DE1067824B - Process for the production of acid amide-like tropane offshoots - Google Patents

Description

DEUTSCHESGERMAN

Es wurde gefunden, daß man zu bisher unbekannten säureamidartigen Tropanabkömmlingen der allgemeinen FormelIt has been found that to hitherto unknown acid amide-like tropane derivatives of the general formula

R₁-CH CH-R ₁ -CH CH-

-CH,-CH,

N-CH,N-CH,

CH₂ — CH-CH ₂ - CH-

HC- NH-
-CH₂ HC- NH-
-CH ₂

in der R₁ gleich Wasserstoff oder einen O-Alkylrest bedeutet, wenn η gleich 1, dann ist R₂ gleichin which R ₁ is hydrogen or an O-alkyl radical, if η is 1, then R _{2 is the} same

Verfahren zur Herstellung
säureamidartiger TropanabkömmlingeMethod of manufacture
acid amide-like tropane derivatives

Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)Applicant:
Sandoz AG, Basel (Switzerland)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,Representative: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. DannenbergDipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,and Dr. V. Schmied-Kowarzik, patent attorneys,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39Frankfurt / M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 20. Oktober 1954 und 7. Februar 1955Claimed priority:
Switzerland from October 20, 1954 and February 7, 1955

Dr. Arthur Stoll, Ariesheim,Dr. Arthur Stoll, Ariesheim,

Dr. E. Jucker, Neu-Allschwil,Dr. E. Jucker, Neu-Allschwil,

und Dr. A. Ebnöther, Basel (Schweiz),and Dr. A. Ebnöther, Basel (Switzerland),

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

Alkyl — 0 — CO — oder (Alkyl)_a = N — CO —, wenn η gleich 2, dann ist R₂ gleichAlkyl - 0 - CO - or (alkyl) _a = N - CO -, if η is 2, then R _{2 is the} same

CO-CO-

Ο νΟ ν

CH,CH,

-X-X

C oder COC or CO

COCO— CO CO—

und X gleich Wasserstoff, Chlor oder Brom ist, gelangen kann, indem man 3-Aminotropane der allgemeinen Formeland X is hydrogen, chlorine or bromine, can be achieved by using 3-aminotropanes of the general formula

CH-CH-

CH,CH,

N-CH₃ HC-NH₂
i
CH₂-CH CH₂ N-CH ₃ HC-NH ₂
i
CH ₂ -CH CH ₂

in welcher R₁ die vorstehende Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden mit einem Derivat einer ein- oder zweibasischen organischen Säure der allgemeinen Formel R₂ (Y)_n umsetzt, in welcher R₂ und η die vorstehende Bedeutung besitzen und Y gleich Chlor oder der Rest der Stickstoffwasserstoffsäure ■—· N₃ ist.in which R _{1 has} the above meaning, according to methods known per se with a derivative of a monobasic or dibasic organic acid of the general formula R ₂ (Y) _n , in which R ₂ and η have the above meaning and Y is chlorine or the remainder of the hydrazoic acid is ■ - · N ₃ .

Das Verfahren kann so ausgeführt werden, daß man ein Tropinonoxim katalytisch oder mit Natrium in Gegenwart eines aliphatischen Alkohols zum entsprechenden 3-Aminotropan reduziert und dieses mit einem Säurechlorid oder einem Säureazid in einem inerten Lösungsmittel in der Kälte, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, mit oder ohne Zusatz eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. einer tertiären organischen Base, umsetzt. Das entstandene Amid wird nach bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch, z. B. durch Abfiltrieren oder durch Eindampfen der Reaktionslösung und Ausziehen des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel abgetrennt.Die Reinigung der rohen Verbindung geschieht durch Umkristallisieren, nach etwaiger fraktionierter Destillation im Vakuum; es kann aber auch nötig sein, die rohe Verbindung in ein Salz einer geeigneten Säure überzuführen und dieses umzukristallisieren.The process can be carried out in such a way that a tropinone oxime is catalytically or with sodium in Reduced the presence of an aliphatic alcohol to the corresponding 3-aminotropane and this with an acid chloride or an acid azide in an inert solvent in the cold, at room temperature or at elevated temperature, with or without the addition of a hydrogen halide binding agent, e.g. B. a tertiary organic base. The amide formed is obtained from the reaction mixture by known methods, z. B. by filtering off or by evaporating the reaction solution and extracting the residue with separated from a suitable solvent. The purification of the crude compound is done by recrystallization, after any fractional distillation in vacuo; but it may also be necessary to turn the raw connection into a Transferring the salt of a suitable acid and recrystallizing this.

Die nach dem Verfahren der Erfindung gewonnenen neuen säureamidartigen Tropanabkömmlinge sind bei Zimmertemperatur feste, kristallisierte Basen, die mit Säuren beständige Salze bilden. Viele von ihnen zeichnen sich durch therapeutisch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus, indem sie »nicötinolytisch« (Hemmwirkung auf die durch Nicotin ausgelösten Krampferscheinungen) wirken und eine den Rhythmus der Herzfunktion regelnde, besonders »antinbrillatorische« (Hemmwirkung auf das Herzflimmern, die unregelmäßigeThe novel acid amide-like tropane derivatives obtained by the process of the invention are in Crystallized bases that are solid at room temperature and form stable salts with acids. Many of them draw are characterized by therapeutically valuable pharmacodynamic properties by being »nicotinolytic« (inhibitory effect on the cramp symptoms triggered by nicotine) and one the rhythm of the Cardiac function regulating, especially "anti-dazzling" (Inhibitory effect on fibrillation, the irregular

909· 640/412909 · 640/412

Herztätigkeit und das Herzjagen) Wirkung ausüben. Bei geringer Giftigkeit besitzen sie eine große therapeutische Breite. Sie sollen in der Therapie zur Bekämpfung von Herzrhythmusstörungen, z. B. paroxysmaler Tachykardie mit Vorhofflimmern, angewendet werden, dienen aber auch prophylaktisch zur Verhinderung des Auftretens solcher Störungen. Die Anwendung erfolgt parenteral, oder vorzugsweise per os, in einer Menge von etwa 5 bis 10 mg. Einige der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen dienen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln.Cardiac activity and the pounding of the heart) exert an effect. With low toxicity, they have great therapeutic properties Broad. They should be used in therapy to combat cardiac arrhythmias, e.g. B. Paroxysmal tachycardia with atrial fibrillation, but are also used prophylactically to prevent its occurrence such disturbances. It is used parenterally, or preferably per os, in an amount of about 5 to 10 mg. Some of the compounds made by the process of the invention also serve as intermediates for the manufacture of remedies.

Es war schon bekannt (vgl. New Englands Journ. Med., Bd. 250,1954, S. 674, und Federation Proc, Bd. 10,1951, S. 320), daß das /3-(Dimethoxyphenyl)-/?-oxyisopropylaminhydrochlorid anfallsweises Herzjagen (paroxysmale Tachykardien) hemmt. Als sympathomimetisch wirkendes Amin besitzt es zwar eine blutdrucksteigernde Wirkung; andererseits fehlen ihm jedoch die herzanregenden Eigenschaften dieser Art von Verbindungen. Die therapeutische Wirkung dieses Amins bei paroxysmalen Tachykardien ist auf vagale Stimulation, die reflektorisch als Folge der Blutdrucksteigerung auftritt, zurückzuführen. Der Verlauf der therapeutischen Wirkung ist dem sogenannten »Carotissinusdruck« ähnlich, einer therapeutischen Maßnahme, die oft guten Erfolg zeigt bei der Behandlung paroxysmaler Tachykardie.It was already known (cf. New Englands Journ. Med., Vol. 250, 1954, p. 674, and Federation Proc, Vol. 10, 1951, P. 320) that the / 3- (dimethoxyphenyl) - /? - oxyisopropylamine hydrochloride prevents attacks of the heart (paroxysmal tachycardia). As a sympathomimetic one In amine, it has an antihypertensive effect; on the other hand, however, it lacks the heart-stimulating properties these types of connections. The therapeutic effect of this amine in paroxysmal tachycardias is due to vagal stimulation, which occurs reflexively as a result of the increase in blood pressure. The history the therapeutic effect is similar to the so-called "carotid sinus pressure", a therapeutic measure which often shows good success in treating paroxysmal tachycardia.

Die Wirkung der säureamidartigen Tropanderivate ist davon völlig verschieden. Sie können unregelmäßige Herztätigkeit (Arrhythmien) günstig beeinflussen, weil sie den Zeitabschnitt vergrößern, in dem der Herzmuskel nicht erregt und kontrahiert werden kann, wie Versuche am isolierten Herzvorhof des Meerschweinchens gezeigt haben.The effect of the acid amide-like tropane derivatives is completely different. They can be irregular Favorably influence heart activity (arrhythmias) because they increase the period of time in which the heart muscle cannot be excited and contracted, as experiments on the isolated atrium of the guinea pig have shown to have.

Das 2-Butoxy-N-(2-diäthylaminoäthyl)-cinchonamidhydrochlorid (= »Dibucain-hydrochlorid«) (vgl. Louisiana State University, New Orleans, Circulation, Bd. 9, 1954, S. 82 bis 88) ist eines der wirksamen Lokalanästhetica und übertrifft diesbezüglich das Cocain um ungefähr das Zehnfache (vgl. Goodmann und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2. Auflage, S. 365). Unter gewissen Bedingungen, z. B. bei langsamer Infusion, kann diese Verbindung beim Hund ventrikuläre Tachykardien und Arrhytmien infolge verabreichter toxisch wirkender Digitalismengen hemmen. Es ist bekannt, daß fast alle Lokalanästhetica antifibrillatorische und arrhythmiehemmende Wirkungen besitzen. Die säureamidartigen Tropanderivate zeichnen sich vor ihnen dadurch aus, daß sie antifibrillatorisch wirken, ohne Lokalanästhesie zu verursachen, wie aus folgender Tabelle hervorgeht.2-Butoxy-N- (2-diethylaminoethyl) -cinchonamide hydrochloride (= "dibucaine hydrochloride") (cf. Louisiana State University, New Orleans, Circulation, Vol. 9, 1954, pp. 82 to 88) is one of the effective local anesthetics and in this respect exceeds ***e by about ten times (cf. Goodmann and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2nd edition, p. 365). Under certain conditions, e.g. B. at slower Infusion, this compound can result in ventricular tachycardias and arrhythmias in the dog inhibit toxic amounts of digitalis. It is known that almost all local anesthetics are antifibrillatory and have arrhythmia-inhibiting effects. The acid amide-like tropane derivatives stand out in front of them in that they have an antifibrillatory effect without causing local anesthesia, such as the following Table.

55 Da die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten säureamidartigen Tropanderivate gegenteilig wirken, können sie auch Arrhythmien, die durch die genannten sympathomimetischen Amine ausgelöst werden, hemmen.55 Since the acid amide-like tropane derivatives prepared by the process of the invention have the opposite effect, they can also inhibit arrhythmias that are triggered by the aforementioned sympathomimetic amines.

