DE1063146B

DE1063146B - Verfahren zur Herstellung von Carbaminsaeureestern

Info

Publication number: DE1063146B
Application number: DEH33907A
Authority: DE
Inventors: Dr August Hans Lutz; Dr Otto Schnider; Dr Wilhelm Wenner
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1957-08-16
Filing date: 1958-07-26
Publication date: 1959-08-13

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Mono carbaminsäureester von Butandiolcn-(1,3), -welche m 2 Stellung disubstituiert sind

Das erfindungsgemaße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein disubstituiertes Butandiol der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von Carbammsaureestern

R₁,

CH,

CH-OH

CH₂ -OH

worm R₁ und R₂ den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allyl rest bedeuten, wobei R₁ und R₂ zusammen 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten müssen, m einen Monocarbamm säureester überfuhrt, indem man

a) em m 2 Stellung disubstituiertes Butandiol (1,3) mit Phosgen m Gegenwart eines saurebmdenden Mittels, wobei pro Mol Phosgen voi zugsweise 2 Mol d^s saurebmdenden Mittels eingesetzt werden, umsetzt und das m 5 Stellung disubstituierte 4 Metl^l-m dioxanon-(2) mittels Ammoniak in den Monocarbammsaureester des in 2 Stellung disubstituierten Butandiols-(1 3) überfuhrt, oder indem man

b) em in 2-Stellung disubstituitrtes Butandiol-(1,3) durch Umsetzung mit Phosgen bei tiefer Temperatur m Gegenwart eines saurebmdenden Mittels, wobei pro Mol Phosgen vorzugsweise 1 Mol des saui ebmdenden Mittels eingesetzt wird, m das Kohlensaurehalbesterchlond überfuhrt und letzteres mit Ammoniak behandelt, oder indem man

c) cm m 2 Stellung disubstituiertes Butandiol (1,3) mit einem Carbammsaurehalogenid, -vorzugsweise mit der aquimolaren Menge Carbammsaurechlorid, umsetzt, oder indem man

d) em m 2-Stellung disubstituiertes Butandiol-(1,3) mit eintm Halogenameisensäureester umsetzt und den entstandenen Kohlensaurediester mit Ammoniak behandelt

Zu den verschiedenen Verfahrensweisen wird im einzelnen folgendes bemerkt

Erfmdungsgemaß erhalt man die Monocarbammsaureester, indem man die m 2 Stellung disubstituierten Butan diole-(l,3) in die Kohlensaurehalbesterhalogemdc, vorzugsweise die Kohlensaurehalbesterchlonde überfuhrt Die Bildung der Kohlensaurehalbesterchlonde erfolgt zweckmäßig durch Behandeln der Diole mit Phosgen in Gegenwart eines saurebmdenden Mittels, wie ζ B Pyridm, Chinolm, Dimethylamlm oder Tnath\lamin Es ist zweckmäßig, die Reaktion m der Kalte, ζ B bei —10° C, durchzufuhren und gleichmolare Mengen des saurebmdenden Mittels und des Phosgens zu verwenden In

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter Dr G Schmitt, Rechtsanwalt,
Lorrach (Bad), Friednchstr 3

Beanspruchte Priorität
Schweiz vom 16 August 1957

Dr August Hans Lutz, Dr Otto Schnider,

Basel (Schweiz),

und Dr Wilhelm Wenner,

Upper Montclair, NJ (V St A),

sind als Erfinder genannt worden

emei bevorzugten Ausfuhrungsw eise wird die Additionsverbindung aus dem saurebmdtnden Mittel und dem Phosgen zum Diol gegeben Durch anschließende Behandlung mit Ammoniak werden m den gebildeten Kohlensaurehalbesterchlonden die Chloratome durch Aminogruppen ersetzt

Nach einer anderen Ausfuhrungsform werden die m 2 Stellung disubstituierten Butandiole-(1,3) durch Behandeln mit einem Carbammsaurehalogenid, Vorzugs -weise Carbammsaurechlorid direkt m die erfmdungsgemaßen Monocarbammsaureester übergeführt

