DE1063172B - Process for the preparation of 5-sulfanilamido-3-ethyl-1, 2, 4-thiodiazole - Google Patents

Description

DEUTSCHESGERMAN

4-Aminobenzolsulfonylderivate des 5-Amino-l,2,4-thiodiazols, die in 3-Stellung durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können, sind bekannt. Sie werden aus den entsprechenden 5-Ainino-l,2,4-thiodiazolen durch Umsetzung mit solchen Benzolsulfonsäurehalogeniden hergestellt, die in 4-Stellung einen in eine Aminogruppe umwandelbaren Substituenten tragen. Hierbei sind die Ausbeuten sehr gering und betragen beispielsweise für das 5-p-Acetylaminobenzolsulfonamido-1,2,4-thiodiazol 14% der Theorie (Chem. Ber., 87 [1954], S. 57 bis 67). Dieses Verfahren ist daher technisch nicht brauchbar. Die bakteriostatischen Eigenschaften der nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen sind aus der schwedischen Patentschrift 115 999 bekannt. Aus der USA-Patentschrift 2 358 031 ist außerdem die Umsetzung von p-Acetylamino- bzw. p-Nitrobenzolsulfonylchlorid mit 5-Amino-l,2,4-thiodiazolen, die in 3-Steilung unter anderem alkyl- oder aralkylsubstituiert sein können, bekannt, bei der 3-Alkyl- bzw. 3-Aralkyl-S-sulfanilamido-1,2,4-thiodiazole entstehen.4-aminobenzenesulfonyl derivatives of 5-amino-l, 2,4-thiodiazole, those in the 3-position by a methyl or phenyl group can be substituted are known. They are made from the corresponding 5-ainino-l, 2,4-thiodiazoles Reaction with those benzenesulfonic acid halides which are in the 4-position into an amino group carry convertible substituents. The yields are very low and are, for example, for the 5-p-acetylaminobenzenesulfonamido-1,2,4-thiodiazole 14% of theory (Chem. Ber., 87 [1954], pp. 57 to 67). This process is therefore not technically useful. The bacteriostatic properties of the compounds prepared by this process are from Swedish patent specification 115 999 known. The implementation is also from US Pat. No. 2,358,031 of p-acetylamino or p-nitrobenzenesulfonyl chloride with 5-amino-l, 2,4-thiodiazoles, which can be substituted in the 3-position, inter alia, alkyl or aralkyl, known, in the case of 3-alkyl- or 3-aralkyl-S-sulfanilamido-1,2,4-thiodiazoles develop.

Es wurde nun gefunden, daß man 5-Sulfanilamido-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol in guter Ausbeute dadurch herstellen kann, daß man 5-Halogen-3-äthyl-l,2,4-thiodiazole mit Benzolsulfonamiden, die in 4-Stellung eine Aminogruppe oder eine in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe tragen, in Gegenwart säurebindender Mittel oder mit Metallsalzen der genannten Sulfonamide, zweckmäßig in inerten Verdünnungsmitteln, wie z. B. Diphenyläther, Diphenylmethan, Diphenyl, Paraffinöl usw., erhitzt. Die günstigsten Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100 und 200° C. Die Ausbeuten betragen bei dieser Arbeitsweise etwa 70 % der Theorie.It has now been found that 5-sulfanilamido-3-ethyl-1,2,4-thiodiazole can be prepared in good yield by adding 5-halo-3-ethyl-1,2,4-thiodiazoles with benzenesulfonamides which have an amino group in the 4-position or one which can be converted into the amino group Wear group, in the presence of acid-binding agents or with metal salts of the sulfonamides mentioned, appropriate in inert diluents, such as. B. diphenyl ether, diphenyl methane, diphenyl, paraffin oil, etc., heated. The most favorable reaction temperatures are between 100 and 200 ° C. The yields are this way of working about 70% of theory.

Das Verfahren, Sulfonamide mit halogensubstituierten Heterocyclen umzusetzen, ist an sich bekannt. Es wird jedoch für keines der Produkte technisch angewandt, weil es erfahrungsgemäß der üblichen Arbeitsweise aus Sulfochloriden und heterocyclisch substituierten Aminen weit überlegen ist (siehe z. B. F. Mietzsch und R. Bahnisch, Therapeutisch verwendbare Sulfonamid- und Sulfonverbindungen, Verlag Chemie, 1955, S. 6, 3. Abschnitt). Es ist bisher kein Fall bekanntgeworden, in dem das geschilderte Verfahren dort erfolgreich ist, wo das übliche Herstellungsverfahren versagt. Der Erfolg der beschriebenen Arbeitsweise war daher nicht vorauszusehen und stellt für die Herstellung dieser bei bakteriellen Infektionen wirksamen Therapeutika einen wichtigen technischen Fortschritt dar.The process of reacting sulfonamides with halogen-substituted heterocycles is known per se. It will however, for none of the products technically applied, because experience has shown that it is the usual way of working Sulfochlorides and heterocyclically substituted amines is far superior (see e.g. F. Mietzsch and R. Bahnisch, Therapeutically usable sulfonamide and sulfone compounds, Verlag Chemie, 1955, p. 6, section 3). So far, no case has become known in which the described procedure is successful where the conventional manufacturing processes fail. The success of the working method described could therefore not be foreseen and is an important part of the production of these therapeutics effective against bacterial infections technical progress.