Beispiel 1
Benzilsäuretropyl-3-amidexample 1
Benzilic acid tropyl-3-amide

OHOH

yy SS.2 SS.2 ⁼⁼⁼⁼

CO —; M =CO -; M =

LokalanästhetischeLocal anesthetic Antifibrillatoris eheAntifibrillatoris marriage Wirkung amEffect on Wirkung amEffect on Kaninchenauge,Rabbit eye, isolierten Vorhcf,isolated front, verglichen mit dercompared to the verglichen mit dercompared to the von Cocain = 100of ***e = 100 von Chinidin = 100of quinidine = 100 3-Äthoxy-^-tro-3-ethoxy - ^ - tro- pin-benzilsäure-pin benzilic acid ester ester 270270 500500 j-Äthoxy-yi-tro-j-ethoxy-yi-tro- pyl-benzilsäure-pyl-benzilic acid amid amide 1010 7070

10 g Tropinonoxim, gelöst in 100 ecm Alkohol und 8 ecm Eisessig, werden bei Zimmertemperatur 18 Stunden in Gegenwart von Raneynickel bei einem Druck von 60 atü hydriert. Man filtriert die Mischung vom Katalysator ab, dampft die Lösung ein, löst den Rückstand in 20 ecm Wasser und versetzt die Lösung unter Kühlung mit 15 g Kaliumhydroxyd. Die alkalische Lösung wird erschöpfend mit Äther ausgezogen und der Rückstand des eingedampften Ätherextraktes bei einem Druck von 12 mm Quecksilber destilliert. Die bei 88 bis 97⁰C übergehende Fraktion ist 3-Aminotropan, das 20 bis 30% 3-Amino-^j-tropan enthält. Es wird ohne weitere Reinigung verarbeitet.10 g of tropinone oxime, dissolved in 100 ecm of alcohol and 8 ecm of glacial acetic acid, are hydrogenated at room temperature for 18 hours in the presence of Raney nickel at a pressure of 60 atmospheres. The mixture is filtered off from the catalyst, the solution is evaporated, the residue is dissolved in 20 ecm of water and the solution is treated with 15 g of potassium hydroxide while cooling. The alkaline solution is exhaustively extracted with ether and the residue of the evaporated ether extract is distilled at a pressure of 12 mm of mercury. The over at 88 to 97 ⁰ C fraction containing 3-aminotropane 20 to 30% 3-amino-tropane ^ j. It is processed without further purification.

Man löst 6,9 g Benzilsäurehydrazid in verdünnter Salzsäure und tropft zu dieser Lösung unter Kühlung und starkem Schütteln eine wäßrige Lösung von 2,3 g Natriumnitrit. Das schmierig ausfallende Azid wird mit Eiswasser gewaschen und seine ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Man versetzt die ätherische Lösung des Azids tropfenweise unter Kühlung mit 4 g des wie vorstehend bereiteten Gemisches aus 3-Aminotropan und 3-Amino-^-tropan und läßt die Mischung 18 Stunden bei O⁰C stehen. Der Rückstand der im Vakuum eingedampften Lösung wird in Chloroform aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Man trocknet die Chloroformschicht über Kaliumcarbonat, dampft sie im Vakuum ein und löst den Rückstand in Methanol. Beim Versetzen der Methanollösung mit Äther kristallisiert das Benzilsäuretropyl-3-amid aus, das nach mehrmaligem Umkristallisieren in Stäbchen vom F. = 201 bis 202⁰C erhalten wird; die Ausbeute beträgt 25%.6.9 g of benzilic acid hydrazide are dissolved in dilute hydrochloric acid and an aqueous solution of 2.3 g of sodium nitrite is added dropwise to this solution with cooling and vigorous shaking. The greasy azide which precipitates is washed with ice water and its ethereal solution is dried over sodium sulfate. The ethereal solution of the azide is added dropwise with cooling with 4 g of the mixture of 3-aminotropane and 3-amino - ^ - tropane prepared as above and the mixture is left to ^{stand at 0} ° C. for 18 hours. The residue of the solution evaporated in vacuo is taken up in chloroform and shaken with sodium carbonate solution. The chloroform layer is dried over potassium carbonate and evaporated in vacuo and the residue is dissolved in methanol. When ether is added to the methanol solution, the tropyl-3-benzilic acid crystallizes out, which is obtained after repeated recrystallization in rods with a melting point of 201 to 202 ^° C .; the yield is 25%.

Das Hydrochlorid wird aus der Base mit methanolischem Chlorwasserstoff bereitet, es bildet nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch stabförmige Prismen vom Zersetzungspunkt 225 bis 230⁰C.The hydrochloride is prepared from the base with methanolic hydrogen chloride; after two recrystallization from an ethanol-ether mixture, it forms rod-shaped prisms with a decomposition point of 225 to 230 ^° C.

Beispiel 2Example 2

Nicotinsäuretropyl-3-amidTropyl-3-amide nicotinic acid

i ^==: H; is-2 ⁼⁼ i ^==: H; is-2 ⁼⁼

-CO--CO-

■ir■ ir

6060

Es ist bekannt, daß die sympathomimetischen Amine 6g Adrenalin, Ephedrin, m-Hydroxyephedrin und 2-Methyl-.mino-6-hydroxy-6-methylheptan am Hund in Cycloiropannarkose ventrikuläre Tachykardien und Arrhythaien auslösen (vgl. Journal of the Pharmacological xperimental Therapy, Bd. 109, 1953, S. 453 bis 460).It is known that the sympathomimetic amines 6g Adrenaline, ephedrine, m-hydroxyephedrine and 2-methyl-.mino-6-hydroxy-6-methylheptane ventricular tachycardias and arrhythmias in dogs under cycloiropan anesthesia trigger (see Journal of the Pharmacological xperimental Therapy, Vol. 109, 1953, pp. 453 to 460).

Man löst 7,5 g Nicotinsäurehydraziddihydrochlorid in 20 ecm Wasser und tropft dazu bei O⁰C unter starkem Rühren eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 10 ecm Wasser. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit Äther und zweimal mit Essigsäureäthylester ausgezogen. Man versetzt die über Kaliumcarbonat getrockneten vereinigten Äther- und Essigsäureäthylesterauszüge tropfenweise und unter Kühlung mit 5 g 3-Aminotropan (Rohprodukt, enthaltend 20 bis 30 % 3-Amino-y>-tropan; Bereitung nach Beispiel 1)7.5 g of nicotinic acid hydrazide dihydrochloride are dissolved in 20 ecm of water and a solution of 5 g of sodium nitrite in 10 ecm of water is ^{added dropwise at 0 ° C. with vigorous stirring.} The solution is made alkaline with potassium carbonate and extracted three times with ether and twice with ethyl acetate. The combined ether and ethyl acetate extracts, dried over potassium carbonate, are added dropwise and with cooling with 5 g of 3-aminotropane (crude product, containing 20 to 30% 3-amino-y>-tropane; preparation according to Example 1)

und läßt die Mischung 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der Rückstand der im Vakuum eingedampften Lösung wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung mit einer Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Man trocknet die Chloroformschicht über Kaliumcarbonat, dampft sie im Vakuum ein, löst den Rückstand in Aceton und setzt der Acetonlösung langsam Äther zu. Nach längerem Stehen kristallisiert das Nicotinsäuretropyl-3-amid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton stark hygroskopische Kristalle bildet. Die Destillation dieses Amids bei 170 bis 180⁰C und einem Druck von 0,02 mm Quecksilber liefert ein Destillat, das sofort zu Prismen vom F. = 122 bis 123°C erstarrt; die Ausbeute beträgt 16%.and let the mixture stand for 20 hours at room temperature. The residue of the solution evaporated in vacuo is taken up in chloroform and the solution is shaken with a sodium carbonate solution. The chloroform layer is dried over potassium carbonate, evaporated in vacuo, the residue is dissolved in acetone and ether is slowly added to the acetone solution. After prolonged standing, the tropyl-3-amide crystallizes out, which forms strongly hygroscopic crystals after recrystallization from acetone. The distillation of this amide at 170 to 180 ⁰ C and a pressure of 0.02 mm Hg gives a distillate which solidified immediately prisms, mp = 122-123 ° C; the yield is 16%.

Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man das Amid in wenig Methanol, versetzt die Lösung mit methanolischem Chlorwasserstoff bis zu kongosaurer Reaktion und gibt Äther zu, worauf das Nicotinsäuretropyl-3-amiddihydrochlorid auskristallisiert, das nach dem Umkristallisieren aus einer Methanol-Äther-Mischung hygroskopische Stäbchen bildet. Der Schmelzpunkt hegt nach dem Trocknen bei 110⁰C im Hochvakuum bei 230 bis 25O⁰C unter Zersetzung.To prepare the hydrochloride, the amide is dissolved in a little methanol, the solution is mixed with methanolic hydrogen chloride until a Congo-acid reaction occurs, and ether is added, whereupon the tropyl-3-amide nicotinic acid dihydrochloride crystallizes out, which after recrystallization from a methanol-ether mixture forms hygroscopic rods . The melting point harbors after drying at 110 ⁰ C in a high vacuum at 230 to 25O ⁰ C with decomposition.

Beispiel 3
Salicylsäuretropyl-3-amidExample 3
Salicylic acid tropyl-3-amide

R₁ = H; R₂ =R ₁ = H; R ₂ =

V- CO-V- CO-

OHOH

= 1= 1

Man löst 7,1 g Salicylsäurehydrazid in 21 ecm 2n-Salzsäure und tropft zur Lösung unter Kühlung und starkem Rühren eine Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 5 ecm Wasser. Das ausfallende Azid wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen, in Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Man versetzt die Lösung des Azids in Essigsäureäthylester tropfenweise mit 6,5 g 3-Aminotropan (Rohprodukt, enthaltend 20 bis 30% 3-Amino-y>-tropan; Herstellung erfolgt nach Beispiel 1), läßt die Mischung 20 Stunden bei 4° C stehen und gießt die Mischung vom ausgefallenen Öl ab. Dieses wird in Methanol gelöst und die Lösung mit methanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Nach der Zugabe von Äther kristallisiert das Salicylsäuretropyl-3-amidhydrochlorid aus. Der Eindampfrückstand der Lösung des Amids in Essigsäureäthylester liefert mit methanolischem Chlorwasserstoff noch eine weitere Menge des gleichen Hydrochlorids. Die vereinigten Hydrochloride werden in der fünffachen Menge einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Salicylsäuretropyl-3-amid aus, das nach dem Umkristallisieren aus einem Methanol-Aceton-Gemisch und aus Äthanol bei 188 bis 189° C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 34%.7.1 g of salicylic acid hydrazide are dissolved in 21 ecm of 2N hydrochloric acid and a solution of 3.5 g of sodium nitrite in 5 ecm is added dropwise to the solution with cooling and vigorous stirring Water. The precipitated azide is filtered off, washed with ice water, dissolved in ethyl acetate and the Solution dried over sodium sulfate. The solution of the azide in ethyl acetate is added dropwise with 6.5 g of 3-aminotropane (crude product, containing 20 to 30% 3-amino-y> -tropane; production takes place according to the example 1), the mixture is left to stand for 20 hours at 4 ° C and the mixture is poured from the precipitated oil. This will dissolved in methanol and the solution is mixed with methanolic hydrogen chloride until the Congo acidic reaction occurs. After the addition of ether, the tropyl-3-amide salicylic acid crystallizes the end. The residue from evaporation of the solution of the amide in ethyl acetate gives another one with methanolic hydrogen chloride another amount of the same hydrochloride. The combined hydrochlorides are in five times the amount dissolved in a saturated sodium bicarbonate solution. After a short time the tropyl-3-amide crystallizes from, which after recrystallization from a methanol-acetone mixture and from ethanol at 188 to 189 ° C melts. The yield is 34%.

