DE1087606B - Process for the preparation of 3-alkoxyphentiazine derivatives - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 3 -Alkoxyphentiazinderivaten Es wurde gefunden, daß man Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel worin Rt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4--K4hlenstoff-: atomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält, wenn man 3-Alkoxyphenthi azin-l O-carbonsäureester der allgemeinen- Formel worin Rl und R2 die obigie Bedeutung haben, einer Kohlendioxydabspaltung unterwirft.Process for the preparation of 3-alkoxyphentiazine derivatives It has been found that phenthiazine derivatives of the general formula where Rt denotes an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a phenyl or benzyl group and R2 denotes an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, is obtained when 3-alkoxyphenthi azin-10-carboxylic acid esters of the general formula are obtained where Rl and R2 have the above meaning, subject to elimination of carbon dioxide.

Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, daß ein 3-Alkoxyphenthiazin-10-carbonsäureester der allgemeinen Formel II auf Temperaturen von etwa 150 bis 2200 C erhitzt wird, wodurch Kohlendioxyd abgespalten wird. Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. The method is carried out, for example, so that a 3-Alkoxyphenthiazine-10-carboxylic acid ester of the general formula II at temperatures is heated from about 150 to 2200 C, whereby carbon dioxide is split off. Possibly the reaction can be carried out in a suitable solvent, e.g. B.

Dichlorbenzol oder Nitrobenzol, durchgeführt werden. Nach beendeter Decarhoxylierung wird die Verbindung im Hochvakuum destilliert oder direkt umkristallisiert. Gegebenenfalls wird sie aus dem Reaktionsgemisch mit einer verdünnten Mineral- oder organischen Säure extrahiert, aus der wäßrigenPhase durch Versetzen mit Laugen bzw. Ammoniak ausgeschieden, in einem Lösungsmittel aufgenommen, vom Lösungsmittel durch Eindampfen wieder befreit und im Hochvakuum destilliert oder direkt umkristallisiert.Dichlorobenzene or nitrobenzene. After finished Decarhoxylation, the compound is distilled in a high vacuum or recrystallized directly. If necessary, it is from the reaction mixture with a diluted mineral or organic acid extracted, from the aqueous phase by adding alkalis or Ammonia excreted, taken up in a solvent, carried off by the solvent Evaporation freed again and distilled in a high vacuum or recrystallized directly.

Die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, z. B. Potenzierung des Effek- tes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka, und eignen sich deshalb zur Narkosevorbereitung. Sie können außerdem bei allergischen Erkrankungen sowie als Sedativa, Spasmolytika, Antiemetika oder. Neuroplegika verwendet werden und dienen außerdem zur Behandlung von verschiedenartigen Erregungszuständen. The compounds prepared according to the method are therapeutic usable pharmacodynamic properties, e.g. B. Potentiation of the tes from narcotic, hypnotic or analgesic drugs, and are therefore suitable to prepare for anesthesia. You can also treat allergic diseases as well as sedatives, antispasmodics, or antiemetics. Neuroplegics are used and are also used to treat various types of excitement.

Die verfahrensgemäß hergestellte Verbindung Nr. I: 3-Methoxy -10 - {2' - [N - methylpiperidyl - (2")] -äthyl-(1') }-phenthiazin, wurde pharmakologisch untersucht und mit den aus »Arzneimittelforschung«, Bd. 5 [1955], S. 680 bis 695, und Bd. 6 [1956J, S. 651 bis 660, bekannten Verbindungen, Nr. lO-{ [N-Methylpiperidyl - (2') ] - methyl} - phenthiazin, und Nr. III: 10 - { [N - Methylpiperidyl - (3'j]-methyl)- -phenthiazin, verglichen. Compound No. I, prepared according to the process: 3-methoxy -10 - {2 '- [N - methylpiperidyl - (2 ")] -ethyl- (1')} -phenthiazine, became pharmacological investigated and with those from "Arzneimittelforschung", Vol. 5 [1955], pp. 680 to 695, and Vol. 6 [1956J, pp. 651 to 660, known compounds, No. 10- {[N-methylpiperidyl - (2 ')] - methyl} - phenthiazine, and No. III: 10 - {[N - methylpiperidyl - (3'j] -methyl) - -phenthiazine.

