DE1075621B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazmderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PhenthiazmderivatenInfo
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Description
DEUTSCHES
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
CH„ — CH- CH„—N
ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, die therapeutisch verwendbare Anionen enthalten.
In der oben angegebenen Formel bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Acylrest
mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom
oder einen Methylrest, η die Zahl 2 oder 3 und m die
Zahl 1, 2 oder 3. Wenn m = 2 oder 3 ist, können die
Reste (CraH2?lO) identisch oder verschieden sein.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäß nach einer der folgenden Methoden erhalten werden:
1. Umsetzung eines Piperazinderivates der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten
von Phenthiazinderivaten
Η —Ν
N-(CnH2nO)111R
Anmelder:
Societe des Usines Chimiques
Rhöne-Poulenc,
Paris
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und DipL-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 31. Januar, 14. Februar, 15. März
und 28. November 1957
und 28. November 1957
Robert Michel Jacob, Ablon-sur-Seine,
und Gilbert Louis Regnier, Paris (Frankreich),
sind als Erfinder genannt worden
mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel
CH2-CH-CH8X
wobei X den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise
ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters bedeutet und die übrigen
Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. 2. Kondensation eines Phenthiazinderivates der allgemeinen
Formel
,S
,S
SCH,
CH2-CH-CH2-N NH
Ri
mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel X — (Cn H2K Ο)»} R
oder, falls R ein Wasserstoff atom und CnH2n den Äthylenoder
Propylenrest und m 1 bedeuten, mit Äthylen- oder Propylenoxyd.
3. Zur Herstellung der Verbindungen, in deren allgemeiner Formel R einen Aeylrest darstellt, Acylierung von
Alkoholen, in deren allgemeiner Formel R Wasserstoff bedeutet, nach an sich bekannten Methoden.
Die neuen Produkte besitzen eine ganz besondere Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind gleichzeitig
Mittel zur Dekonnexion des vegetativen Nervensystems. Insbesondere sind sie wirksame Beruhigungsmittel
(Tranquilizer) sowie ausgezeichnete Antiemetika. Bei allen üblichen Testen auf zentrale Wirksamkeit
(Potenzierung von Narkose, Test des bedingten Reflexes, Test von Winter und Flataker) und insbesondere den
Testen auf antiemetische und kataleptische Wirksamkeit besitzen sie eine Aktivität, die derjenigen der auf diesem
Gebiet wirksamsten bekannten Produkte überlegen ist. Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Form
der Basen oder der Additionssalze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, beispielsweise Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Maleate, Fumarate und
909 730/474
Citrate, verwendet, doch" können sie auch in Form der quaternären Ammoniumsalze, beispielsweise der Jodmethylate
und Chlormethylate, zur Anwendung gelangen. Wie schon oben ausgeführt wurde, besitzen die erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen in verschiedener Hinsicht sehr günstige therapeutische Eigenschaften, wobei
sie den bekannten analogen Verbindungen überlegen sind. Wie aus nachstehenden Vergleichsversuchen hervorgeht,
ist beispielsweise das erfindungsgemäß erhältliche 3-Methylthio-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
dem analogen, aus der USA.-Patentschrift
2 766235 bekannten 3-Chlor-lO-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
hinsichtlich der Analgesie potenzierenden und der antiemetischen Wirkung überlegen. Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt.
Vergleichsversuche:
Das gemäß Beispiel 2 erhältliche Produkt 3-Methylthio
-10 - [3' - (4" - acetoxyäthylpiperazino)- propyl]- phenthiazin (Produkt A) wurde mit dem aus der USA.-Patentschrift
2 766 235 bekannten 3-Chlor-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin
(Produkt B) verglichen. Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt.
a) Potenzierung der Analgesie mit Morphin bei der Maus
Der Schmerz wird durch Zwicken des Dammes bei der Maus (Technik nach Hesse) alle 10 Minuten während
3 Stunden hervorgerufen. Das zu untersuchende Produkt
wird in einer Dosis von 20 mg/kg subkutan 30 Minuten
vor der Injektion von 5 mg/kg Morphin subkutan verabreicht. Eine 100%ige Analgesie würde einem Totalschutz
gegen den Schmerz bei allen Tieren während 3 Stunden
entsprechen.
b) Antiemetische Wirkung beim Hund
Man stellt fest, in welchen Mengen das subkutan in verschiedenen Dosen verabreichte Produkt beim Hund die
Anzahl der Vomitus vermindert, die durch Injektion von
0,1 mg/kg Apomorphin subkutan hervorgerufen wurden, wobei die Injektion des Apomorphins 30 Minuten nach
Verabreichung der zu untersuchenden Substanz erfolgte. Man leitet daraus die Dosis ίη mg/kg ab, die eine 50°/0ige
Verminderung (DE50) der Anzahl der normalerweise erfolgenden Vomitus hervorruft.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Produkt A
Produkt B
Produkt B
Potenzierang
der Analgesie
mit Morphin
der Analgesie
mit Morphin
% Analgesie
während
3 Stunden
während
3 Stunden
64
42
42
Antiemetischer
Test
DE50 mg/kg
subkutan
subkutan
0,01
0,02
0,02
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß das erfindungsgemäß erhältliche Produkt dem bekannten
überlegen ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden auf der Kofier-Bank bestimmt.
