DE1069622B - Process for the preparation of 3-oxysteroids - Google Patents

Description

DEUTSCHESGERMAN

Es wurde gefunden, daß man 3-Oxysteroide der allgemeinen FormelIt has been found that 3-oxysteroids of the general formula

R₂ Verfahren zur Herstellung von 3-OxysteroidenR ₂ Process for the preparation of 3-oxysteroids

HOHO

worin R₁. Wasserstoff, einen Hydroxyl- oder Acyloxyrest, oder das Sauerstoffatom einer Ketogruppe und R₂ einen Acetyl- bzw. substituierten Acetylrest bedeutet, dadurch herstellen kann, daß man die entsprechenden 3-Ketosteroide der Formelwherein R ₁ . Hydrogen, a hydroxyl or acyloxy radical, or the oxygen atom of a keto group and R _{2 is} an acetyl or substituted acetyl radical, can be prepared by the corresponding 3-keto steroids of the formula

Anmelder:Applicant:

Gyogyszeripari Kutato Intezet, BudapestGyogyszeripari Kutato Intezet, Budapest

Vertreter:Representative:

Dr. G. W. Lotterhos und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte, Frankfurt/M., Lichtensteinstr. 3Dr. G. W. Lotterhos and Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patent attorneys, Frankfurt / M., Lichtensteinstr. 3

Beanspruchte Priorität: Ungarn vom 22. Mai 1957Claimed priority: Hungary from May 22, 1957

K. Dipl.-Chem.-Ing. Andor Hajos, Budapest, K. Dipl.-Chem.-Ing. Andor Hajos, Budapest,

und Dipl.-Chem.-Ing. Oszkar Fuchs, Dunakeszi (Ungarn),and Dipl.-Chem.-Ing. Oszkar Fuchs, Dunakeszi (Hungary),

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

R₁-R ₁ -

O'O'

mittels Borhydriden der Erdalkalien und des Magnesiums reduziert.reduced by means of borohydrides of alkaline earths and magnesium.

Diese Verbindungen können der Normal-Reihe (A: B = as) oder der Allo-Reilie (A: B = trans) gehören.These compounds can belong to the normal series (A: B = as) or the allo series (A: B = trans).

Es ist bekannt, daß die Reduktion der 3-Ketosteroide mittels Natriumborhydrid durchgeführt werden kann (O. Mancera und Mitarb., Journ. Amer. Chem. Soc, 75, 1953, S. 1286). . Die Ausbeute ist aber gering, und das erhaltene Produkt muß noch durch umständliches Chromatografleren gereinigt werden. Bei der Reduktion mittels Natriumborhydrid wird auch die 20ständige Ketogruppe teilweise reduziert (E. P. OlivetoundE. W. Hershberg, Journ. Amer. Chem. Soc., 75, 1953, S. 488). So wird das 3a-Oxypregnan-ll,20-dion durch Reduktion von Pregnan-3,11,20-trion nur nach Chromatografieren mittels Aluminiumoxyd in einer Konversion von 53°/₀ erhalten. Falls man Pregnan-3,20-dion reduziert, gelangt man ohne chromatografische Reinigung des Reduktionsproduktes nur in einer Ausbeute von 40°/₀ zu 3ct-0xypregnan-20-on (0. Mancera und Mitarb., Journ. Amer. Chem. Soc, 75, 1953, S. 1286). Gemäß der USA.-Patentschrift 2 647 134 kann man das 1 la-Oxy-3,20-pregnandion mittels Natriumborhydrid nur in einer Ausbeute von 40°/₀ reduzieren.It is known that the reduction of the 3-keto steroids can be carried out using sodium borohydride (O. Mancera et al., Journ. Amer. Chem. Soc, 75, 1953, p. 1286). . However, the yield is low and the product obtained still has to be purified by laborious chromatography. In the case of reduction using sodium borohydride, the 20-position keto group is also partially reduced (EP Oliveto and E. W. Hershberg, Journ. Amer. Chem. Soc., 75, 1953, p. 488). Thus, the 3a-Oxypregnan-ll, 20-dione by reduction of pregnan-3,11,20-trione only after chromatography treatment using alumina in a conversion of _53/0 ° obtained. If one pregnane-3,20-dione is reduced, it Amer Chem passes without chromatographic purification of the reduction product in a yield of 40 ° / _0-3ct 0xypregnan-20-one (0. Mancera et al., Journ... Soc , 75, 1953, p. 1286). According to the USA. Patent 2,647,134 can reduce the 1 la-oxy-3,20-pregnanedione using sodium borohydride in a yield of 40 ° / _0th