Aus der Base gewinnt man durch Zusatz von methanolischem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid, das lange Nadeln vom F. = 245 bis 251° C nach dem Umkristallisieren aus einem Methanol-Äther-Gemisch bildet.The hydrochloride is obtained from the base by adding methanolic hydrogen chloride, which is long Needles from F. = 245 to 251 ° C after recrystallization forms from a methanol-ether mixture.

Beispiel 4Example 4

N-Tropyl-3-urethan(N-Tropyl-3-carbaminsäureäthylester) R₁ = H; R₂ = C₂H₅O-CO-; n = i N-tropyl-3-urethane (N-tropyl-3-carbamic acid ethyl ester) R ₁ = H; R ₂ = C ₂ H ₅ O-CO-; n = i

Man tropft zu einer Lösung von 5 g 3-Aminotropan (Rohprodukt, enthaltend 20 bis 30% 3-Amino-y)-tropan ; Bereitung nach Beispiel 1) und 5 ecm Triäthylamin in 30 ecm Benzol unter Eiskühlung und starkem Rühren 5 ecm Chlorkohlensäureäthylester. Nachdem die Mischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur gestanden ist, setzt man etwas gesättigte Kaliumcarbonatlösung zu, um die Hydrochloride in Lösung zu bringen, trennt die Benzolschicht von der wäßrigen Schicht und schüttelt die wäßrige Schicht dreimal mit Chloroform aus. Die vereinigten Benzol- und Chloroformauszüge werden nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft und derIt is added dropwise to a solution of 5 g of 3-aminotropane (crude product containing 20 to 30% 3-amino-y) -tropane; Preparation according to Example 1) and 5 ecm triethylamine in 30 ecm benzene with ice cooling and vigorous stirring 5 ecm of ethyl chlorocarbonate. After the mix Has stood for 15 hours at room temperature, a little saturated potassium carbonate solution is added to the Bringing hydrochloride into solution separates the benzene layer from the aqueous layer and shakes the aqueous layer three times with chloroform. The combined benzene and chloroform extracts are after evaporated to dryness over sodium sulfate and the

ίο gelbe ölige Rückstand bei einem Druck von 12 mm Hg destilliert. Man führt das bei 140 bis 170⁰C übergehende schwachgelbgefärbte Öl mit methanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid über, das durch Auskochen mit Aceton von anhaftenden schmierigen Stoffen befreit wird.ίο yellow oily residue distilled at a pressure of 12 mm Hg. The pale yellow oil, which passes over at 140 to 170 ^° C., is converted with methanolic hydrogen chloride into the hydrochloride, which is freed from adhering greasy substances by boiling with acetone.

Nach einmaligem Umkristallisieren des Urethans aus einem Äthanol-Äther-Gemisch und zweimaligem Umkristallisieren aus einem Äthanol-Aceton-Gemisch bildet das Tropyl-3-urethanhydrochlorid hygroskopische Nadeln vom F. =211 bis 214° C: die Ausbeute beträgt 20%.After the urethane has been recrystallized once from an ethanol-ether mixture and recrystallized twice Tropyl-3-urethane hydrochloride forms hygroscopic needles from an ethanol-acetone mixture from m.p. = 211 to 214 ° C: the yield is 20%.

Beispiel 5Example 5

Ditropyl-3-harnstoffDitropyl-3-urea

R₁ = H; R₂= ;CO; » = 2R ₁ = H; R ₂ =; CO; »= 2

Man versetzt eine Lösung von 6 g 3-Aminotropan (Rohprodukt, enthaltend 20 bis 30% 3-Amino-y>-tropan; Bereitung nach Beispiel 1) in 25 ecm Benzol unter Rühren im Laufe von 2 Stunden bei 50° C tropfenweise mit 12 ecm einer 20%igen Lösung von Phosgen in Benzol und läßt die Mischung 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in wenig Wasser gelöst, die Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt und mehrmals mit Chloroform ausgezogen. Die über Kaliumcarbonat getrocknete Chloroformlösung hinterläßt nach dem Eindampfen einen braunen öligen Rückstand, der in Aceton gelöst wird. Nach längerem Stehen der Lösung kristallisiert der Ditropyl-3-harnstoff aus, der nach der Reinigung durch fraktionierte KristallisationA solution of 6 g of 3-aminotropane (crude product, containing 20 to 30% 3-amino-y> -tropane; Preparation according to Example 1) in 25 ecm benzene with stirring over the course of 2 hours at 50 ° C dropwise at 12 ecm a 20% solution of phosgene in benzene and the mixture is allowed to stand for 12 hours at room temperature. The deposited precipitate is filtered off, dissolved in a little water, and the solution is saturated with potassium carbonate and extracted several times with chloroform. The chloroform solution, dried over potassium carbonate, leaves behind after evaporation a brown oily residue which is dissolved in acetone. After standing for a long time Ditropyl-3-urea crystallizes out of the solution, and after purification by fractional crystallization

aus einem Methanol-Äther-Gemisch bei 220 bis 230° C unter Zersetzung schmilzt; die Ausbeute beträgt 21 %.melts from a methanol-ether mixture at 220 to 230 ° C with decomposition; the yield is 21%.

Aus der Base wird mit methanolischem ChlorwasserstoffThe base becomes with methanolic hydrogen chloride

das Ditropyl-3-harnstoffdihydrochlorid erhalten, das nach zweimaligem Umkristallisieren bei einer Temperatur über 300° C schmilzt.the ditropyl-3-urea dihydrochloride obtained after twice recrystallization at a temperature above 300 ° C melts.

Beispiel 6
Nicotinsäure-^-tropyl-3-amidExample 6
Nicotinic acid - ^ - tropyl-3-amide

R₁ == H; R₂ =R ₁ == H; R ₂ =

CO-CO-

Man tropft zu einer Lösung von 2,2 g 3-Amino-y-tropan (vgl. R. Willstätter und W. Müller, Berichte der deutschen chemischen GeseUschaft, Bd. 31,1898, S. 1202) in 10 ecm Benzol unter Eiskühlung und starkem Rühren eine Lösung von 2,5 g Nicotinsäurechlorid in 10 ecm Benzol. Es bildet sich sofort ein farbloser Niederschlag, der sich langsam rot färbt. Man läßt das Gemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, saugt den hygroskopischen Niederschlag von der Lösung ab, löst ihn in Wasser, sättigt die Lösung mit Natriumbicarbonat und zieht sie mit Chloroform aus. Die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung hinterläßt beim Eindampfen im Vakuum als Rückstand das Nicotinsäure-•y)-tropyl-3-amid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Methanol-Äther-Gemisch in Nadeln vom F. = 195 bis 196⁰C erhalten wird; die Ausbeute beträgt 45%.It is added dropwise to a solution of 2.2 g of 3-amino-y-tropane (cf. R. Willstätter and W. Müller, Reports of the German Chemical Society, Vol. 31, 1898, p. 1202) in 10 ecm of benzene while cooling with ice and vigorous stirring a solution of 2.5 g of nicotinic acid chloride in 10 ecm of benzene. A colorless precipitate forms immediately and slowly turns red. The mixture is left to stand for 20 hours at room temperature, the hygroscopic precipitate is suctioned off from the solution, dissolved in water, the solution is saturated with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The chloroform solution, dried over sodium sulfate, leaves behind the residue on evaporation in vacuo, the nicotinic acid- • y) -tropyl-3-amide, which is obtained after recrystallization from a methanol-ether mixture in needles with a melting point of 195 to 196 ^° C .; the yield is 45%.

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Das Nicotinsäure-y-tropyl-S-amiddihydrochlorid wird kristallisieren aus einem Methanol-Äther-Gemisch Benzil-The nicotinic acid-y-tropyl-S-amide dihydrochloride will crystallize from a methanol-ether mixture benzil

aus der Base mit methanolischer Salzsäure dargestellt und säure-^-tropyl-3-amid in Würfeln vom F. = 210 bisfrom the base with methanolic hydrochloric acid and acid - ^ - tropyl-3-amide in cubes from F. = 210 to

kristallisiert wasserfrei aus einem Methanol-Äther-Ge- 211⁰C liefert; die Ausbeute beträgt 46%.crystallizes anhydrous from a methanol-ether-gel ^{gives 211 0} C; the yield is 46%.

misch. Es ist hygroskopisch und bildet ein Monohydrat. Das Hydrochlorid kristallisiert aus Methanol in Nadelnmix. It is hygroscopic and forms a monohydrate. The hydrochloride crystallizes from methanol in needles

5 vom F. =250 bis 252° C.
Beispiel 75 from F. = 250 to 252 ° C.
Example 7

Beispiel 9Example 9

Salicylsäure- w-tropyl-3-amid ..Salicylic acid w-tropyl-3-amide ..

^{J T} Malonsauredi-y)-tropyl-3-amid ^JT Malonsauredi-y) -tropyl-3-amide

y\_co— ^c°—y \ _co— ^c ° -

R₁ = H; R₂ = ι ; η = 1 „ „. π _r W ■ „ ο R ₁ = H; R ₂ = ι; η = 1 "". π _r W ■ „ο

QQ QQ

a) Man tropft zu einer Lösung von 5 g Salicylsäure-a) It is added dropwise to a solution of 5 g of salicylic acid

chlorid in 20 ecm Benzol bei 0° C unter starkem Rühren 15 Man tropft zu einer Lösung von 4 g 3-Amino-i/j-tropan eine Lösung von 4 g 3-Amino-^-tropan in 20 ecm Benzol in 25 ecm Benzol unter Eiskühlung und starkem Rühren und rührt die Mischung zunächst 2 Stunden bei Zimmer- eine Lösung von 2,2 g Malonylchlorid in 15 ecm Benzol, temperatur, dann weitere 2 Stunden bei 8O⁰C. Es fällt rührt die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur und sofort ein gelber schmieriger Niederschlag aus, der all- 3 Stunden bei 60° C und filtriert den ausgefallenen Niedermählich farblos und beim Erwärmen körnig wird. Man 20 schlag von der Lösung ab. Die Lösung des Niederschlags löst ihn in wenig Wasser und sättigt die Lösung mit in wenig Wasser wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und Natriumbicarbonat, wobei sich farblose Nadeln ab- mit Chloroform ausgezogen. Die über Natriumsulfat gescheiden. Da sich diese nur aus Wasser und nur unter trocknete Chloroformlösung hinterläßt beim Eindampfen großen Verlusten Umkristallisieren lassen, werden sie mit einen Rückstand, der nach dem Ausziehen mit Aceton aus methanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid 25 einem Chloroform-Äther-Gemisch umkristallisiert wird, übergeführt, das aus einem Methanol-Äther-Gemisch in Zweimaliges Umkristallisieren des Amids aus einem Nadeln vom Zersetzungspunkt 258 bis 264° C kristallisiert; Methanol-Äther-Gemisch liefert analysenreines Malondie Ausbeute beträgt 31 %. säuredi-^-tropyl-3-amid vom Zersetzungspunkt 258 bischloride in 20 ecm benzene at 0 ° C with vigorous stirring 15 A solution of 4 g 3-amino - ^ - tropane in 20 ecm benzene in 25 ecm benzene is added dropwise to a solution of 4 g 3-amino-i / j-tropane under ice cooling and vigorous stirring, and the mixture is stirred first for 2 hours at room, a solution of 2.2 g of malonyl chloride in 15 cc of benzene, temperature, then for a further 2 hours at 8O ⁰ C. It is striking the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and immediately a yellow greasy precipitate, which every 3 hours at 60 ° C and filters the precipitated Niedermählich colorless and granular when heated. The solution is knocked off. The solution of the precipitate dissolves it in a little water and saturates the solution with a little water is saturated with potassium carbonate and sodium bicarbonate, with colorless needles being pulled off with chloroform. The divorced over sodium sulfate. Since this can only be recrystallized from water and only under dried chloroform solution when evaporating, they are recrystallized with a residue which, after extraction with acetone from methanolic hydrogen chloride, is recrystallized into the hydrochloride of a chloroform-ether mixture crystallized from a methanol-ether mixture in two recrystallizations of the amide from a needle from the decomposition point 258 to 264 ° C; Methanol-ether mixture gives analytically pure malon, the yield is 31%. acid di - ^ - tropyl-3-amide from the decomposition point 258 to

b) Man löst 5 g Salicylsäurehydrazid in 15 ccm2n-Salz- 264°C; die Ausbeute beträgt 21%.b) 5 g of salicylic acid hydrazide are dissolved in 15 ccm2N salt at 264 ° C .; the yield is 21%.