I. Methode a) Adrenolytische Wirkung Untersucht wurde die hemmende Wirkung der Verbindungen auf die durch Adrenalin hervorgerufene Kontraktion der isolierten Samenblase des Meerschweinchens. Die Wirkung wurde in zahlenmäßige Beziehung gebracht zur Wirkung von Dihydroergotamin (DHE), eine Verbindung, deren starke Adrenalinhemmung bekannt ist. Diese wurde als. Einheit gewählt, (Literatur über DHE und die verwendete Methode: Ro t h ii n und Mitarbeiter, Helvetica Physiologica et Pharmacologica Acta, Bd. 3, C [1945], s. 43.) b) Narkosepotenzierung Hier wurde die von Taeschler und Cerletti (Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics, Bd. 120 [1957], S. 179) beschriebene Methode ver wendet. I. Method a) Adrenolytic effect The inhibitory effect was investigated Effect of the compounds on the contraction of the adrenaline isolated seminal vesicle of the guinea pig. The effect was numerical brought about the action of dihydroergotamine (DHE), a compound whose strong adrenaline inhibition is known. This was called. Unit chosen, (literature on DHE and the used Method: Ro t h ii n and employees, Helvetica Physiologica et Pharmacologica Acta, Vol. 3, C [1945], p. 43.) b) Potentiation of anesthesia Taeschler and Cerletti (Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics, Vol. 120 [1957], p. 179) is used.

Den Versuchstieren (Maus) wurden die zu untersuchenden Substanzen 10 Minuten vor der Verabreichung eines Narkotikums injiziert. Die narkosepotenzierende Wirkung der untersuchten Substanz wird zahlenmäßig durch die effektive Dosis (ED50) in mg/kg ausgedrückt. Diese Dosis ist dadurch definiert, daß sie bei der Hälfte der Versuchstiere eine Narkose von mindestens 2 Minuten Dauer bewirkt, wenn ihnen eine unterschwellige Dosis eines Narkotikums verabreicht wird (20 mg/kg Pentothal intravenös). The substances to be examined were given to the test animals (mouse) Injected 10 minutes before the administration of an anesthetic. The anesthetic Effect of the examined substance is numerically determined by the effective dose (ED50) expressed in mg / kg. This dose is defined as being at half the test animals are anesthetized for at least 2 minutes if they a subliminal dose of narcotic is administered (20 mg / kg Pentothal intravenous).

II. Resultate Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Substanz Adrenolytisdie Narkosepotenzierende Nr. R1 R2 Wirkung Wirkung DHE=1 EDso mg/kg intravenös CH2 I NOCH, CH2 I t 1,7 3,0 N CH3 II H CH24N 0,0067 2,3 N CH3 CH2> III H XN) 0,01 18,0 N CH3 III. SchluBfolgerungen Aus diesen Daten geht hervor, daß die verfahrensgemäß hergestellte 3-Methoxyphenthiazinverbindung (Nr.I) 170mal stärker als $ubstanz Nr, III und sogar 250mal stärker adrenolytisch wirkt als Substanz Nr. II. Bezüglich der Narkosepotenzierung verhalten sich die beiden Substanzen Nr. I und II ungefähr gleich. Beide wirken jedoch sehr viel stärker (6- bzw.II. Results The results are compiled in the following table. Substance adrenolytic that potentiates anesthesia No. R1 R2 effect effect DHE = 1 ED 50 mg / kg intravenously CH2 I STILL, CH2 I t 1.7 3.0 N CH3 II H CH24N 0.0067 2.3 N CH3 CH2> III H XN) 0.01 18.0 N CH3 III. Conclusions From these data it can be seen that the 3-methoxyphenthiazine compound (No. I) prepared according to the process has 170 times more potent than substance No. III and even 250 times more adrenolytic than substance No. II. With regard to potentiation of anesthesia, the two substances No. I behave and II roughly the same. However, both have a much stronger effect (6- resp.