Die Reduktion kann mittels Erdalkali- oder Magnesiumborhydrid in selektiver Weise und mit hoher Ausbeute durchgeführt werden. Aus dem Rohprodukt kann man durch einmaliges Umkristallisieren zu einem reinen Produkt gelangen, so daß die chromatografische Aufarbeitung wegfällt. So beträgt z. B. die Ausbeute bei der Reduktion des Pregnan-3,20-dions unter Verwendung von CaBH₄ 75 bis 80%. Die Reduktion wird zweckmäßig in Alkohol oder einem alkoholhaltigen Lösungsmittel durchgeführt. Die Reduktion kann aber auch vorteilhaft in anderen Lösungsmitteln, z. B. in Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Die bei der Reduktion angewandte Temperatur hängt von der Stabilität des Erdalkali- oder Magnesiumborhydrids in dem jeweils angewandten Lösungsmittel ab. Falls man Calciumborhydrid in Äthylalkohol verwendet, arbeitet man vorteilhaft bei Temperaturen zwischen —10 und —40° C. Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten 3-Oxysteroide können auf Steroidhormone, z. B. Cortison, in an sich bekannter Weise weiter verarbeitet werden.The reduction can be carried out selectively and with high yield by means of alkaline earth or magnesium borohydride. A pure product can be obtained from the crude product by recrystallization once, so that chromatographic work-up is unnecessary. So z. B. the yield in the reduction of the pregnane-3,20-dione using CaBH ₄ 75 to 80%. The reduction is expediently carried out in alcohol or an alcohol-containing solvent. The reduction can also be carried out advantageously in other solvents, e.g. B. in tetrahydrofuran. The temperature used in the reduction depends on the stability of the alkaline earth or magnesium borohydride in the particular solvent used. If calcium borohydride is used in ethyl alcohol, temperatures between -10 and -40 ° C. are advantageously used. B. cortisone, further processed in a known manner.

Beispiel 1example 1

7,5 g Pregnan-3,20-dion (Schmelzpunkt 120 bis 122° C) werden mittels Calciumborhydrid reduziert, welches wie folgt hergestellt wird: 0,9 g CaCl₂ · 2 H₂O werden in 500 ml absolutem Alkohol gelöst, auf -2O⁰C abgekühlt und mit 0,4 g Natriumborhydrid versetzt. Zu dieser Lösung wird das Pregnan — 3,20-dion hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei —2O⁰C 3 Stunden gerührt; danach wird bei dieser Temperatur das überschüssige Borhydrid durch 10 ml 35°/₀ige Essigsäure zersetzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft, der kristalline Rest mit Wasser verrührt, abgenutscht, dann7.5 g of pregnane-3,20-dione (melting point 120 to 122 ° C.) are reduced by means of calcium borohydride, which is prepared as follows: 0.9 g of CaCl ₂ · 2 H ₂ O are dissolved in 500 ml of absolute alcohol -2O ⁰ C cooled and mixed with 0.4 g of sodium borohydride. To this solution is the pregnane - 3,20-dione added and the reaction mixture stirred at -2O ⁰ C for 3 hours; Thereafter, the excess borohydride is decomposed by 10 ml of 35 ° / ₀ acetic acid at this temperature. The solution is evaporated to dryness in vacuo, the crystalline residue is stirred with water, suction filtered, then

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mit Wasser, weiterhin mit η-Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C im Vakuum getrocknet. Man erhält 7,53 g Rohprodukt. Schmelzpunkt 128 bis 134⁰C. Aus 25 ml Benzol umkristallisiert erhält man 5,72 g Pregnan-Sa-ol^O-on. Schmelzpunkt 144 bis 145° C; [ab= +107° (0,5% Lösung in Äthylalkohol). Ausbeute 76%.washed with water, furthermore with η-hydrochloric acid and again with water and ^{dried at 50 °} C. in a vacuum. 7.53 g of crude product are obtained. Melting point 128 to 134 ^° C. Recrystallized from 25 ml of benzene, 5.72 g of pregnan-Sa-ol ^ O-one are obtained. Melting point 144 to 145 ° C; [from = + 107 ° (0.5% solution in ethyl alcohol). Yield 76%.