Nach einer weiteren Ausfuhrungsform behandelt man die m 2 Stellung disubstituierten Butandiole-(1,3) mit einem Halogenameisensäureester, ζ B mit einem Chloroformiat, wie Chlorameisensaurephenylester, und versetzt die entstandenen Kohlensaurediester mit Ammoniak

Die Monocarbammsaureester der m 2-Stellung disubstituitrten Butandiole-(1,3) können auch über die in 5-Stellung entsprechend disubstituierten 4 Methyl-m dioxanone-(2) durch Aufspalten dieser cyclischen Zwischenprodukte mittels Ammoniak erhalten werden Die Di oxanone entstehen aus den Butandiolen durch Behandlung mit Phosgen, vorzugsweise m Gegenwart eines saurebmdenden Mittels, wie ζ B Tnathylamm oder Pyndm Es ist zweckmäßig pro Mol Phosgen 2 Mol des saure bindenden Mittels zu verwenden und das Phosgen zum

909 607 411

Gemisch von Alkohol und saurebmdendem Mittel zu geben

Die eine der vorstehend beschriebenen Ausfuhrungsarten zur Herstellung von Monocarbamaten mittels Phosgen ist fur 1,2-Propandiole ζ B m der USA Patentschrift 2 770 649 beschrieben

Die als Ausgangsverbindungen benotigten, in 2-Stellung disubstituierten Butandiole-(1,3) sind ζ Β durch Reduktion von in α-Stellung entsprechend disubstituierten Acetessigsäureester!! mit Lithium-alummium-hydnd leicht zuganglich Einige dieser disubstituierten Acetessigsäureester sind neue Verbindungen Der a-Methyl-a-n-propylacetessigsaureathylester kann τ Β wie folgt hergestellt werden

Acetessigsaureathylester wird mit der aquimolaren Menge Allylbromid versetzt und in Gegenwart von Kupferpulver mit 2 η-Natronlauge behandelt Der entstehende a-AUyl-acetessigsaureathylester wird m das Natriumsalz übergeführt und durch Einleitung von Methylbromid zum ct-Methyl-a-allyl-acetessigsaureathylester umgesetzt Durch katalytische Hydrierung gewinnt man den a-Methyl-a-n-propylacetessigsaur eathylester.

Den α, α-Diallyl-acetessigsaureathylester und den α,α-Di-n-propyl-acetessigsaureathylester erhalt man wie folgt

Acetessigsaureathylester wird mit der doppelt molaren Menge Allylbromid versetzt und m Gegenwart von Kupferpulver mit 2 η-Natronlauge behandelt, man erhalt somit den a.a-Diallyl-acetessigsaureathylester. Durch katalytische Hydrierung dieses Produktes gewinnt man den α,α-Di-n-propyl-acetessigsaureathylester

Die neuen Monocarbammsaureester der in 2-Stellung disubstituierten Butandiole-(1,3) stellen teils feste, teils ölige, farblose Verbindungen dar, die in Wasser je nach Große der Substituenten ziemlich leicht bis ziemlich schwer, m den gebräuchlichen organischen Losungsmitteln leicht loslich sind.

Sie besitzen wertvolle antikonvulsive und sedative Eigenschaften und können ζ B als Psychosedativa verwerdent werden

Im Vergleich zu den m J Am. Chem. Soc, Bd 73 (1951), S. 5779 bis 5781, beschriebenen Monocarbamaten von 1,3-Propandiolen zeichnen sich die erfmdungsgemaß herstellbaren Monocarbamate der substituierten 1,3-Butandiole durch eine zusatzliche, ausgeprägte sedative Wirkung aus. So wirkt das 2,2-Diathyl-butandiol-(l,3)-monocarbamat bei der Ermittlung der Stell- und Haltereflexe von Mausen auf einem rotierenden Stab bei halb so hoher Dosierung wie das vorbekannte 2,2-Diathyl-propandiol-(l,3)-monocarbamat Der Effekt ist zudem bei der erstgenannten Verbindung von größerer Dauer. Gegenüber den vorbeschnebenen Dicarbamaten von disubstituierten 1,3-Propandiolen weisen die erfindungsgemaß herstellbaren Monocarbamate zudem einen geringeren Gehalt an Urethangruppen auf