säure und tropft unter Kühlung und starkem Schütteln 3° Die Base liefert mit methanolischem Chlorwasserstoff eine Lösung von 2,8 g Natriumnitrit in wenig Wasser zu. das Dihydrochlorid, das aus einem Methanol-Aceton-Das ausfallende Azid wird von der Lösung abgenutscht, Gemisch und reinem Methanol umkristallisiert wird. Es mit Eiswasser gewaschen, in Essigsäureäthylester gelöst zersetzt sich oberhalb 250°C und ist stark hygroskopisch, und die Lösung kurz über Natriumsulfat getrocknet. Man . . .acid and dropwise with cooling and vigorous shaking 3 ° The base delivers with methanolic hydrogen chloride a solution of 2.8 g of sodium nitrite in a little water. the dihydrochloride, which is obtained from a methanol-acetone-Das precipitating azide is suction filtered from the solution, mixture and pure methanol is recrystallized. It washed with ice water, dissolved in ethyl acetate, decomposes above 250 ° C and is very hygroscopic, and the solution briefly dried over sodium sulfate. Man. . .

tropft zur Lösung des Azids in Essigsäureäthylester 4,5 g 35 eispie4.5 g of ice cream are added dropwise to the solution of the azide in ethyl acetate

3-Amino-^j-tropan. Es scheidet sich sofort ein gelbes Öl N-yj-Tropyl-3-urethan (N-?/j-Tropyl-3-carbaminsäure-3-amino- ^ j-tropane. A yellow oil N-yj-tropyl-3-urethane (N -? / J-tropyl-3-carbamic acid-

ab, das nach einiger Zeit zu kristallisieren beginnt. Man äthylester)which begins to crystallize after a while. One ethyl ester)

läßt das Gemisch 2 Tage bei 0⁰C stehen, löst den Nieder- R=H; R=CH O CO; « = 1if the mixture is left to ^{stand for 2 days at 0 °} C., the lower R = H; R = CH O CO; «= 1

schlag nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol inhit after recrystallizing once from ethanol in

Methanol und stellt durch Zusatz von ätherischem Chlor- 4<> Man tropft zu einer Lösung von 2,8 g 3-Amino-y)-tropan wasserstoff zur Lösung das Hydrochlorid des Salicyl- und 2,8 ecm Triäthylamin in 15 ecm Benzol unter Eissäure-y)-tropyl-3-amids her, das nach dem Umkristalli- kühlung und starkem Rühren 2,5 ecm Chlorkohlensäuresieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch unter Zer- äthylester. Nachdem die Mischung 24 Stunden bei Zimsetzung bei 255 bis 264°C schmilzt; die Ausbeute be- mertemperatur gestanden ist, erwärmt man sie kurz auf trägt 41 %. ⁴⁵ dem Wasserbad und filtriert den gebildeten farblosenMethanol and, by adding ethereal chlorine, are added dropwise to a solution of 2.8 g of 3-amino-y) -tropane hydrogen to dissolve the hydrochloride of salicylamine and 2.8 ecm of triethylamine in 15 ecm of benzene under ice acid -y) -tropyl-3-amide, which after recrystallization and vigorous stirring 2.5 ecm of chlorocarbonic acid from an ethanol-ether mixture under cerium ethyl ester. After the mixture melts with decomposition at 255 to 264 ° C for 24 hours; If the yield has stood at merger temperature, it is briefly heated to 41%. ⁴⁵ the water bath and filtered the resulting colorless

Beispiel 8 Niederschlag von der Lösung ab. Das Filtrat hinterläßtExample 8 Precipitate from the solution. The filtrate leaves behind

nach dem Verdampfen des Lösungsmittels ein langsamafter evaporation of the solvent a slow

Benzilsäure-^-tropyl-3-amid kristallisierendes Öl, das nach dem Destillieren bei einemBenzilic acid - ^ - tropyl-3-amide crystallizing oil, which after distillation at a

Druck von 12 mm Quecksilber und 150 bis 160⁰C undPressure of 12 mm mercury and 150 to 160 ⁰ C and

Q jj 50 nach zweimaligem Umkristallisieren des Destillats ausQ jj 50 after the distillate has been recrystallized twice

^{6 5}\ Hexan das N-yi-Tropyl-3-urethan in langen Nadeln vom ^{6 5} \ Hexane the N-yi-tropyl-3-urethane in long needles from

R₁ = H; R₂ = ^C — CO —; η = 1 F. = 93 bis 94⁰C liefert; die Ausbeute beträgt 48%.R ₁ = H; R ₂ = ^ C - CO -; yields η = 1 F. = 93 to 94 ⁰ C; the yield is 48%.

C₆H₅ Die Base bildet ein Hydrochlorid, das aus einem Methanol-Äther-Gemisch in Prismen vom F. = 240 bis Man schlämmt 3 g Benzilsäurehydrazid in 6 ecm Wasser 55 241⁰C kristallisiert,
auf, setzt so viel 2 η-Salzsäure zur Aufschlämmung zu, r> · ■ 1 11C ₆ H ₅ The base forms a hydrochloride which crystallizes from a methanol-ether mixture in prisms from F. = 240 to 3 g of benzilic acid hydrazide in 6 ecm of water 55 241 ⁰ C,
on, adds as much 2 η-hydrochloric acid to the slurry, r> · ■ 1 11

daß sich gerade alles löst, und tropft zur erhaltenenthat everything is just dissolving and dripping to the received

Lösung bei O⁰C unter starkem Schütteln eine Lösung von Di-^y-tropyl-3-harnstoffSolution at ^{0 0} C with vigorous shaking a solution of di- ^ y-tropyl-3-urea

1 g Natriumnitrit in 3 ecm Wasser. Das schmierig aus- _N 1 g of sodium nitrite in 3 ecm of water. That greasy out- _N

fallende Azid wird mit Eiswasser gewaschen, in Äther 60 -ρ χτ.-ρ Vn. οfalling azide is washed with ice water, in ether 60 -ρ χτ.-ρ Vn. ο

.... JTT- --ι. -XT j. ■ υ! j. α ι K₁ = JtI, K₂ = /C(J; η = Z .... JTT- --ι. -XT j. ■ υ! j. α ι K ₁ = JtI, K ₂ = / C (J; η = Z

gelost und die Losung über Natriumsulfat getrocknet. / dissolved and the solution dried over sodium sulfate. /

Man tropft zur ätherischen Lösung des Azids unterIt is added dropwise to the ethereal solution of the azide

Kühlung 1,87 g 3-Amino-y>-tropan. Es scheidet sich ein Man tropft zu einer Lösung von 5 g 3-Amino-7/KtropanCooling 1.87 g of 3-amino-y> -tropane. It separates a man is added dropwise to a solution of 5 g of 3-amino-7 / Ktropan

schmieriger Niederschlag ab, der bei längerem Stehen in 20 ecm Benzol unter Rühren bei 50° C 10 ecm einergreasy precipitate, which on standing in 20 ecm benzene with stirring at 50 ° C 10 ecm one

kristallisiert. Man läßt den Niederschlag über Nacht bei 65 20%igen Lösung von Phosgen in Benzol, setzt nachcrystallized. The precipitate is left overnight in a 65% strength solution of phosgene in benzene, and further sets are made

Zimmertemperatur stehen, saugt ihn von der Lösung ab, 2 Stunden nochmals 5 ecm Phosgenlösung zu und rührtStand at room temperature, suck it off from the solution, add another 5 ecm of phosgene solution for 2 hours and stir

löst ihn in Chloroform und schüttelt die Chloroform- die Mischung weitere 2 Stunden. Der erhaltene farbloseDissolve it in chloroform and shake the chloroform- the mixture for another 2 hours. The obtained colorless

lösung mit 2 n-Natriumcarbonatlösung aus. Die über Niederschlag wird von der Lösung abfiltriert, in wenigsolution with 2N sodium carbonate solution. The over precipitate is filtered off from the solution, in little

Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung hinterläßt Wasser gelöst und die Lösung mit Kaliumcarbonat ge-Sodium sulfate-dried chloroform solution leaves behind dissolved water and the solution is treated with potassium carbonate.

nach dem Eindampfen einen Rückstand, der beim Um- 70 sättigt. Man löst den teilweise kristallisierenden Nieder-after evaporation, a residue which saturates when it is converted. The partially crystallizing lower

9 109 10

schlag in Chloroform und dampft die über Kalium- stoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt, worauf nach carbonat getrocknete Lösung ein. Der Rückstand wird Zusatz von etwas Äther das 6-Äthoxytropinonoximhydroaus Aceton, dann aus einem Methylenchlorid-Äther- chlorid auskristallisiert, das nach dem Umkristallisieren Gemisch und schließlich aus Aceton umkristallisiert. Der aus der vierfachen Menge Äthanol bei 190 bis 191° C Di-yj-tropyl-3-harnstoff schmilzt unter Zersetzung bei 5 schmilzt; die Ausbeute beträgt 85%.
200 bis 21O⁰C; die Ausbeute beträgt 58%. Das Oxim ist ein schwachgelbgefärbtes zähes Öl.beat in chloroform and evaporate it over potassium until a Congo-acidic reaction occurs, whereupon the carbonate-dried solution is evaporated. The residue is the addition of a little ether, the 6-Äthoxytropinonoximhydrofrom acetone, then crystallized from a methylene chloride-ether chloride, which after recrystallization mixture and finally recrystallized from acetone. The four times the amount of ethanol at 190 to 191 ° C di-yj-tropyl-3-urea melts with decomposition at 5; the yield is 85%.
200 to 21O ⁰ C; the yield is 58%. The oxime is a pale yellow colored viscous oil.