Das 5-Sulfanilamido-3-äthyl-l ,2,4-thiodiazol ist zudem hinsichtlich seiner bakteriostatischen Wirksamkeit den obengenannten 3-Methyl- bzw. 3-Phenyl-sulfa-l,2,4-thiodiazolen überlegen.The 5-sulfanilamido-3-ethyl-l, 2,4-thiodiazole is also the above-mentioned 3-methyl- or 3-phenyl-sulfa-1,2,4-thiodiazoles with regard to its bacteriostatic effectiveness think.

So verhindert es z. B. das Wachstum von hämolytischen Streptokokken noch bei einer Verdünnung von 1:160 000 völlig und bei einer Verdünnung von 1: 320 000 Verfahren zur HerstellungSo it prevents z. B. the growth of hemolytic streptococci still at a dilution of 1: 160,000 completely and at a dilution of 1: 320,000 Method of manufacture

von 5-Sulfanilamido-3-äthyl-of 5-sulfanilamido-3-ethyl-

1,2,4-thiodiazol1,2,4-thiodiazole

Anmelder:Applicant:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-BayerwerkPaint factories Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Udo Wörffel, Wuppertal-Elberfeld, Dr. Robert Behnisch, Wuppertal-Vohwinkel,Dr. Udo Wörffel, Wuppertal-Elberfeld, Dr. Robert Behnisch, Wuppertal-Vohwinkel,

und Dr. Fritz Mietzsch Ϊ, Wuppertal-Elberfeld,and Dr. Fritz Mietzsch Ϊ, Wuppertal-Elberfeld,

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

teilweise, während 5-Sulfanilamido-3-methyl-l ,2,4-thiodiazol schon bei einer Verdünnung von 1 : 5000 und 5-SuKanüamido-3-phenyl-l,2,4-thiodiazol bei einer Verdünnung von 1: 40 000 unwirksam sind.partially, while 5-sulfanilamido-3-methyl-1,2,4-thiodiazole even with a dilution of 1: 5000 and 5-SuKanüamido-3-phenyl-1,2,4-thiodiazole with a dilution of 1: 40,000 are ineffective.

Das Verfahrenserzeugnis ist außerdem stärker bakteriostatisch wirksam als das bekannte 5-Sulfanilamido-2-äthyl-l,3,4-thiodiazol, wie durch Versuche mit der durch Bronchopneumonie infizierter Maus nachgewiesen werden konnte.The process product is also more bacteriostatically effective than the well-known 5-sulfanilamido-2-ethyl-l, 3,4-thiodiazole, as could be demonstrated by experiments with the mouse infected by bronchopneumonia.

Zudem ist es mit dem Verfahrenserzeugnis möglich, höhere und länger anhaltende Blutspiegel zu erzielen, als das mit dem bekannten 5-Sulfanilamido-2-äthyl-1,3,4-thiodiazol möglich ist. Dieser Effekt wurde durch Versuche am Kaninchen nachgewiesen; er konnte durch klinische Versuche am Menschen bestätigt werden.In addition, it is possible with the process product to achieve higher and longer-lasting blood levels, than the one with the well-known 5-sulfanilamido-2-ethyl-1,3,4-thiodiazole is possible. This effect has been demonstrated by experiments on rabbits; he could get through clinical trials in humans are confirmed.

Beispielexample

Man suspendiert 82,5 g (0,39 Mol) p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamid, 54 g (0,39 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 4 g Kupferpulver in 500 ecm Diphenyläther. Unter kräftigem Rühren läßt man bei 200° C Badtemperatur langsam im Laufe von ΐγ₂ Stunden 58 g (0,39 Mol) S-Chlor-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol zutropfen. Man rührt weitere 4 Stunden, dekantiert nach dem Abkühlen Diphenyläther ab, löst den Rückstand in 1,21 Wasser von 60° C, filtriert über Kohle und säuert an (pa:4bis 5). Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 57%iger Essigsäure umkristallisiert. Das 5-(4'-Acetylaminobenzolsulfonamido)-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol fällt in farblosen Kristallen, die bei 246 bis 248° C unter Zersetzung schmelzen, in einer Ausbeute von 89 g (== 70 % der Theorie) aus.82.5 g (0.39 mol) of p-acetylaminobenzenesulfonic acid amide, 54 g (0.39 mol) of anhydrous potassium carbonate and 4 g of copper powder are suspended in 500 ecm of diphenyl ether. With vigorous stirring, 58 g (0.39 mol) of S-chloro-3-ethyl-1,2,4-thiodiazole are slowly added dropwise at a bath temperature of 200 ° C. over a period of _{2 hours.} The mixture is stirred for a further 4 hours, diphenyl ether is decanted after cooling, the residue is dissolved in 1.21 water at 60 ° C., filtered through charcoal and acidified (pa: 4 to 5). The crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 57% acetic acid. The 5- (4'-acetylaminobenzenesulfonamido) -3-ethyl-1,2,4-thiodiazole precipitates in colorless crystals which melt at 246 to 248 ° C with decomposition, in a yield of 89 g (== 70% of theory ) the end.