Beispiel 1 2-Methyl-2-n-propyl-butandiol-(l,3)-monocarbamat

146 g 2-Methyl-2-n-propyl-butandiol-(l,3) (Siedepunkt 127° C/12 mm) werden mit 202 g Triathylamm in 600 ml trockenem Benzol versetzt und mit einer Losung von 99 g Phosgen in 800 ml Benzol unter Eiskuhlung versetzt. Nach beendetem Eintragen wird kurz auf 30° C erwärmt und die Benzollosung mit 500 ml Wassei in zwei Portionen ausgewaschen Nach dem Abdampfen des Benzols wird im Vakuum destilliert Das 4,5-Dimethyl-5-n-propyl-m-dioxanon-(2) siedet bei 171° C/12 mm und wird mit 20°/₀igem Ammoniak in alkoholischer Losung bei Zimmertempeiatur wahrend einiger Stunden stehengelassen Man erhalt das Monocarbamat des 2-Methyl-2-n-propyl-butandiols-(l,3), welches nach Umkristallisieren aus Wasser bei 99 bis 100° C schmilzt

Beispiel 2

2,2-Di-n-piopyl-butandiol-(l,3)-monocaibamat 174 g 2,2-Di-n-propyl-butandiol-(l,3) (Siedepunkt 147° C/12 mm) werden in 800 ml trockenem Äther gelost ίο und mit 158 g Pyndin versetzt Zu dieser Losung wird eine Losung von 99 g Phosgen m 800 ml Äther zugefugt Das ausgefallene Pyridin-hydrochlorid wird mit Wasser ausgewaschen und der Ruckstand der eingedampften Atherlosung im Wasserstrahlakuum destilliert. Das 5,5-Di-n-propyl-4-methyl-m-dioxanon-(2) siedet bei 192° C/12 mm Durch Behandeln mit 700 ml einer etwa 10°/₀igen methanohschen Ammoniaklösung wird das bei 90° C schmelzende Monocarbamat des 2,2-Di-n-propylbutandiols-(l,3) erhalten

Beispiel 3

2,2-Diallyl-butandiol-(l,3)-monocarbamat 172 g 2,2-Diallyl-butandiol-(l,3) (Siedepunkt 142° C/ 10 mm) werden m 700 ml Toluol gelost, mit 158 g Pyridm versetzt und mit einer Losung von 99 g Phosgen in Toluol versetzt, mit Wasser ausgewaschen, eingedampft und im Vakuum destilheit Das 5,5-Diallyl-4-methylm-dioxanon-(2) siedet bei 194° C/12 mm Beim Behandeln mit 500 ml einer 20°/₀igen alkoholischen Ammomaklösung geht dieses Dioxanon in das Monocarbamat des 2,2-Diallyl-butandiols-(l,3) über, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 99° C schmilzt Durch Reduktion m Methanol mit katalytisch erregtem Wasserstoff wird das im Beispiel 2 beschriebene Produkt vom

J5 Schmelzpunkt 90° C erhalten.

Beispiel 4

2,2-Diathyl-butandiol-(l,3)-monocarbamat 146 g 2,2-Diathyl-butandiol-(l,3) (Siedepunkt 130° C/ 12 mm) werden mit 202 g Tnathylamm in 700 ml Toluol gelost und mit einer Losung von 99 g Phosgen m 500 ml Toluol versetzt, mit Wasser ausgewaschen und das entstandene 5,5-Diathyl-4-methyl-m-dioxanon-(2) (Siedepunkt 178° C/12 mm) mit Ammoniak behandelt Das Monocarbamat des 2,2-Diathyl-butandiols-(l,3) schmilzt nach Umlosen aus Wasser bei 100° C Aus den Mutterlaugen kann noch eine weitere Verbindung der gleichen Summenformel vom Schmelzpunkt 62° C isoliert werden.