Beispiel 2Example 2

0,8 g Natriumborhydrid und 1,2 g MgCl₂ werden in 1000 ml absolutem Äthanol bei —25°C gelöst, dann werden 15 g Pregnan-3,20-dion hinzugefügt. Das Gemisch wird 7 Stunden bei —25⁰C gerührt, danach mittels 50 ml 20%iger Essigsäure zersetzt und im "Vakuum zur Trockne verdampft; der kristalline Rest wird mit Wasser vermischt, abgenutscht und mit 1 η-Salzsäure gewaschen; das getrocknete Produkt wird aus 50 ml Benzol umkristallisiert:. Man erhält mit guter Ausbeute das Pregnan-3ct-ol-20-on, Schmelzpunkt 145 bis 146° C; [a]_D = + 112" in l%iger Alkohollösung.0.8 g of sodium borohydride and 1.2 g of MgCl ₂ are dissolved in 1000 ml of absolute ethanol at -25 ° C., then 15 g of pregnane-3,20-dione are added. The mixture is stirred for 7 hours at -25 ⁰ C, and then decomposed using 50 ml of 20% acetic acid and evaporated in "vacuo to dryness, the crystalline residue is mixed with water, filtered off under suction and washed with 1-η hydrochloric acid, the dried product is Recrystallized from 50 ml of benzene: Pregnan-3ct-ol-20-one is obtained in good yield, melting point 145 to 146 ° C; [a] _D = + 112 "in 1% alcohol solution.

Beispiel 3Example 3

0,08 g Natriumborhydrid und 0,18 g SrCl₂ werden in 100 ml absolutem Äthanol 1 Stunde bei —3Ö°C gerührt, wobei sich 8 ml Wasserstoff entwickeln. Dann werden 1,5 g Pregnan-3,20-dion hinzugefügt und das Gemisch 4 Stunden bei —3O⁰C gerührt; danach wild mit verdünnter Essigsäure zersetzt, wobei sich 52,5 ml Wasserstoff entwickeln. Da aus 0,08 g NaBH₄ (97%ig) 182 normal ml H₂ entwickelt werden, werden zur Reduktion 121,5 ml Wasserstoff verbraucht. Aus dem verbrauchten Wasserstoff ergibt sich, daß zur Reduktion einer Ketogruppe '/β Mol Erdalkaliborhydrid nötig ist. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft, mit Wasser verrührt, abgenutscht, getrocknet und der Rückstand aus 4 ml Benzol umkristallisiert. Ausbeute an Pregnan-3a-ol-2O-on: 70%; Schmelzpunkt 145 bis 146°C; [α] j, = + 114° in l%igem Alkohol.0.08 g of sodium borohydride and 0.18 g of SrCl ₂ are stirred in 100 ml of absolute ethanol for 1 hour at −30 ° C., 8 ml of hydrogen being evolved. Then, 1.5 g pregnane-3,20-dione are added and the mixture 4 hours at -3O ⁰ C stirred; then wildly decomposed with dilute acetic acid, developing 52.5 ml of hydrogen. Since 182 normal ml of H _{2 are} evolved from 0.08 g of NaBH ₄ (97%), 121.5 ml of hydrogen are consumed for the reduction. The hydrogen consumed shows that 1 / β mol of alkaline earth borohydride is necessary for the reduction of a keto group. The solution is evaporated to dryness in vacuo, stirred with water, suction filtered, dried and the residue is recrystallized from 4 ml of benzene. Yield of pregnan-3a-ol-2O-one: 70%; Melting point 145 to 146 ° C; [α] j, = + 114 ° in 1% alcohol.

