigte einen Drehwert
von [a]D ° = + 195° (c ^ 10/0 in Chloroform). Im Infrarotspektrum zeigten
sich Banden bei 1685, 1668 und 1222 cm-'.
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C19 H26 02, Berechnet ... C 79,68 0/0, H 9,15 0/9 gefunden
... C 79,640/0, H 9,5000. d) Darstellung von 17ß-Hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on
(Va) Eine Suspension von 6,0 g 17ß-Hydroxy-3-methoxy-2,5(10),7-oestratrien (IVa)
in 121 ml Methanol wurde am Rückfluß zum Sieden erhitzt, und es wurden 12 ml Eisessig
zugefügt. Nach 15minutigem Erhitzen am Rückfluß werden 210 ml Wasser zugesetzt.
Die nach dem Abkühlen erhaltenen Kristalle wurden aus wäßrigem Methanol umkristallisiert.
Das 17ß-Hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on schmolz in einer evakuierten Kapillare bei
145 bis 147°C und zeigte einen optischen Drehwert von [ajö° 251,1° (c = 10/0 in
Dioxan). Im IR-Spektrum trat eine Bande bei 1721 cm-' auf.
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C18 H24 ()2# Berechnet ... C 79,360/0, H 8,800/0; gefunden
... C 79,68 0/0, H 8,65 0/0.
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e) Darstellung von 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien (VI a) Zu einer
im Sieden am Rückfluß gehaltenen Suspension von 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in
140 ml Äther wurde eine Lösung von 3,7 g 17ß-Hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on (Va)
in 35 ml Benzol gegeben und die Mischung unter Rühren 2,5 Stunden am Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Nach dem Zersetzen von überschüssigem Hydrid mit Essigsäureäthylester
wurde nur so viel Wasser zugefügt, um die anorganischen Salze auszufällen, worauf
die Mischung abfiltriert wurde. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende
Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Fp.160 bis 167°C; [a]D° = + 171,5°
(c = 10/0 in Dioxan).
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C18H2602-Berechnet ... C 78,770/0, H 9,55 gefunden ... C 78,74°/0,
H 9,43°/0.
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Beispiel 2 a) Herstellung von 17a-Methyldihydroequilin-3-methyläther
(III b) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid, die aus 76 g Methyljodid und 13
g Magnesium in 100 ml Äther bereitet wurde, fügt man eine Lösung von 15,0 g Equilinmethyläther
(II) in 180 ml Benzol zu. Die Mischung wird unter Stickstoff 7,5 Stunden am Rückfluß
zum Sieden erhitzt und gerührt und weitere 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Zur Fällung der anorganischen Salze wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger
Ammonchloridlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum evakuiert.
Der Rückstand wird in 170 ml Methanol gelöst, mit 20,0 g Girard-T-Reagenz, dem Hydrazid
des Carboxymethyltrimethylammoniumchlorids, und 10 m1 Essigsäure versetzt und die
Lösung 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in 1,51
Eiswasser, das 6,2 g Ätznatron enthielt, gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert.
Nach der Umkristallisation aus Äther - Hexan fiel der 17a-Methyldihydroequilin-3-methyläther
mit einem Schmelzpunkt von 133,5 bis 135,5°C an. [a]D° = +. 170,8° (c = 10/0 in
Chloroform).
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C20112602, Berechnet ... C 80,500/0, H 80,780/0; gefunden
... C 80,42 0/0, H 8,66 b) Herstellung von 17a-Methyl-17ß-hydroxy-3-methoxy-2,5(10),7-oestratrien
(IVb) Zu einer Lösung von 19,7 g 17a-Methyldihydroequüin-3-methyläther (III b) in
600 ml Tetrahydrofuran wurden
etwa 1200 ml flüssiges Ammoniak und
hierauf 19,7 g Lithiumschnitzel gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, wobei
zur Vermeidung der Verdampfung von Ammoniak ein mit Trockeneis gekühlter Kühler
aufgesetzt wurde. Hierauf wurde die Mischung mit 190 ml absolutem Äthanol und 190
ml Äther innerhalb 70 Minuten versetzt. Nach dem Verdampfen des größten Teils des
Ammoniaks wurde die Masse mit Wasser versetzt und der größte Teil des Tetrahydrofurans
im Vakuum entfernt. Das Produkt wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung
mit 0,5 n-Kalilauge und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Das 17a-Methyl -17ß - hydroxy - 3 - methoxy - 2,5(10),7 - oestratrien schmolz in
einer evakuierten Kapillare bei 183 bis 184°C. [a]D-* ° = 167,1° (c =
10/, in Chloroform).
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C20 H28 02# Berechnet ... C 79,98 %, H 9,39 %; gefunden ...
C 79,98 %, H 9,19 %.