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An Stelle von Diphenyläther lassen sich, mit demselben Erfolg auch andere hochsiedende, inerte Verdünnungsmittel verwenden, z. B. Diphenyl, Diphenylmethan, Paraffinöl, Dekalin, Tetralin sowie Methyl- und Chlornaphthalin.Instead of diphenyl ether, with the same Successful use of other high-boiling, inert diluents, e.g. B. Diphenyl, Diphenylmethane, Paraffin oil, decalin, tetralin as well as methyl and chloronaphthalene.

An Stelle von p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamid und Kaliumcarbonat kann auch das fertig gebildete Kaliumoder Natriumsalz des p-Acetylaminobenzolsulfonsäureamids verwendet werden.Instead of p-acetylaminobenzene sulfonic acid amide and Potassium carbonate can also be the completely formed potassium or sodium salt of p-acetylaminobenzene sulfonic acid amide be used.

Die Reaktionsteilnehmer lassen sich auch ohne Zugabe eines Suspensionsmittels umsetzen, doch sinkt dabei die Ausbeute.The reactants can also be reacted without adding a suspending agent, but this decreases Yield.

Durch Verseifen vorstehender Verbindung mit 2 n-Lauge (1 Stunde bei 50 bis 100° C) erhält man 5-(p-Aminobenzolsulfonamido-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol vom Schmelzpunkt 198 bis 199° C.By saponifying the above compound with 2N lye (1 hour at 50 to 100 ° C.), 5- (p-aminobenzenesulfonamido-3-ethyl-1,2,4-thiodiazole) is obtained from melting point 198 to 199 ° C.

Diese Verbindung entsteht auch direkt durch analogen Umsatz von 5-Chlor-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol mit dem Natrium- oder Kaliumsalz von p-Aminobenzolsulfonsäureamid. This compound is also formed directly by the analogous conversion of 5-chloro-3-ethyl-l, 2,4-thiodiazole with the Sodium or potassium salt of p-aminobenzenesulfonic acid amide.

In entsprechender Weise erhält man bei Einsatz von 4-Nitrobenzolsulfonamid das 5-(4'-Nitrobenzolsulfonamido)-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol in hellgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 230° C. Durch Reduktion mit Eisen nach Be champ s wird die Verbindung in die obengenannte 4-Aminoverbindung vom Schmelzpunkt 198 bis 199° C übergeführt.In a corresponding manner, when using 4-nitrobenzenesulfonamide, 5- (4'-nitrobenzenesulfonamido) -3-ethyl-1,2,4-thiodiazole is obtained in light yellow crystals with a melting point of 230 ° C. By reduction with iron according to Be champ s, the compound is converted into the above 4-Amino compound with a melting point of 198 to 199 ° C converted.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-3-äthyl-l,2,4-thiodiazol, dadurch gekennzeichnet, daß S-Halogen-3-äthyl-l,2,4-thiodiazole mit Benzolsulfonsäureamiden, die in 4-Stellung eine Aminogruppe oder eine in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe tragen, in Form ihrer Salze oder in freier Form in Gegenwart säurebindender Mittel bei Temperaturen zwischen 100 und 200° C umgesetzt werden und die in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe übergeführt wird.
20 Process for the preparation of 5-sulfanilamido-3-ethyl-l, 2,4-thiodiazole, characterized in that S-halo-3-ethyl-l, 2,4-thiodiazoles with benzenesulfonic acid amides which have an amino group in the 4-position or carry a group convertible into the amino group, are converted in the form of their salts or in free form in the presence of acid-binding agents at temperatures between 100 and 200 ° C. and the group convertible into the amino group is optionally converted into the amino group in a manner known per se.
20th In Betracht gezogene Druckschriften:
Chem. Ber., 87, S. 61 ff. (1954).Considered publications:
Chem. Ber., 87, pp. 61 ff. (1954). Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.A test report was displayed when the registration was announced. © 909 607/392 8.59 © 909 607/392 8.59