Aus der Base wird mit methanolischem Chlorwasserstoff Man gibt zu einer Lösung von 25 g 6-Äthoxytropinon-The base is mixed with methanolic hydrogen chloride. Man is added to a solution of 25 g of 6-ethoxytropinone

das Di-y-tropylharnstoffdihydrochlorid hergestellt, das oxim in 250 ecm Amylalkohol bei 140⁰C langsam 36 g nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Methanol- Natrium in kleinen Stücken. Wenn die Wasserstoff-Äther-Gemisch bei über 330° C schmilzt. io entwicklung langsamer wird, setzt man weitere 250 ecmthe di-y-tropylurea dihydrochloride produced, the oxime in 250 ecm amyl alcohol at 140 ⁰ C slowly 36 g after two recrystallizations from a methanol-sodium in small pieces. When the hydrogen-ether mixture melts at over 330 ° C. io development becomes slower, you add another 250 ecm

Amylalkohol der Mischung zu. Nach 3 Stunden ist dasAdd amyl alcohol to the mixture. After 3 hours that is

Beispiel 12 gesamte Natrium gelöst. Die Mischung wird abgekühlt,Example 12 total sodium dissolved. The mixture is cooled

_rTropyl-3-dimethylharnstoff ^{mit 50}° ^ccm Wasser versetzt und mit konzentrierter Salz- _r Tropyl-3-dimethylurea ^{mixed with 50} ° ^{ccm of} water and treated with concentrated salt

sänre angesäuert (Kongorot). Die wäßrige Schicht wirdacidified (Congo red). The aqueous layer becomes

R=H^- R= (C H)=N CO ; η = 1 ¹S ^von der alkoholischen Schicht abgetrennt und der AmylR = H ^- R = (CH) = N CO; η = 1 ¹ S separated ^from the alcoholic layer and the amyl

alkohol noch zweimal mit je 50 ecm 2 η-Salzsäure ausge-alcohol twice more with 50 ecm 2 η hydrochloric acid each.

Man versetzt eine Lösung von 2,5 g Dimethylcarbamin- schüttelt. Man löst den Eindampfrückstand der wäßrigen säurechlorid und 3 ecm Triäthylamin in 20 ecm Benzol Auszüge in wenig Wasser, gibt zur Lösung festes Kaliumunter Rühren und Kühlung mit einer Lösung von 3 g hydroxyd bis zur stark alkalischen Reaktion und destil-3-Amino-yi-tropan in 20 ecm Benzol und rührt das Ge- 20 liert das ausgefallene Öl mit Wasserdampf. Das Destillat misch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 3 Stunden wird mit Salzsäure neutralisiert, im Vakuum eingedampft bei 8O⁰C. Man filtriert in der Hitze die Lösung vom färb- und die Lösung des Rückstandes in wenig Wasser mit losen Niederschlag ab und destilliert den Rückstand des Kaliumhydroxyd übersättigt. Dann zieht man das Geeingedampften Filtrats bei einem Druck von 0,03 mm misch mit Äther aus, dampft den über Kaliumhydroxyd Quecksilber. Die bei 130 bis 140° C übergehende Fraktion 25 getrockneten Ätherauszug ein und destilliert den Rückwird aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch um- stand bei einem Druck von 12 mm Hg. Die zwischen 115 kristallisiert. Die Kristalle schmelzen bei 142 bis 145°C. und 135°C übergehende Hauptfraktion wird nochmals Den in Benzol unlöslichen Niederschlag zieht man mit destilliert, wobei das 6-Äthoxy-3-amino-^-tropan, Kp.₁₂ Äthanol aus, löst den Rückstand des im Vakuum einge- = 124 bis 128°C, übergeht; die Ausbeute beträgt 47°/₀. dampften Alkoholauszuges in Wasser und zieht die mit 30 Das Dihydrochlorid kristallisiert aus einem Alkohol-Natronlauge alkalisch gemachte Lösung mit Chloroform Aceton-Gemisch in stark hygroskopischen Nadeln, die an aus. Der Eindampfrückstand der über Natriumsulfat ge- der Luft sofort zerfließen. Das ölige Dihydrochlorid trockneten Chloroformlösung schmilzt nach dem Um- kristallisiert dann wieder beim Reiben als Hydrat,
kristallisieren aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch Man tropft zu einer Lösung von 5 g Nicotinsäure-A solution of 2.5 g of dimethylcarbamine is added and shaken. The residue from evaporation of the aqueous acid chloride and 3 ecm of triethylamine in 20 ecm of benzene extracts are dissolved in a little water, and solid potassium is added to the solution with stirring and cooling with a solution of 3 g of hydroxide until a strongly alkaline reaction and distil-3-amino-yi-tropane in 20 ecm benzene and the gel is stirred the precipitated oil with steam. The distillate mix 1 hour at room temperature and 3 hours is neutralized with hydrochloric acid, evaporated in vacuo at 8O ⁰ C. The solution of the color and the solution of the residue in a little water with loose precipitate is filtered off in the heat and the residue is distilled off Potassium hydroxide oversaturated. Then the evaporated filtrate is extracted at a pressure of 0.03 mm mixed with ether, and the mercury is evaporated over potassium hydroxide. The fraction 25, which is dried at 130 to 140 ° C., is added and the residue is distilled from a methylene chloride-ether mixture at a pressure of 12 mm Hg. The crystals melt at 142 to 145 ° C. The main fraction passing over at 135 ° C. is again The benzene-insoluble precipitate is distilled, the 6-ethoxy-3-amino - ^ - tropane, boiling point ₁₂ ethanol, dissolves the residue of the in vacuo = 124 to 128 ° C, passes; the yield is 47 ° / _0th evaporated alcohol extract in water and pulls the solution made alkaline with chloroform and acetone mixture in strongly hygroscopic needles, which on the dihydrochloride crystallizes from an alcohol-sodium hydroxide solution. The evaporation residue dissolves immediately over sodium sulphate in the air. The oily dihydrochloride, dried chloroform solution, melts after recrystallization, then again on rubbing as a hydrate,
crystallize from a methylene chloride-ether mixture is added dropwise to a solution of 5 g of nicotinic acid

bei 140 bis 144° C. Beide Kristallfraktionen werden ver- 35 chlorid in 20 ecm wasserfreiem Benzol bei 0°C eine einigt und aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch Lösung von 4 g 6-Äthoxy-3-amino-yj-tropan in 20 ecm umkristallisiert. Der ^-Tropyl-3-dimethylharnstoff kri- Benzol. Nach kurzer Zeit scheidet sich ein Öl aus, das stalh'siert in quadratischen Plättchen vom F. = 145 bis allmählich fest wird. Nach 20stündigem Stehen bei 146⁰C; die Ausbeute beträgt 54%. Zimmertemperatur wird der Niederschlag abgesaugt,at 140 to 144 ° C. Both crystal fractions are combined with chloride in 20 ecm of anhydrous benzene at 0 ° C and a solution of 4 g of 6-ethoxy-3-amino-yj-tropane in 20 ecm recrystallized. The ^ -Tropyl-3-dimethylurea kri- benzene. After a short time, an oil separates out, which stalhesizes in small square plates from F. = 145 until it gradually solidifies. After 20 hours of standing at 146 ⁰ C; the yield is 54%. The precipitate is sucked off at room temperature,

Die Base wird mit methanolischem Chlorwasserstoff in 4° seine Lösung in wenig Wasser mit Kaliumcarbonat alkadas y-Tropyldimethylharnstoffhydrochlorid übergeführt, lisch gemacht und dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung hinterläßt Chloroform-Aceton-Gemisch bei etwa 100° C unter Abgabe beim Eindampfen einen Rückstand, der im Hochvakuum von 1 Molekül Kristallwasser schmilzt, dann aber wieder destilliert wird. Das bei 170 bis 180⁰C und unter einem erstarrt. Das im Hochvakuum bei 75° C getrocknete 45 Druck von 0,05 mm Quecksilber übergehende farblose Öl Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 224° C. Es liefert beim Kristallisieren aus feuchtem Äther das nimmt an der Luft rasch 1 Mol Kristallwasser auf. Prismen bildende o-Äthoxy-i/j-tropyl-S-nicotinsäureamid-The base is converted with methanolic hydrogen chloride in 4 ° its solution in a little water with potassium carbonate alkadas y-tropyldimethylurea hydrochloride, made liquid and extracted three times with chloroform, which after two recrystallization from a solution, dried over sodium sulfate, leaves a chloroform-acetone mixture at about 100 ° C giving off a residue on evaporation, which melts in a high vacuum of 1 molecule of water of crystallization, but is then distilled again. That solidifies at 170 to 180 ⁰ C and below one. The colorless oil hydrochloride, which is dried in a high vacuum at 75 ° C., passes over under pressure of 0.05 mm of mercury and melts with decomposition at 224 ° C. When crystallizing from moist ether, it quickly absorbs 1 mol of water of crystallization in the air. Prism-forming o-ethoxy-i / j-tropyl-S-nicotinic acid amide

dihydrat, das nach zweimaligem Umkristallisieren ausdihydrate, which after recrystallizing twice

Beispiel 13 einem Aceton-Äther-Gemisch bei etwa 80°C unter Ab-Example 13 an acetone-ether mixture at about 80 ° C with a

50 gäbe von Wasser schmilzt; die Ausbeute beträgt 79%.50 gives of water melts; the yield is 79%.

6-Athoxy-^-tropyl-3-nicotinsäureamid Zvx Herstellung des Monohydrochlorids wird die Base6-Athoxy - ^ - tropyl-3-nicotinsäureamid Zvx Production of the monohydrochloride becomes the base

_s mit der berechneten Menge methanolischer Salzsäure _s with the calculated amount of methanolic hydrochloric acid

-CO—· versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird aus-CO— · added and evaporated. The residue will be off

= C₂H₅O —; R= C ₂ H ₅ O -; R.

η = 1 Aceton und zweimal aus einem Äthanol-Äther-Gemisch η = 1 acetone and twice from an ethanol-ether mixture

55 umkristallisiert. Das o-Äthoxy-^-tropyl-S-nicotinsäure-55 recrystallized. The o-ethoxy - ^ - tropyl-S-nicotinic acid-

^NN amidhydrochlorid wird dann in Stäbchen vom Zersetzungspunkt 228 bis 231° C erhalten.
Man versetzt eine Lösung von 300 g 6-Äthoxytropinon- ^N N amide hydrochloride is then obtained in rods with a decomposition point of 228 to 231 ° C.
A solution of 300 g of 6-ethoxytropinone is added

hydrochlorid (vgl. A. Stoll, E. Jucker und A. Linde- Beispiel 14hydrochloride (see A. Stoll, E. Jucker and A. Linde- Example 14

mann, Helvetica ChimicaActa, Bd. 37,1954, S. 495) und 6o ,-·,·,·, , ,„ τ ι ·· -jmann, Helvetica ChimicaActa, vol. 37, 1954, p. 495) and 6o, - ·, ·, ·,,, "τ ι ·· -j