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c) Herstellung von 17a-Methyl-17ß-hydroxy-5(I0),7-oestradien-3-on
(V b) Eine Suspension von 2,0 g 17a-Methyl-17ß-hydroxy-3-methoxy-2,5(I0),7-oestratrien
(IVb) in 35 ml Methanol wurde zum Sieden erhitzt und 3,5 ml Essigsäure zugefügt.
Die Mischung wurde 15 Minuten beim Sieden gehalten und das Rohprodukt, das nach
Zugabe von Wasser beim Abkühlen erhalten wurde, aus Methanol und hierauf aus einer
Mischung von Aceton und Petroläther umkristallisiert. Das Produkt zeigte in einer
evakuierten Kapillare einen Schmelzpunkt von 160 und 162°C und einen optischen Drehwert
von [a]D ° = 219,0° (c = 10/, in Dioxan). Im I R-Spektrum trat eine Bande
bei 1723 cm-' auf.
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C19 H26 02» Berechnet ... C 79,68°/0, H 9,15°/0; gefunden ...
C 79,82 %, H 9,17 %.
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d) Herstellung von 17a-Methyl-3,17ß-dihydroxy-5 (10),7-oestradien
(VIb) Zu einer Lösung von 5,85 g 17a-Methyl-17ß-hydroxy-5(10),7-oestradien-3-on
(Vb) in 58m1 Methanol wurde eine Lösung von 5,85 g Natriumborhydrid in 30 ml Methanol
gegeben. Nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Mischung abfiltriert
und mit 20°/oiger wäßriger Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Nach Zugabe
von Wasser fiel die Verbindung aus, die aus wäßrigem Methanol und hierauf aus einer
Mischung von Benzol und Hexan umkristallisiert wurde. Das Produkt schmolz in einer
evakuierten Kapillare bei 152 bis 162°C und zeigte einen optischen Drehwert von
MIT = -f- l68,9° (c = 10/, in Dioxan).
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C19 H28 02* Berechnet ... C 79,120/0, H 9,790/0; gefunden
... C 79,410/0, H 9,72 °/o. Beispiel 3 Herstellung des Diacetates des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens
1 g 3,17ß-Dihydroxy-5(I0)-oestradien (VIa) wurde in einer Mischung von 5 ml Pyridin
und 10 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Das rohe Diacetat wurde zur Reinigung in 1 : 1 Benzol - Petroläther
an 30 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels
hinterblieb das Diacetat als farbloses viskoses Öl; [a]14' _ -f- 127,4° (c -
10/0 in Chloroform). C22 H39 04# Berechnet ... C 73,720/0, H 8,44
gefunden ... C 73,810/" H 8,54°/o. Beispiel 4 Herstellung des Dibenzoates
des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens Zu einer Lösung von 1,0g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien
(VIa) in 10 ml Pyridin wird unter Kühlung in einem Eisbad 2,0 ml Benzoylchlorid
gegeben. Nach dem Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Mischung auf Eis
gegossen und das Produkt mit einer Mischung von Äther und Essigsäureäthylester extrahiert.
Nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbcnatlösung und Wasser wird
die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das rohe Dibenzoat wurde in Benzol -Petroläther 1 : 4 an 60 g Aluminiumoxyd chromatographiert.
Die aus den ersten 100 ml des Eluats erhaltenen Kristalle zeigten nach dem Umkristallisieren
aus Aceton -Meth anol einen Schmelzpunkt von 174,5 bis 177,5°C; [a]D ° _ -f- 152,3°
(c = 10/,) in Chloroform).
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C32 H34 04» Berechnet ... C79,660/" H7,100/,;
gefunden
... C 79,82 %, H 7,03 Beispiel 5 Herstellung des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiendioenanthsäureesters
0,3 g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien in 3 ml Pyridin wurden mit 1,5 ml Oenanthsäureanhydrid
über Nacht bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Lösung wird nach dem Verdünnen mit
Wasser mit Äther extrahiert, der Extrakt mit 3 n-Salzsäure, dann mit 1 n-Natronlauge
und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen der getrockneten Lösung
hinterblieb ein blaßgelbes Harz, das in Petroläther, Kp. 40 bis 60°C, gelöst und
an 5 g Aluminiumoxyd chromatographiert wurde. Nach der Eluierung mit dem Benzoläther
1 : 1 und dem Verdampfen wurde ein farbloses Harz erhalten, das nach dem Auflösen
mit Petroläther mit Aktivkohle behandelt wurde. Das Produkt stellte ein farbloses
Harz dar; [a]D ° _ + 68,8° (c = 0,96 °/o in Dioxan).