7,8mal). narkosepotenziereffd als Substanz III.7.8 times). anesthetic potency as substance III.

Daraus folgt, daß nur die verfahrensgemäß hergestellte Substanz Nr. I das für Neuroplegika charakteristische Wirkungsspektrum, d. h. starke adrenolytische Wirkung + starke Narkosepotenzierung, besitzt. It follows that only substance No. I the spectrum of activity characteristic of neuroplegics, i. H. strong adrenolytic Effect + strong narcosis potentiation.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert. Beispi£l 1 16,0 g 3-Methoxyphenthiazin-10-carbonsäure-{2'-[N'-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(1')}-ester (Schmelzpunkt 180 bis 1820 C unter Zersetzung), hergestellt gemäß Patent 1 067024, werden in einem ölbad 1 Stunde bei 180° C und anschließend 4 Stunden bei 200° C unter Wasserstrahlvakuum erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxydabspaltung wird der Kolbenrückstand bei einem Druck - von 0,01 mm Queck- silbersäule bei 210 bis 2120 C destilliert. Das Destillat wird aus i2 ccm siedendem Isopropanol umkristallisiert. Das analysenreine 3-Methoxy-10-{2'- [N-methylpiperidyl-(2")]-äthyl-(1')}-phenthiazin hat den Schmelzpunkt 77 bis 790 C; 3-Methoxy-iO-(2'- [N-methylpiperidyl- (2")] -äthyl-(i') )-phenthiazin-hydrochlorid : Schmelzpunkt 171 bis 1730 C (Zersetzung), Sintern ab 1650 C; 3 - Methoxy- 10-{2'- [N-methylpiperidyl-(2") ]-äthyl-(I') )phenthiazin-tartrat-hydrat : Schmelzpunkt 1150 C (Zersetzung), Sintern ab 600 C. The following examples illustrate the invention. The melting and boiling points are uncorrected. For example, 1 16.0 g of 3-methoxyphenthiazine-10-carboxylic acid {2 '- [N'-methylpiperidyl- (2 ")] -ethyl- (1')} - ester (Melting point 180 to 1820 C with decomposition), produced according to patent 1 067024, are in an oil bath for 1 hour at 180 ° C and then 4 hours at 200 ° C heated under a water jet vacuum. After the elimination of carbon dioxide has ended the piston residue at a pressure - of 0.01 mm Mercury silver column at 210 bis Distilled at 2120 C. The distillate is recrystallized from i2 ccm of boiling isopropanol. Analytically pure 3-methoxy-10- {2'- [N-methylpiperidyl- (2 ")] - ethyl- (1 ')} - phenthiazine has a melting point of 77 to 790 C; 3-methoxy-iO- (2'- [N-methylpiperidyl- (2 ")] -ethyl- (i ') ) -phenthiazine hydrochloride: melting point 171 to 1730 C (decomposition), sintering off 1650 C; 3 - Methoxy 10- {2'- [N-methylpiperidyl- (2 ")] -ethyl- (I ')) phenthiazine tartrate hydrate : Melting point 1150 C (decomposition), sintering from 600 C.