Beispiel 4Example 4

0,07 g Natriumborhydrid und 0,42 g BaJ₂ werden in 100ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert; unter Rühren werden bei —10°C 2 g Pregnan-lla-ol-3,2Q-dion suspendiert in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei —1O⁰C gerührt; danach wird mit 3 ml 50%iger Essigsäure zersetzt, die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rest in einem Gemisch von 60 ml Äther und 15 ml 2 η-Salzsäure gelöst, die Ätherlösung dreimal mit je IS ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; der Äther wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält mit guter Ausbeute (70%) das Pregnan-3a-lla-diol-20-on, Schmelzpunkt 184 bis 18S⁰C; [a]_D = 4-110° in 0,5%iger Alkohollösung.0.07 g of sodium borohydride and 0.42 g of BaJ ₂ are suspended in 100 ml of absolute tetrahydrofuran; with stirring, 2 g of pregnan-lla-ol-3,2Q-dione suspended in 20 ml of tetrahydrofuran are added at -10.degree. The mixture is stirred for 5 hours at -1O ⁰ C; Then it is decomposed with 3 ml of 50% acetic acid, the solution is evaporated to dryness in vacuo, the remainder is dissolved in a mixture of 60 ml of ether and 15 ml of 2η hydrochloric acid, the ethereal solution is washed three times with 1⁄2 ml of water each time and dried over sodium sulfate ; the ether is driven off in vacuo and the residue is recrystallized from ether. With good yield melting point 184 are obtained (70%) of the pregnane-3a-lla-diol-20-one, to 18S ⁰ C; [a] _D = 4-110 ° in 0.5% alcohol solution.

Beispiel 5Example 5

0,19 g CaCl₂-H₈O wird in 30 ml absolutem Äthanol gelöst und bei —25⁰C mit 0,085 g Natriumborhydrid in 20 ml absolutem Äthanol versetzt. Zu dieser Lösung werden binnen 10 Minuten, ebenfalls bei —25⁰C, 1,66 g Pregnan-3,ll-20-trion in 50 ml absolutem Äthanol hinzugefügt, und das Gemisch wird 3 Stunden bei —20° C gerührt. Das überschüssige Borhydrid wird mit 5 ml 60%iger Essigsäure zersetzt, im Vakuum zur Trockne verdampft, der ölige Rückstand in 50 ml Äther und 50 ml 1 η-Salzsäure gelöst, die Ätherschicht zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. 1,68 g kristalliner Rückstand werden in 4 ml Essigester gelöst, und das Reduktionsprodukt wird mit 4 ml Petroläther ausgefällt. Man erhält das Pregnan-3ct-ol-l 1,20-dion mit einer Ausbeute von 58%; Schmelzpunkt 167 bis 169⁰C; [a\_D = + 101° in 0,S%igem Äthanol.0.19 g CaCl ₂ -H ₈ O is dissolved in 30 ml of absolute ethanol and treated at -25 ⁰ C and 0.085 g of sodium borohydride in 20 ml of absolute ethanol. To this solution over 10 minutes, also at -25 ⁰ C, 1.66 g pregnane-3, ll-20-trione in 50 ml of absolute ethanol was added and the mixture is stirred for 3 hours at -20 ° C. The excess borohydride is decomposed with 5 ml of 60% acetic acid, evaporated to dryness in vacuo, the oily residue is dissolved in 50 ml of ether and 50 ml of 1 η hydrochloric acid, the ether layer is washed twice with 50 ml of water each time, dried over sodium sulfate and used Dry evaporates. 1.68 g of crystalline residue are dissolved in 4 ml of ethyl acetate, and the reduction product is precipitated with 4 ml of petroleum ether. Pregnan-3ct-ol-l 1,20-dione is obtained with a yield of 58%; Melting point 167 to 169 ⁰ C; [a \ _D = + 101 ° in 0.5% ethanol.