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C32 H59 04* Berechnet ... C77,060/" H10,110/0; gefunden
... C77,320/" H 9,98 Beispiel 6 Herstellung des Diesters der 4,4-Dimethylvaleriansäure
des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens 0,5 g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien
in 1 ml Pyridin und 3 ml Benzol werden mit 0,5 ml 4,4-Dimethylvaleriansäurechlorid
in 1 ml Benzol tropfenweise unter Schütteln versetzt. Die Reaktionsmischung wird
bei Zimmertemperatur 44 Stunden stehengelassen, mit Benzol verdünnt, mit 1 n-Natronlauge,
dann mit 3 n-Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Verdampfen hinter= blieb ein farbloses Harz, das in einer Mischung
von Petroläther, Kp. 40 bis 60°C, und Benzol (1 : 1, 100 ml) gelöst und an 10 g
Aluminiumoxyd chromatographiert wurde. Mit der gleichen Lösungsmittelmischung wurde
eluiert,
und als Produkt fiel ein farbloses Harz mit [a]ö ° = + 103,8° an (c = 1,2% in Dioxan).
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C32 Hso 04, Berechnet ... C77,060/,), H 10,11 %; gefunden
... C76,960/" H 9,85 Beispiel 7 Herstellung des Diphenylessigsäureesters
des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens Zu einer eiskalten Lösung von 0,5 g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien
in 1 ml Pyridin und 3 ml Benzol wurde 0,5 ml Phenylacetylchlorid in 1 ml Benzol
gegeben und die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen.
Die Lösung wurde mit Benzol verdünnt, mit 1 n-Natronlauge, 3 n-Salzsäure und mit
Wasser gewaschen und nach dem Trocknen das Lösungsmittel abgedampft. Das gelbe Harz
wurde in 100 ml Benzol gelöst und an 2,5 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach
der Eluierung mit dem gleichen Lösungsmittel zeigte das farblose Harz einen Drehwert
von [a] ö° -- + 53,1° (c = 1,02% in Chloroform).
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C24 H38 04* Berechnet ... C 80,00 %, H 7,45 °/o; gefunden ...
C 80,26l)/0, H 7,64°l0 Beispiel 8 Herstellung des Dihalbesters der Bernsteinsäure
des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens 0,5 g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien
in 25 ml Pyridin wurden mit 0,5 g Bernsteinsäureanhydrid 3 Stunden auf dem Dampfbad
erhitzt. Nach Zugabe einiger Tropfen Wasser wurden im Vakuum etwa 50 °/o des Lösungsmittels
abgezogen. Das stark gefärbte Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wurde hierauf zweimal mit 10 % Natriumcarbonatlösung
extrahiert und die alkalischen Extrakte vereinigt und mit 1 n-Salzsäure angesäuert.
Das sich abscheidende Harz wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach dem Verdampfen erhaltene braune
Harz wurde in Methanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Verdampfen
fiel das Produkt als sprödes farbloses Harz an. [a]ö ° = -f- 66° (c @ 1,03
l)/, in Chloroform).
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C2BH3408, Berechnet ... C 65,83 %, H 7,17 %; gefunden ... C
66,12 l)/o, H 6,97 °/o. Beispiel 9 Herstellung des Dipropionsäureesters des 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradiens
5 g 3,17ß-Dihydroxy-5(10),7-oestradien in 50m1 Pyridin werden mit 25 ml Propionsäureanhydrid
12 Stunden lang behandelt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert
und der Ätherextrakt mit 3 n-Salzsäure, 10°/oiger Sodalösung und Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung mit Natriumsulfat wird der Äther verdampft,
wobei ein trübes Harz anfiel, das in 200 ml Petroläther gelöst an 100 g Aluminiumoxyd
chromatographiert wurde. Nach der Eluierung mit einem Gemisch an Petroläther - Benzol
(1 : 1) und dem Eindampfen fielen 3 g eines farblosen Harzes an, das sich beim Stehen
verfestigte. Nach zweimaliger Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmolzen
die farblosen Blättchen bei 65 bis 68°C. [a]ö ° = -E-- 100° (c = 1,10/0 in Chloroform).
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C24H3404. Berechnet ... C 74,61 "/o, H 8,80 %; gefunden ... C 74,40
%, H 8,23 %.
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Beispiel 10 Herstellung des 3-Acetates des 3,17ß-Dihydroxy-17amethyl-5(10),7-oestradiens
Eine Lösung von 0,15 g 3,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-5(10),7-oestradien in 2 ml Pyridin
und 2 ml Essigsäureanhydrid wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene Rohprokukt wird im Benzol gelöst und
an 3 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das 3,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-5(10),7-oestradien-3-acetat
fiel als farbloser Lack an, der im I R-Spektrum bei 3660 cm-' eine O H-Bande und
bei 1738 cm-' eine Estercarbonylbande aufwies.