918 g Kaliumhydroxyd in 1680 ecm Wasser unter Küh- 6-Athoxy-_V-tropyl-3-salicylsaureamid918 g of potassium hydroxide in 1680 ecm of water under cooling 6-ethoxy- _V- tropyl-3-salicylic acid amide

lung mit einer Lösung von 193 g Hydroxylaminhydro- ,,-\
chlorid in 672 ecm Wasser. Nach 3tägigem Stehen bei "^y ι—^ ¹^
Zimmertemperatur bläst man unter Kühlung so lange R₁ = C₂H₅O—; R₂ =
einen starken Kohlendioxydstrom in die Mischung ein, 65 k. >—⁽
bis sie bicarbonatalkalisch ist. Die Lösung des ausgefallenen Öls in Chloroform wird über Magnesiumsulfat Man löst 3 g Salicylsäurehydrazid in 10 ecm 2 n-Salzgetrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Lösung säure und tropft unter Kühlung und starkem Rühren des viskosen blaßbraunen Rückstandes in wenig Äthanol eine Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in 3 ecm Wasser zu. wird unter Eiskühlung mit äthanolischem Chlorwasser- 70 Das ausfallende Azid wird von der Lösung abgenutscht,treatment with a solution of 193 g of hydroxylamine hydro- ,, - \
chloride in 672 ecm of water. After standing for 3 days at " ^y ι— ^ ¹ ^
Room temperature is blown with cooling as long as R ₁ = C ₂ H ₅ O—; R ₂ =
a strong stream of carbon dioxide into the mixture, 65 k. > - ⁽
until it is bicarbonate alkaline. The solution of the precipitated oil in chloroform is dried over magnesium sulfate. 3 g of salicylic acid hydrazide are dissolved in 10 ecm 2 N salt and evaporated in vacuo. The solution is acidic and a solution of 1.4 g of sodium nitrite in 3 ecm of water is added dropwise, with cooling and vigorous stirring of the viscous pale brown residue in a little ethanol. 70 The precipitated azide is sucked off from the solution under ice cooling,

-OH-OH

909 640/412909 640/412

11 1211 12

mit Eiswasser gewaschen, in Essigsäureäthylester gelöst 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und schüttelt und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Man ver- es mit wenig gesättigter Kaliumcarbonatlösung aus. Die setzt die trockene Lösung des Azids unter Kühlung Kaliumcarbonatlösung wird nachher noch zweimal mit tropfenweise mit 3,6 g 6-Äthoxy-3-amino-yi-tropan (Her- Chloroform ausgezogen. Die vereinigten organischen Ausstellung nach Beispiel 13). Schon nach kurzer Zeit 5 züge werden über Natriumsulfat getrocknet und eingescheidet sich ein Öl ab. Man läßt das Gemisch 20 Stunden dampft. Aus dem Rückstand destilliert bei einem Druck bei Zimmertemperatur stehen, schüttelt das Gemisch mit von 12 mm Hg und bei 175 bis 19S⁰C das N-(6-Äthoxywenig gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus und y)-tropyl-3)-urethan als farbloses, viskoses Öl über, das dampft die über Natriumsulfat getrocknete Essigsäure- nach längerem Stehen in Nadeln kristallisiert und nach äthylesterschicht ein. Der Rückstand wird im Hoch- io dem Umkristallisieren aus Hexan bei 73 bis 74°C vakuum (Kugelrohr) destilliert. Die bei einem Druck von schmilzt; die Ausbeute beträgt 87°/₀. Die Base liefert mit 0,02 mm Hg und bei 150 bis 19O⁰C übergehende Fraktion methanolischem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid, das wird mit methanolischem Chlorwasserstoff in das Hydro- nach dreimaligem Umkristallisieren aus Aceton quadrachlorid übergeführt, das aus einem Aceton-Äther-Gemisch tische, flache, hygroskopische Plättchen bildet. Da die in hygroskopischen, zu Büscheln vereinigten Nadeln 15 Verbindung an der Luft zerfließt, kann ihr Schmelzpunkt kristallisiert. Wenn das ö-Äthoxy-^-tropyl-S-salicylsäure- nicht bestimmt werden,
amidhydrochlorid an der feuchten Luft gelegen hat,
kristallisiert es aus einem Aceton-Äther-Gemisch als Beispiel 17Washed with ice water, dissolved in ethyl acetate, stand for 20 hours at room temperature and shake, and the solution is dried over sodium sulfate. Combine it with a little saturated potassium carbonate solution. This sets the dry solution of the azide with cooling. Potassium carbonate solution is then extracted twice with dropwise 3.6 g of 6-ethoxy-3-amino-yi-tropane (Her-chloroform. The combined organic exhibition according to Example 13). After a short time, 5 puffs are dried over sodium sulfate and an oil is deposited. The mixture is allowed to evaporate for 20 hours. Distilled from the residue while standing under pressure at room temperature, the mixture shakes with 12 mm Hg and at 175 to 19S ⁰ C the N- (6-ethoxy-less saturated sodium bicarbonate solution and y) -tropyl-3) urethane as a colorless, viscous Oil over, which evaporates the dried over sodium sulfate acetic acid crystallized after prolonged standing in needles and after a layer of ethyl ester. The residue is distilled under vacuum (Kugelrohr) in a high-temperature recrystallization from hexane at 73 to 74 ° C. Which melts at a pressure of; the yield is 87 ° / _0th The base provides the hydrochloride with 0.02 mm Hg and at 150 to 19O ⁰ C passing fraction of methanolic hydrogen chloride, which is converted with methanolic hydrogen chloride into the hydrochloride after three recrystallization from acetone, which is converted from an acetone-ether mixture, forms flat, hygroscopic platelets. Since the needles 15, which are combined in hygroscopic tufts, dissolve in the air, their melting point can crystallize. If the ö-ethoxy - ^ - tropyl-S-salicylic acid cannot be determined,
amide hydrochloride has been exposed to humid air,
it crystallizes from an acetone-ether mixture as Example 17

Hydrat, das unter Abgabe von Wasser bei 105 bis 108° C Malonsäure-bis-(6-methoxy-w-tropyl-3-amid)Hydrate, which with the release of water at 105 to 108 ° C malonic acid bis (6-methoxy-w-tropyl-3-amide)

schmilzt. 20 ^ j ψ t>j 1 melts. 20 ^ j ψ t> j 1

Beispiel 15 -^C0~ Example 15 - ^C0 ~

6-Äthoxy-^-tropylbenzilsäureamid R₁ = CH₃O —; R₂ = CH₂ ; η = 26-ethoxy - ^ - tropylbenzilic acid amide R ₁ = CH ₃ O -; R ₂ = CH ₂ ; η = 2

R₁ = C₂H₅O —; R₂ = C — CO —; η = 1 Man versetzt die Lösung von 2,5 g KaliumhydroxydR ₁ = C ₂ H ₅ O -; R ₂ = C - CO -; η = 1 2.5 g of potassium hydroxide are added to the solution

Q jj/ und 1,18 g6-Methoxytropinonhydrochlorid (vgl. A. Stoll, Q jj / and 1.18 g6-methoxytropinone hydrochloride (see A. Stoll,

E. Jucker und A. Lindenmann, Helvetica ChimicaE. Jucker and A. Lindenmann, Helvetica Chimica

Man schlämmt 5 g Benzilsäurehydrazidin 6 ecm Wasser 30 Acta, Bd. 37, 1954, S. 495) in 5 ecm Wasser mit einer auf, setzt zur Aufschlämmung so viel 2 η-Salzsäure zu, Lösung von 1 g Hydroxylaminhydrochlorid in 2 ecm daß sich gerade alles löst, und tropft zu dieser Lösung bei Wasser und läßt das Gemisch 48 Stunden bei Zimmer-0⁰C unter starkem Schütteln eine Lösung von 1,5 g temperatur stehen. Hierauf wird in das Gemisch Kohlen-Natriumnitrit in 3 ecm Wasser. Das schmierig ausfallende dioxyd eingeleitet und die mit Kaliumcarbonat gesättigte Azid wird mit Eiswasser gewaschen, in Essigsäureäthyl- 35 Lösung mit insgesamt 80 ecm Chloroform ausgezogen, ester gelöst und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Die über Natriumsulfat getrockneten vereinigten Chloro-Man versetzt die Lösung des Azids in Essigsäureäthylester formauszüge hinterlassen beim Eindampfen einen öligen unter Kühlung tropfenweise mit 3,8 g 6-Äthoxy-3-amino- Rückstand, der als Hydrochlorid kristallisiert. Das ^j-tropan (Herstellung nach Beispiel 13), läßt das Gemisch 6-Methoxytropinonoximhydrochlorid schmilzt nach dem 20 Stunden bei 4° C stehen und gießt den Essigsäureäthyl- 40 Umkristallisieren aus einem Methanol-Äther-Gemisch bei ester vom abgeschiedenen Öl ab. Nach dem Eindampfen 216 bis 218°C; die Ausbeute beträgt 87%.
des Essigsäureäthylesters im Vakuum verbleibt ein Rück- Man trägt in eine Lösung von 33 g 6-Methoxytropinonstand, der, in Chloroform gelöst, mit gesättigter Kalium- oxim in 400 ecm Amylalkohol bei 140⁰C langsam 60 g carbonatlösung ausgeschüttelt wird. Die über Natrium- Natrium in kleinen Stücken ein. Wenn die Wasserstoffsulfat getrocknete Chloroformlösung hinterläßt beim 45 entwicklung langsamer wird, setzt man dem Gemisch Eindampfen einen kristallisierten Rückstand, der zuerst weitere 400 ecm Amylalkohol zu. Nach 3 Stunden ist das mit Äther ausgekocht und dann aus einem Aceton-Äther- gesamte Natrium gelöst, worauf man die Lösung abkühlt, Gemisch umkristallisiert wird. Durch zweimaliges Um- 500 ecm Wasser zusetzt und mit konzentrierter Salzsäure kristallisieren der erhaltenen Kristalle aus einem Aceton- ansäuert (Kongorot). Die wäßrige Schicht wird vom Äther-Gemisch wird das 6-Äthoxy-y>-tropyl-3-benzilsäure- 50 Amylalkohol abgetrennt und der Amylalkohol noch zweiamid in flachen, rechteckigen Platten vom F. = 164 bis mal mit je 100 ecm 2η-Salzsäure ausgeschüttelt. Man löst 166°C erhalten; die Ausbeute beträgt 5O⁰Z₀. den Eindampfrückstand der wäßrigen sauren Auszüge in5 g of benzilic acid hydrazidine 6 ecm of water 30 Acta, Vol. 37, 1954, p. 495) are slurried in 5 ecm of water with a solution of 1 g of hydroxylamine hydrochloride in 2 ecm that just dissolves everything, and drops to this solution with water and lets the mixture ^{stand for 48 hours at room-0 0} C with vigorous shaking a solution of 1.5 g temperature. Then carbon-sodium nitrite in 3 ecm of water is added to the mixture. The greasy precipitated dioxide is introduced and the azide saturated with potassium carbonate is washed with ice water, extracted in ethyl acetate solution with a total of 80 ecm of chloroform, dissolved ester and the solution dried over sodium sulfate. The combined chloro-man, dried over sodium sulfate, is mixed with the solution of the azide in ethyl acetate form extracts leave an oily residue on evaporation with cooling, dropwise with 3.8 g of 6-ethoxy-3-amino residue, which crystallizes as the hydrochloride. The ^ j-tropane (prepared according to Example 13), the mixture 6-methoxytropinone oxime hydrochloride melts after 20 hours at 4 ° C and pours the ethyl acetate 40 recrystallize from a methanol-ether mixture with ester from the separated oil. After evaporation 216 to 218 ° C; the yield is 87%.
the Essigsäureäthylesters in vacuo leaving a rear one carries in a solution of 33 g of 6-Methoxytropinonstand that, is dissolved in chloroform with saturated potassium oxime in 400 cc of amyl alcohol at 140 ⁰ C was slowly added 60 g carbonate shaken. The over sodium-sodium in small pieces. When the hydrogen sulfate leaves a dried chloroform solution and the development slows down, a crystallized residue is added to the mixture by evaporation, and a further 400 ecm of amyl alcohol is added first. After 3 hours this is boiled with ether and then all of the sodium is dissolved from an acetone-ether, whereupon the solution is cooled and the mixture is recrystallized. Add 500 ecm of water twice and crystallize the crystals obtained from an acetone acid (Congo red) using concentrated hydrochloric acid. The aqueous layer is separated from the ether mixture, the 6-ethoxy-y> -tropyl-3-benzilic acid- 50 amyl alcohol and the amyl alcohol still divalent in flat, rectangular plates with a F. = 164 to times with 100 ecm 2η hydrochloric acid shaken out. 166 ° C. is obtained; the yield is 50 ⁰ Z ₀ . the evaporation residue of the aqueous acidic extracts in