Beispiel 5

2,2-Diathyl-butandiol-(l,3)-monocarbamat

Zu einer auf —10° C gekühlten Losung von 99 g

Phosgen m 400 ml trockenem Äther werden 101 g Tnathylamm unter Ruhren und Kuhlen zugefugt Zu dieser Mischung werden unter Kuhlen 146 g des 2,2-Diathyl-butandiols-(l,3) zugegeben Nach 4stundigem Ruhren wird unter intensiver Kühlung mit trockenem Ammoniak im Überschuß umgesetzt, 2 Stunden gerührt und mit Wasser gewaschen Aus der getrockneten, eingeengten ätherischen Losung kristallisiert das Carbamat des 2,2-Diathyl-butandiols-(l,3) m farblosen Kristallen aus Die aus Wasser umkristallisierte Substanz schmilzt bei 100° C.

Beispiel 6 2,2-Diathyl-butandiol-(l,3)-monocarbamat

146 g 2,2-Diathyl-butandiol-(l,3) werden m trockenem Äther bei 0° C gelost und mit einer Losung von 80 g Carbaminsaurechlond m 400 ml trockenem Äther versetzt Nach dem Einengen der Losung kristallisiert das

2,2-Diäthyl-butandiol-(l,3)-monocarbamat in farblosen Kristallen. Der Schmelzpunkt der aus Wasser umkristallisierten Substanz liegt bei 100° C.

Beispiel 7

2,2-Diäthyl-butandiol-(l,3)-monocarbamat
Durch Versetzen von 146 g 2,2-Diäthyl-butandiol-(l,3) mit 145 g Chlorameisensäure-phenylester und 188 g Phenyldimethylpyrazolon in 800 ml Benzol erhält man den 2,2-Diäthyl-butandiol-(l,3)-monokohlensäurephenylester, welcher durch Behandlung mit einem Überschuß von Ammoniak in ätherischer Lösung bei Zimmertemperatur das 2,2-Diäthyl-butandiol-(l,3)-monocarbamat vom Schmelzpunkt 100° C liefert.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß man ein disubstituiertes Butandiol der allgemeinen Formel

CH₃

CH-OH

CH₂-OH

worin R₁ und R₂ den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allylrest bedeuten und zusammen 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten müssen, in einen Monocarbaminsäureester überführt, indem man

a) ein in 2-Stellung disubstituiertes Butandiol-(1,3) mit Phosgen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wobei pro Mol Phosgen vorzugsweise 2 Mol des säurebindenden Mittels eingesetzt werden, umsetzt und das in 5-Stellung disubstituierte 4-Methylm-dioxanon-(2) mittels Ammoniak in den Monocarbaminsäureester des in 2-Stellung disubstituierten Butandiols-(1,3) überführt, oder

b) indem man ein in 2-Stellung disubstituiertes Butandiol-(1,3) durch Umsetzung mit Phosgen bei tiefer Temperatur in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wobei pro Mol Phosgen vorzugsweise 1 Mol des säurebindenden Mittels eingesetzt wird, in das Kohlensäurehalbesterchlorid überführt und letzteres mit Ammoniak behandelt, oder

c) indem man ein in 2-Stellung disubstituiertes Butandiol-(1,3) mit einem Carbaminsäurehalogenid, vorzugsweise mit der äquimolaren Menge Carbaminsäurechlorid, umsetzt, oder

d) indem man ein in 2-Stellung disubstituiertes Butandiol-(1,3) mit einem Halogenameisensäureester umsetzt und den entstandenen Kohlensäurediester mit Ammoniak behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 770 649;
Journ. Amer. Chem. Soc, 1951, S. 5779 bis 5781;
Journ. Pharm. Exp. Ther., 104, S. 229 bis 233 (1952).

909 607/411 8.59