Beispiel 6Example 6

0,50 g CaCl₂ ■ 2 H₂O wird in 60 ml absolutem Alkohol gelöst und bei —25⁰C mit 0,25 g Natriumborhydrid in 140 ml absolutem Äthanol versetzt. Zu dieser Lösung werden 4,87 g Pregnan-lla-ol-3,20-dion in 100 ml abso-0.50 g CaCl ₂ ■ 2H ₂ O is dissolved in 60 ml absolute alcohol and treated at -25 ⁰ C with 0.25 g of sodium borohydride in 140 ml of absolute ethanol. 4.87 g of pregnan-lla-ol-3,20-dione in 100 ml of abso-

lutem Äthanol während 6 Minuten tropfenweise hinzugefügt, und das Gemisch wird danach 3 Stunden bei —2O⁰C gerührt und dann mit 10 ml 40%iger Essigsäure versetzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in einem Gemisch von 150 ml.lutem ethanol for 6 minutes was added dropwise, and the mixture is then stirred for 3 hours at -2O ⁰ C and then added with 10 ml of 40% acetic acid. The solution is evaporated to dryness in vacuo, the residue in a mixture of 150 ml.

Diäthyläther und 30 ml 2 η-Salzsäure gelöst, die Ätherschicht zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zurTrockne verdampft. Man erhält das Pregnan-3a-lla-diol-20-on mit einer Ausbeute von 60%; Schmelzpunkt 183 bis 184⁰C; \a\_D = + 110° in 0,5%igem Alkohol.Dissolved diethyl ether and 30 ml of 2 η hydrochloric acid, washed the ether layer twice with 30 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Pregnan-3a-lla-diol-20-one is obtained with a yield of 60%; Melting point 183 to 184 ⁰ C; \ a \ _D = + 110 ° in 0.5% alcohol.

Beispiel 7Example 7

0,18 g CaCl₂ · 2 H₂O und 0,08 g Natriumborhydrid werden in 100 ml absolutem Äthanol bei —20°C gelöst, mit 1,5 g Allopregnan-3,20-dion versetzt und 4 Stunden bei —20°C gerührt. Das überschüssige Calciumborhydrid wird mit 8 ml 12%iger Essigsäure zersetzt und das Gemisch im Vakuum zur Trockne verdampft. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser verrührt, abgenutscht und mit 1 η-Salzsäure und Wasser gewaschen. Man erhält 1,48 g trockenes Rohprodukt, welches aus der 7fachen Menge absolutem Äthanol umkristallisiert, reines AlIopregnan-3/?-ol-20-on vom Schmelzpunkt 193 bis 195⁰C liefert; [a]_D — + 92° in 2%iger Benzollösung; Ausbeute 50%.0.18 g CaCl ₂ · 2 H ₂ O and 0.08 g sodium borohydride are dissolved in 100 ml absolute ethanol at -20 ° C, mixed with 1.5 g allopregnan-3,20-dione and 4 hours at -20 ° C stirred. The excess calcium borohydride is decomposed with 8 ml of 12% acetic acid and the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The crystalline residue is stirred with water, filtered off with suction and washed with 1η hydrochloric acid and water. This gives 1.48 g of dry crude product, which crystallized from the 7-fold amount of absolute ethanol, pure AlIopregnan-3 / - ol-20-one of melting point 193 to 195 ⁰ C provides?; [a] _D - + 92 ° in 2% benzene solution; Yield 50%.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 3-Oxysteroiden aus 3-Ketosteroiden durch Reduktion, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Ketosteroide, die außer in 3-Stellung noch mindestens eine weitere Ketogruppe enthalten, insbesondere Pregnan-3,20-dion oder ein in 11-Stellung substituiertes 3,20-Allopregnandion, mit einem Borhydrid der Erdalkalien oder des Magnesiums reduziert werden.Process for the preparation of 3-oxysteroids from 3-ketosteroids by reduction, characterized in that, that 3-keto steroids, which contain at least one further keto group in addition to the 3-position, in particular pregnane-3,20-dione or one in the 11-position substituted 3,20-allopregnandione, with a borohydride of alkaline earths or magnesium be reduced. In Betracht gezogene Druckschriften:
Nature, 173, S. 125, 1954;
Chimica, 5, S. 25, 1951. Considered publications:
Nature, 173, p. 125, 1954;
Chimica, 5, p. 25, 1951.