Beispiel 2 9, i5 g 3-Isopropoxyphenthiazin-1 0-carbonsäure-{2'-[N-methylpiperidyl-(2") -äthyl-(1')}-ester (Schmelzpunkt 203 bis 2050 C unter Zersetzung), hergestellt gemäß Patent 1 067 024, werden in einem Ölbad 1 Stunde bei 1803C und anschließend 4 Stunden bei 2000 C unter Wasserstrahlvakuum erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxydabstaltung wird der Kolbenrückstand im Hochvakuum unter einem Druck von 0,005 mm Quecksilbersäule bei 202 bis 2030 C destilliert. Das Destillat wird aus 20 ccm siedendem Isopropanol umkristallisiert. Das analysenreine 3-Isopropoxy -10-{2'- tN-methylpiperidyl-(2")] -äthyl- (1') }-phenthiazin hat den Schmelzpunkt 86 bis 88° C. - Beim Versetzen einer Lösung von 10 g der freien Base in 15 ccm Aceton mit der Lösung von 3,51 g Äpfelsäure in 15 ccm Aceton fällt das Malat aus. Example 2 9, 15 g of 3-isopropoxyphenthiazine-10-carboxylic acid {2 '- [N-methylpiperidyl- (2 ") -äthyl- (1 ')} - ester (melting point 203 to 2050 C with decomposition), prepared according to Patent 1,067,024, are in an oil bath for 1 hour at 1803C and then 4 hours heated at 2000 C under a water jet vacuum. After the elimination of carbon dioxide has ended the flask residue is in a high vacuum under a pressure of 0.005 mm of mercury distilled at 202 to 2030 C. The distillate is made from 20 cc of boiling isopropanol recrystallized. The analytically pure 3-isopropoxy -10- {2'- tN-methylpiperidyl- (2 ")] -äthyl- (1 ')} -phenthiazine has a melting point of 86 to 88 ° C. - At the The solution is added to a solution of 10 g of the free base in 15 cc of acetone the malate precipitates from 3.51 g of malic acid in 15 cc of acetone.

Nach dem Umkristallisieren aus 50 ccm Aceton erhält man das analysenreine Malat des 3-Isopropoxy-10-(2'- [N-methylpiperidyl- (2")] -äthyl- (1') }-phenthiazins vom Schmelzpunkt 105 bis 1070 C (Zersetzung); 3- Isopropoxy - 10 - {2' - [N - methylpiperidyl - (2")] -äthyl-(l') )phenthiazin-tartrat: Schmelzpunkt 1450 C (Zersetzung), Sintern ab 800 C.After recrystallization from 50 cc of acetone, the analytically pure one is obtained Malate of 3-isopropoxy-10- (2'- [N-methylpiperidyl- (2 ")] -ethyl- (1 ')} -phenthiazine from melting point 105 to 1070 C (decomposition); 3-isopropoxy - 10 - {2 '- [N - methylpiperidyl - (2 ")] -ethyl- (1 ')) phenthiazine tartrate: melting point 1450 ° C. (decomposition), sintering from 800 C.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxyphenthiazinderivaten der allgemeinen Formel worin Rt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, einePhenyl- oder Benzylgruppe undR2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Alkoxyphenthiazin-1 0-carbonsäureester der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, durch Erhitzen über 1000 C, vorzugsweise auf 150 bis 2200 C, in Ab- oder Anwesenheit von Lösungsmitteln einer Kohlendioxydabspaltung unterwirft.PATENT CLAIM Process for the preparation of 3-alkoxyphenthiazine derivatives of the general formula wherein Rt is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a phenyl or benzyl group andR2 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, characterized in that 3-alkoxyphenthiazine-10-carboxylic acid esters of the general formula where R1 and R2 have the above meaning, subjecting them to elimination of carbon dioxide by heating above 1000 ° C., preferably to 150 to 2200 ° C., in the absence or presence of solvents. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 939 630; »Arzneimittelforschung«, Brd. 5 [1955], S.680 bis 695, und Bd. 6 [1956j, S. 651 bis 660. Documents considered: German Patent No. 939 630; "Arzneimittelforschung", Brd. 5 [1955], pp. 680 to 695, and Vol. 6 [1956j, pp. 651 to 660.