10,2g 3-Methylthio-10-(3'-p-toluolsurfonyloxy-propyl)-phenthiazin,
gelöst in 80 ecm wasserfreiem Toluol, werden 2 Stunden mit 6 g Oxyäthylpiperazin zum Sieden
erhitzt. Nach Abkühlen wird die kristalline Suspension mit 50 ecm Äther behandelt und mehrere Male mit
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und dann mit 10%iger Schwefelsäure ausgezogen. Der
saure Extrakt wird mit Natronlauge (d — 1,33) alkalisch
gemacht. Nach Extraktion mit Chloroform, Waschen der Chloroformlösung mit Wasser, Trocknen über wasserfreiem
Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels gewinnt man 7,3 g 3-Methylthio-10-[3'-(4"-oxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
dessen aus Aceton umkristallisiertes bis-Methansulfonat bei 163° C schmilzt.
2,0 g 3 - Methylthio -10 - [3' - (4" - oxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
gelöst, in 21 ecm wasserfreiem Pyridin,
werden lx/2 Stunden mit 3 ecm Essigsäureanhydrid
zum Sieden erhitzt. Man verdampft hierauf den Überschuß des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und
ao macht den so erhaltenen Rückstand mit 20 ecm einer
5%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung alkalisch. Nach Extraktion mit Chloroform, Trocknen der Chloroformextrakte
über wasserfreiem Kaliumcarbonat und Abdestiüieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck
as erhält man 1,9 g 3-Methylthio-10-[3'-(4"-acetoxyäthylpiperazino)-propyl]-phenthiazin,
dessen aus Äthanol umkristallisiertes saures Dimaleat bei 180 bis 181° C schmilzt.
Beispiel 3 .
15 g 3-Methyithio-10-(3'-piperazino-2'-methyl-propyl)-phenthiazin vom F. 105° C, gelöst in 15 ecm Toluol,
werden mit 7 g trockenem Kaliumcarbonat und 6,35 g Bromäthanol 5 Stunden auf 115° C erhitzt. Nach Abkühlen
der Reaktionsmasse wird diese mit 50 ecm Chloroform und 30 ecm Wasser behandelt. Man dekantiert den
wäßrigen Teil ab und extrahiert die Chloroformlösung mehrere Male mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten
sauren Lösungen werden mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, wobei die kristallisierte Base ausfällt. Man
filtriert, wäscht mehrere Male mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck und erhält so 18,7 g der rohen
kristallinen Base. Nach aufeinanderfolgenden Reinigungen durch Umkristallisieren aus Isopropanol und
dann aus Essigsäureäthylester erhält man schließlich 7,75 g 3-Methylthio-10-[3'-(4"-oxyäthylpiperazino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazin
vom F. 132° C.
Die Ausgangssubstanz kann durch Entacetylierung von 3-Methylthio-10-[3'-(4"-acetylpiperazino)-2'-methyl-propyl]-phenthiazin
vom F. 148° C mittels alkoholischer Kalilauge hergestellt werden, welches seinerseits durch
Kondensation von 3 - (4' - Acetylpiperazino) - 2 - methyl-1-chlorpropan
mit 3-Methylthio-phenthiazin in Xylol unter Rückfluß in Gegenwart von Natriumamid erhalten
wird.
2 g 3 - Methylthio - 10 - [3' - (4" - oxyäthylpiperazino) 2'-methyl-propyl]-phenthiazin,
gelöst in 20 ecm wasserfreiem Pyridin, werden mit 2,8 ecm Essigsäureanhydrid
90 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand mit 30 ecm Chloroform behandelt. Die Chloroformlösung wird mehrere Male mit
einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Nach Verdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man 2,25 g der öligen rohen Base.
Durch Einwirkung von Maleinsäure in Äthanol erhält man 2,85 g des sauren Dimaleats des 3-Methylthio-
10- [3' - (4" - acetoxyäthylpiperazino) - 2' - methyl- propyl]-phenthiazins
vom F. 186° C.
6 g 3-Methylthio-10-(3'-piperazino-2'-methyl-propyl)-phenthiazin, gelöst in 6 ecm Toluol, werden mit 2,8 g
wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,5 g Oxyäthoxychloräthan 8 Stunden auf 115° C erhitzt.
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 30 ecm Chloroform und 30 ecm Wasser behandelt. Man dekantiert
den wäßrigen Teil ab und extrahiert die Chloroformlösung mehrere Male mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten
sauren Lösungen werden mit einer 10°/0igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die basisehen
Produkte mit Chloroform extrahiert. Man wäscht die vereinigten Chloroformlösungen mit Wasser und
trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach Verdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck
isoliert man 6 g der rohen Base, die aus einem Gemisch von Isopropanol und n-Heptan umkristallisiert wird.
Man erhält so schließlich 4 g 3-Methylthio-10-[3'-(4"-oxy- :äthoxyäthylpiperazino) - 2' - methyl - propyl] - phenthiazin
vom F. 84 bis 85° C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel35N—40in der R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Acylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, η die Zahl 2 oder 3 und m die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, die ein therapeutisch verträgliches Anion besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperazin der allgemeinen FormelH-N745mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen FormelC- H 2 — G H — O XI2 -Λ-umsetzt, wobei X den Rest eines reaktionsfähigen Esters, z. B. ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters bedeutet, und die übrigen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oderdaß man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen FormelCH,-CH-CH,-Nmit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen FormelX —kondensiert, wobei die verschiedenen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder,falls R ein Wasserstoff atom und Q1H271 den Äthylenoder Propylenrest und m 1 bedeuten, die Kondensation mit Äthylen- oder Propylenoxyd durchführt oderdaß man zur Herstellung der Verbindung, in deren allgemeiner Formel R einen Acylrest bedeutet, entsprechende Alkohole, in deren allgemeiner Formel R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach an sich bekannten Verfahren acyliertund daß man die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze oder quaternären Ammoniumderivate überführt.In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 766 235;
»Industrie chimique beiges«, Bd. 19 [1954], S. 1176 bis 1196.© 909 730/Ψ74 2.60
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