Zur Herstellung des Hydrochloride löst man die Base wenig Wasser, gibt festes Kaliumhydroxyd zur LösungTo prepare the hydrochloride, the base is dissolved in a little water, and solid potassium hydroxide is added to the solution

in Methanol und versetzt die Lösung mit so viel methano- bis zur stark alkalischen Reaktion und destilliert das aus-in methanol and the solution is treated with as much methanoic to a strongly alkaline reaction and the

lischem Chlorwasserstoff, daß sie kongosauer reagiert. 55 gefallene Öl mit Wasserdampf. Das gewonnene Destillatchemical hydrogen chloride that it reacts acidic to the Congo. 55 fallen oil with water vapor. The distillate obtained

Der Rückstand der zur Trockne eingedampften Lösung wird mit Salzsäure neutralisiert, die Lösung im VakuumThe residue of the solution which has evaporated to dryness is neutralized with hydrochloric acid and the solution in vacuo

kristallisiert aus einem Aceton-Äther-Gemisch. Durch eingedampft und die Lösung des Rückstandes in wenigcrystallizes from an acetone-ether mixture. By evaporating and dissolving the residue in little

Umkristallisieren der Kristalle aus einem Methanol- Wasser mit Kaliumhydroxyd übersättigt. Dann ziehtRecrystallize the crystals from a methanol-water supersaturated with potassium hydroxide. Then pulls

Äther-Gemisch wird das Hydrochlorid in feinen Nadeln man das Gemisch mit Äther aus, dampft den überEther mixture is the hydrochloride in fine needles one the mixture with ether, evaporated the over

vom F. = 214 bis 216⁰C erhalten. 60 Kaliumhydroxyd getrockneten Ätherauszug ein und de-obtained from F. = 214 to 216 ^° C. 60 potassium hydroxide dried ether extract and

. . stilliert den Rückstand bei einem Druck von 12 mm. . stills the residue at a pressure of 12 mm

Beispiel 16 Quecksilber. Bei 117 bis 122⁰C destilliert das 6-Methoxy-Example 16 Mercury. At 117 to 122 ⁰ C, the 6-methoxy distilled

N-(6-Äthoxy-^-tropyl-3)-urethan 3-amino-y>-tropan als farbloses Öl; die Ausbeute beträgtN- (6-ethoxy - ^ - tropyl-3) -urethane 3-amino-y> -tropane as a colorless oil; the yield is

(o-Äthoxy-^-tropyl-S-carbaminsäureäthylester) 57 °/₀.(o-ethoxy - ^ - tropyl-S-carbaminsäureäthylester) 57 ° / _0th

τ?—rwn „ _„ „ _o „_ i^e5 Das Dihydrochlorid kristallisiert aus einem Äthanol-τ? —rwn „_„ „ _o „ _ i ^e 5 The dihydrochloride crystallizes from an ethanol

Ki-^₂U₅U-: K₂-C₂H₅-U-CU-; w = l Äther-Gemisch in hygroskopischen Nadeln. Da die Ver-Ki- ^ ₂ U ₅ U-: K ₂ -C ₂ H ₅ -U-CU-; w = 1 ether mixture in hygroscopic needles. Since the

Man versetzt eine Lösung von 3,7 g 6-Äthoxy-3-amino- bindung an der Luft zerfließt, kann ihr SchmelzpunktA solution of 3.7 g of 6-ethoxy-3-amino bond is added

^-tropan und 2,5 ecm Triäthylamin in 30 ecm Benzol nicht bestimmt werden.^ -tropane and 2.5 ecm triethylamine in 30 ecm benzene cannot be determined.

unter Rühren bei 0⁰C tropfenweise mit 2,5 ecm Chlor- Mit Phenylisothiocyanat kann der N-(6-Methoxy-with stirring at 0 ⁰ C dropwise with 2.5 ecm of chlorine- With phenyl isothiocyanate the N- (6-methoxy-

kohlensäureäthylester, läßt das entstandene Gemisch 70 tropyl-3)-N'-phenylthioharnstoff hergestellt werden. Ercarbonic acid ethyl ester, the resulting mixture can be prepared 70 tropyl-3) -N'-phenylthiourea. He

kristallisiert aus Essigsäureäthylester in Nadeln vom F. = 183° C.crystallized from ethyl acetate in needles with a melting point of 183 ° C.

Man tropft zu einer Lösung von 3,4 g 6-Methoxy-3-amino-yi-tropan in 15 ecm wasserfreiem Chloroform bei Zimmertemperatur unter starkem Rühren eine Lösung von 1,4 g Malonyldichlorid in 10 ecm wasserfreiem Chloroform, setzt nach 3 Stunden langsam 3 ecm Triäthylamin zu und läßt die Lösung unter Rühren weitere 3 Stunden stehen. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus der Lösung des gelben Rückstands in Äther setzt sich nach einiger Zeit das Malonsäure-bis-(6-methoxy-^-tropyl-3-amid) ab, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Aceton bei 195 bis 201°C schmilzt; die Ausbeute beträgt 32%.It is added dropwise to a solution of 3.4 g of 6-methoxy-3-amino-yi-tropane a solution in 15 ecm anhydrous chloroform at room temperature with vigorous stirring of 1.4 g of malonyl dichloride in 10 ecm of anhydrous chloroform, slowly sets 3 ecm of triethylamine after 3 hours and the solution is allowed to stand for a further 3 hours with stirring. The solution is shaken out with potassium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. From the solution of the yellow residue in ether After a while, the malonic acid bis- (6-methoxy - ^ - tropyl-3-amide) from, which after two recrystallization from methylene chloride-acetone at 195 to Melts 201 ° C; the yield is 32%.

Beispiel 18
Benzoesäure-6-methoxytropyl-3-amidExample 18
Benzoic acid 6-methoxytropyl-3-amide

/' V-CO-/ 'V-CO-

R₁ = CH₃OR ₁ = CH ₃ O

Man schüttelt eine Lösung von 15 g 6-Methoxytropinonoximhydrochlorid (Herstellung nach Beispiel 17, Absatz 1) in 100 ecm Methanol in Gegenwart von Raneynickel bei Zimmertemperatur und 5Ö atü 15 Stunden mit Wasserstoff, versetzt die vom Katalysator abfiltrierte Lösung mit methanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äthanol aufgekocht, wobei sich das 6-Methoxy-3-aminotropandihydrochlorid als farbloses Pulver abscheidet. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Methanol-Aceton-Gemisch zersetzt sich das Salz bei etwa 260⁰C.A solution of 15 g of 6-methoxytropinone oxime hydrochloride (prepared according to Example 17, paragraph 1) in 100 ecm of methanol in the presence of Raney nickel is shaken with hydrogen at room temperature and 50 atmospheres for 15 hours, and the solution filtered off from the catalyst is treated with methanolic hydrogen chloride until the Congo acid reaction occurs and evaporate the solution in vacuo. The residue is boiled with anhydrous ethanol, the 6-methoxy-3-aminotropanedihydrochloride separating out as a colorless powder. After recrystallizing twice from a methanol-acetone mixture, the salt decomposes at about 260 ^° C.

Die Mutterlaugen enthalten das sehr stark hygroskopische o-Methoxy-S-amino-^-tropandihydrochlorid.The mother liquors contain the very strongly hygroscopic o-methoxy-S-amino - ^ - tropane dihydrochloride.

Man versetzt die Lösung von 6-Methoxy-3-aminotropandihydrochlorid in wenig Wasser mit Kaliumhydroxyd und zieht die Mischung erschöpfend mit Äther aus. Der Eindampfrückstand der über Kaliumhydroxyd getrockneten Ätherauszüge wird bei einem Druck von 12 mm Quecksilber destilliert, wobei das 6-Methoxy-3-aminotropan bei 114 bis 115°C als farbloses Öl übergeht ; die Ausbeute beträgt 42 %.Potassium hydroxide is added to the solution of 6-methoxy-3-aminotropanedihydrochloride in a little water and exhaustively exhausts the mixture with ether. The evaporation residue over potassium hydroxide dried ether extracts is distilled at a pressure of 12 mm mercury, whereby the 6-methoxy-3-aminotropan passes over as a colorless oil at 114 to 115 ° C; the yield is 42%.

Man tropft zu einer Lösung von 1 g 6-Methoxy-3-aminotropan in 10 ecm wasserfreiem Chloroform unter Rühren langsam eine Lösung von 0,7 ecm Benzoylchlorid in 5 ecm wasserfreiem Chloroform, wobei sich das Gemisch schwach erwärmt. Hierauf setzt man 0,85 ecm Triäthylamin zu und läßt das Reaktionsgemisch unter Rühren 4 Stunden stehen. Die Lösung wird mit 2n-Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei der Rückstand vollständig kristallisiert. Das Benzoesäure-6-methoxytropyl-3-amid kristallisiert aus einem Aceton-Äther-Gemisch oder aus einem Essigsäureäthylester-Äther-Gemisch in Nadeln vom F. = 135 bis 136° C; die Ausbeute beträgt 82°/₀.A solution of 0.7 ecm benzoyl chloride in 5 ecm anhydrous chloroform is slowly added dropwise to a solution of 1 g of 6-methoxy-3-aminotropane in 10 ecm anhydrous chloroform with stirring, the mixture warming slightly. Then 0.85 ecm of triethylamine is added and the reaction mixture is left to stand for 4 hours with stirring. The solution is extracted by shaking with 2N sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated, the residue completely crystallizing. The benzoic acid 6-methoxytropyl-3-amide crystallizes from an acetone-ether mixture or from an ethyl acetate-ether mixture in needles with a temperature of 135 to 136 ° C; the yield is 82 ° / _0th

Beispiel 19Example 19

Diphenylmalonyl-bis-(tropyl-3-amid)Diphenylmalonyl bis (tropyl-3-amide)

CO-CO-

R₁ = H; R₂=R ₁ = H; R ₂ =

CO-; η = 2 CO-; η = 2

Man versetzt eine Lösung von 2,77 g des nach dem Beispiel 1 bereiteten Gemisches aus 3-Aminotropan und 3-Amino-yj-tropan in 20 ecm Chloroform unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit der Lösung von 2,77 g Diphenylmalonyldichlorid in 10 ecm Chloroform, gibt nach 4 Stunden 2,7 ecm Triäthylamin zu und läßt die Mischung unter Rühren 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird die Lösung zweimal mit Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und an einer Säule aus 120 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Aus den mit Benzol und Chloroform ausgewaschenen Fraktionen kristallisiert aus Hexan das Diphenylmalonyl-bis-(tropyl-3-amid) in feinen Stäbchen, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan und aus Äther bei 136 bis 138^PC schmelzen; die Ausbeute beträgt 48%.A solution of 2.77 g of the mixture of 3-aminotropane and 3-amino-yj-tropane prepared according to Example 1 in 20 ecm of chloroform is added dropwise with a solution of 2.77 g of diphenylmalonyl dichloride in 10 ecm of chloroform while stirring at room temperature , 2.7 ecm of triethylamine are added after 4 hours and the mixture is left to stand for 12 hours at room temperature with stirring. The solution is then extracted twice with potassium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in hexane and chromatographed on a column of 120 g of aluminum oxide. From the fractions washed out with benzene and chloroform, the diphenylmalonyl-bis- (tropyl-3-amide) crystallizes from hexane in fine rods which, after being recrystallized twice from hexane and from ether, ^{melt at 136 to 138 P} C; the yield is 48%.

Beispiel 20Example 20

Diphenyhnalonyl-bis-(^)-tropyl-3-amid)Diphenyhnalonyl-bis - (^) - tropyl-3-amide)

COCO

R₁ = H; R₂=R ₁ = H; R ₂ =

X-CO-; μ =2X-CO-; μ = 2

C₁₅H₅ C ₁₅ H ₅

Man versetzt eine Lösung von 2,45 g 3-Amino-y)-tropan und 2,5 ecm Triäthylamin in 20 ecm wasserfreiem Chloroform unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 2,5 g Diphenylmalonyldichlorid in 20 ecm wasserfreiem Chloroform und läßt die Mischung unter ständigem Rühren 20 Stunden stehen. Die von geringen Mengen an ausgefallenem 3-Amino-^>-tropanhydrochlorid abfiltrierte Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus der Lösung des Rück-Standes in Hexan kristallisiert nach längerem Stehenlassen das Diphenylmalonyl-bis-(?/)-tropyl-3-amid) in zu Büscheln vereinigten Nadeln, die nach dem Umkristallisieren aus einem Hexan-Äther-Gemisch und reinemÄther bei 136 bis 137⁰C schmelzen; die Ausbeute beträgt 68%.A solution of 2.45 g of 3-amino-y) -tropane and 2.5 ecm of triethylamine in 20 ecm of anhydrous chloroform is added dropwise while stirring at room temperature with a solution of 2.5 g of diphenylmalonyl dichloride in 20 ecm of anhydrous chloroform and the Stand mixture with constant stirring for 20 hours. The solution, which has been filtered off from small amounts of precipitated 3-amino - ^> - tropane hydrochloride, is washed with saturated sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. From the solution of the residue in hexane, the diphenylmalonyl-bis - (? /) - tropyl-3-amide) crystallizes in tufts of needles which, after recrystallization from a hexane-ether mixture and pure ether, crystallize at 136 melt to 137 ⁰ C; the yield is 68%.

Beispiel 21
Diphenylmalonyl-bis-(6-methoxytropyl-3-amid)Example 21
Diphenylmalonyl-bis- (6-methoxytropyl-3-amide)

C₆H₃ C ₆ H ₃

CO-CO-

R₁ = CH₃O-; R₂= C-CO-; « =R ₁ = CH ₃ O-; R ₂ = C-CO-; «=

C₆H₅'C ₆ H ₅ '

C₆H₅ C ₆ H ₅

Man versetzt eine Lösung von 2,4 g 6-Methoxy-3-aminotropan (Herstellung s. Beispiel 18) in 20 ecm wasserfreiem Chloroform bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,0 g Diphenylmalonyldichlorid in 20 ecm wasserfreiem Chloroform, gibt zur Mischung nach 2 Stunden 2 ecm Triäthylamin und läßt das Gemisch unter Rühren 15 Stunden stehen. Die Lösung wird zweimal mit gesättigter Natriumcarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus der Lösung des Rückstandes in Äther kristallisiert das Diphenylmalonyl-bis-(6-methoxytropyl-3-amid) in rechteckigen Plättchen, die nach dem Umkristallisieren aus Hexan und Äther bei 139 bis 142°C schmelzen; die Ausbeute beträgt 52%.A solution of 2.4 g of 6-methoxy-3-aminotropane (preparation see Example 18) in 20 ecm is added anhydrous chloroform at room temperature with stirring dropwise with a solution of 2.0 g of diphenylmalonyl dichloride in 20 ecm anhydrous chloroform, add 2 ecm triethylamine to the mixture after 2 hours and let the mixture stand with stirring for 15 hours. The solution is made twice with saturated sodium carbonate solution shaken, dried over sodium sulfate and evaporated. From the solution of the residue Diphenylmalonyl-bis- (6-methoxytropyl-3-amide) crystallizes in ether in rectangular plates, which after recrystallization from hexane and ether Melt 139 to 142 ° C; the yield is 52%.

Beispiel 22Example 22

Diphenylmalonyl-bis-(6-methoxy-y-tropyl-3-amid)Diphenylmalonyl-bis- (6-methoxy-y-tropyl-3-amide)

CO —CO -

R₁ = CH₃O-; R₂=R ₁ = CH ₃ O-; R ₂ =

C-CO-; w =C-CO-; w =

c.hc.h

1010

Man versetzt eine Lösung von 2,4 g 6-Methoxy-3-amino-yj-tropan in 20 ecm wasserfreiem Chloroform bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,0 g Diphenylmalonyldichlorid in 20 ecm wasserfreiem Chloroform, gibt nach 2 Stunden 2 ecm Triäthylamin zu und läßt das Gemisch unter Rühren 15 Stunden stehen. Die Lösung wird zweimal mit gesättigter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus der Lösung des Rückstandes in Hexan kristallisiert das Diphenylmalonyl-bis- (6-methoxy-^)-tropyl-3-amid) in farblosen Nadeln, die nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Hexan oder Isopropyläther unscharf zwischen 90 und 105°C schmelzen; die Ausbeute beträgt 82%.A solution of 2.4 g of 6-methoxy-3-amino-yj-tropane is added in 20 ecm anhydrous chloroform at room temperature while stirring dropwise with a Solution of 2.0 g of diphenylmalonyl dichloride in 20 ecm of anhydrous chloroform, gives 2 ecm after 2 hours Triethylamine and the mixture is allowed to stand for 15 hours with stirring. The solution is saturated twice with Shaken out sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. From the Solution of the residue in hexane crystallizes the diphenylmalonyl-bis- (6-methoxy - ^) - tropyl-3-amide) in colorless needles which, after repeated recrystallization from hexane or isopropyl ether, are blurred between Melt at 90 and 105 ° C; the yield is 82%.

25 Beispiel 2325 Example 23

p-Nitrobenzoesäure-o-methoxytropyl-S-amidp-nitrobenzoic acid-o-methoxytropyl-S-amide

R₁ = CH₃O-;R ₁ = CH ₃ O-;

Man tropft zu einer Lösung von 2,7 g 6-Methoxy-3-aminotropan (Herstellung nach Beispiel 18) in 20 ecm Chloroform die Lösung von 3,6 g p-Nitrobenzoylchlorid in 20 ecm Chloroform, setzt 2,4 ecm Triäthylamin zu und läßt das Gemisch 3 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur stehen. Die Chloroformschicht wird mit Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt und eingedampft. Der Rückstand liefert beim Umkristallisieren aus Benzol das p-Nitrobenzoesäure-6-methoxytropyl-3-amid in Form eines schwachgelben Pulvers, das nach weiterem Umkristallisieren, einmal aus Benzol in Gegenwart von Tierkohle und dreimal aus Aceton, bei 164 bis 165°C schmilzt; die Ausbeute beträgt 54%.It is added dropwise to a solution of 2.7 g of 6-methoxy-3-aminotropane (preparation according to Example 18) in 20 ecm The solution of 3.6 g of p-nitrobenzoyl chloride in chloroform 20 ecm of chloroform, adds 2.4 ecm of triethylamine and let the mixture stand for 3 hours with stirring at room temperature. The chloroform layer is with Sodium bicarbonate solution extracted and evaporated. The residue yields on recrystallization from benzene the p-nitrobenzoic acid-6-methoxytropyl-3-amide in the form of a pale yellow powder, which after further recrystallization, once from benzene in the presence of animal charcoal and three times from acetone, at 164 bis 165 ° C melts; the yield is 54%.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung säureamidartiger Tropanabkömmlinge der allgemeinen FormelProcess for the preparation of acid amide-like tropane derivatives the general formula R₁-CH CH CH₂ R ₁ -CH CH CH ₂ N-CH₃ HC-NH-N-CH ₃ HC-NH- CH₂ — C H C H₂ CH ₂ - CHCH ₂ in der R₁ ein Wasserstoff atom oder eine O—Alkyl-in which R _{1 is} a hydrogen atom or an O — alkyl 3535 4040 4545 gruppe bedeutet, wenn η gleich 1, dann ist R₂ gleichgroup means, if η is 1, then R _{2 is the} same — CO-- CO- Alkyl — O — C 0 — oder (Alkyl) ₂ = N — C O —, wenn η gleich 2, dann ist R₂ gleichAlkyl - O - C 0 - or (alkyl) ₂ = N - CO -, if η is 2, then R _{2 is the} same CO-CO- CH₉ CH ₉ T^x T ^x CO oder VCO or V coco CO-CO- . 4- x. 4- x co—co— und X gleich Wasserstoff, Chlor oder Brom, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Aminotropane der allgemeinen Formeland X is hydrogen, chlorine or bromine, characterized in that 3-aminotropanes of the general formula R₁-CH CHR ₁ -CH CH -CH,-CH, N-CH, HC-NH₉ N-CH, HC-NH ₉ CH, — CH-CH, - CH- CH₉ CH ₉ in welcher R₁ die vorstehende Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer ein- oder zweibasischen organischen Säure der allgemeinen Formel R₂(Y)_n, in der R₂ und η die vorstehende Bedeutung haben und Y gleich Chlor oder der Rest der Stickstoffwasserstoffsäure — N₃ ist, umsetzt.in which R _{1 has} the above meaning, in a manner known per se with a derivative of a monobasic or dibasic organic acid of the general formula R ₂ (Y) _n , in which R ₂ and η have the above meaning and Y is chlorine or the The remainder of the _{hydrazoic acid - N 3} is reacted. In Betracht gezogene Druckschriften:
New Englands Journ. Med., Bd. 250, 1954, S. 674 bis (Auszug in Chemical Abstracts, Bd. 1954, Spalte 092g);
Federation Proa, Bd. 10,1951, S. 320;Considered publications:
New England Journ. Med., Vol. 250, 1954, p. 674 bis (excerpt in Chemical Abstracts, Vol. 1954, column 092g);
Federation Proa, Vol. 10, 1951, p. 320; Louisiana State University, New Orleans, Circulation, Bd. 9, 1954, S. 82 bis 88 (Auszug in Chemical Abstracts, Bd. 1954, Spalte 5373 e);Louisiana State University, New Orleans, Circulation, Vol. 9, 1954, pp. 82 to 88 (excerpt in Chemical Abstracts, Vol. 1954, column 5373 e); Journal of the Pharmacological experimental Therapy, Bd. 109, 1953, S. 453 bis 460 (Auszug in Chemical Abstracts 1954, Spalte 2909 d);Journal of the Pharmacological experimental Therapy, Vol. 109, 1953, pp. 453-460 (excerpt in Chemical Abstracts 1954, column 2909 d); Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 31, 1898, S. 1202;
Helvetica Chimica Acta, Bd. 37,1954, S. 495.Reports of the German Chemical Society, Vol. 31, 1898, p. 1202;
Helvetica Chimica Acta, vol. 37, 1954, p. 495. © 909 640/412 10.59© 909 640/412 10.59