DE10354862A1 - Solid pharmaceutical compositions containing ramipril, useful for treating hypertension, heart failure or nephropathy, having low water content to improve stability - Google Patents

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Abstract

A solid pharmaceutical composition (A), comprising ramipril (I) (or its salt) as active agent plus extender(s) (II), has a suitably low water content, specifically less than 5.5 (especially less than 4.5) wt. % as determined by the Karl Fischer method. An independent claim is included for a package comprising (A) enclosed in packaging providing a seal against the ingress of atmospheric moisture. ACTIVITY : Hypotensive; Cardiant; Nephrotropic. MECHANISM OF ACTION : Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft feste pharmazeutische Ramipril umfassende Zusammensetzungen mit einem geeignet niedrigen Wassergehalt und Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen.The present invention relates to solid pharmaceutical compositions comprising Ramipril a suitably low water content and manufacturing process of the compositions.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile pharmazeutische Ramipril enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen. Bei Ramipril (1) handelt es sich um (2S,3aS,6aS)-1-{(S)-N-([(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-alanyl}octahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure-1-ethylester. Ramipril wird unter anderem zur Behandlung von Bluthochdruck, Herzversagen und Nephropathie verwendet.The present invention relates to stable pharmaceutical compositions containing ramipril and Process for the preparation of such compositions. At Ramipril (1) is (2S, 3aS, 6aS) -1 - {(S) -N - ([(S) -1-carboxy-3-phenylpropyl] alanyl} octahydro-cyclopenta [b] pyrrole-2 carboxylic acid 1-ethyl ester. Ramipril is used, among other things, to treat high blood pressure, heart failure and nephropathy used.

Figure 00010001
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Die Herstellung von Ramipril wurde in der EP 0 079 022 A2 beschrieben. Die Stabilität ist ein wichtiger Aspekt einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Der Abbau von Ramipril erfolgt hauptsächlich auf zwei Wegen: Die Hydrolyse zu Ramiprildisäure [(2); die in der Europäischen Pharmakopöe beschriebene Verunreinigung E) und die Cyclisierung zur Ramiprildiketopiperazid [(3); die in der Europäischen Pharmakopöe beschriebene Verunreinigung D].Ramipril was manufactured in the EP 0 079 022 A2 described. Stability is an important aspect of a pharmaceutical composition. Ramipril is primarily broken down in two ways: hydrolysis to ramipril diacid [(2); impurity E) described in the European Pharmacopoeia and cyclization to ramiprildiketopiperazide [(3); the contamination D described in the European Pharmacopoeia].

Figure 00010002
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Die in der EP 0 314 878 A1 veröffentlichte Information, die bei Beanspruchungsstabilitätstests von kommerziellen Ramiprilformulierungen (z.B. Delix®) erzeugten Daten und die intern während der Entwicklung eigener Formulierungen erzeugten Daten zeigen, dass die Hauptinstabilität von der Bildung des Diketopiperazids herrührt. Tabelle 1 zeigt die Menge an Ramiprildiketopiperazid und Ramiprildisäure nach Lagerung von Delix® 1,25 mg (Chargennummer C-423, stammt aus dem deutschen Markt) während 8 Wochen bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit (RH). Tabelle 1

Figure 00020001
The in the EP 0 314 878 A1 Information published that shows the stress stability tests of commercial ramipril formulations (eg Delix ® ) and the data generated internally during the development of our own formulations show that the main instability results from the formation of the diketopiperazide. Table 1 shows the amount of ramiprildiketopiperazide and ramiprildic acid after storage of Delix ® 1.25 mg (batch number C-423, comes from the German market) for 8 weeks at 40 ° C./75% relative atmospheric humidity (RH). Table 1
Figure 00020001

Sofern nicht anders angegeben, werden Testwerte von Ramipril (1), Ramiprildisäure (2) und Ramiprildiketopiperazid (3) mit geeigneten HPLC-Verfahren, beispielsweise gemäß Beschreibung in der Europäischen Pharmakopöe 2001, Monographie „Ramipril", in Prozent generiert.Unless otherwise stated, Test values for ramipril (1), ramiprildic acid (2) and ramiprildiketopiperazide (3) with suitable HPLC methods, for example as described in the European Pharmacopoeia 2001, Monograph "Ramipril", generated in percent.

Die Europäische Pharmakopöe gibt eine Grenze von 0,5% für das Diketopiperazid an und unterstützt diese Grenze. Vorzugsweise ist die Stabilität einer kommerziellen Zusammensetzung so, dass nach einer dreimonatigen, vorzugsweise sechsmonatigen, Lagerung in einer gesteuerten Umgebung von 40°C/75% Luftfeuchtigkeit der Verlust des aktiven Wirkstoffs weniger als 5% ist und die Zunahme der Verunreinigungen vorzugsweise geringer ist als das Zweifache der in der relevanten Pharmakopöe angegebenen Menge, im Falle von Ramipril der in der Europäischen Pharmakopöe für die relevante Verunreinigung in dem aktiven Bestandteil angegebenen Menge. In dem speziellen Fall von Ramipril sollte die Menge von Ramiprildiketopiperazid vorzugsweise nach einer Lagerung bei 40°C/75% Luftfeuchtigkeit während 3 Monaten, vorzugsweise 6 Monaten, 1,0% nicht übersteigen.The European Pharmacopoeia specifies a limit of 0.5% for the diketopiperazide and supports this limit. Preferably, the stability of a commercial composition is such that after three months, preferably six months, of storage in a controlled environment of 40 ° C / 75% humidity, the loss of active ingredient is less than 5% and the increase in contaminants is preferably less than that Twice the amount specified in the relevant pharmacopoeia, in the case of ramipril the amount specified in the European pharmacopoeia for the relevant impurity in the active ingredient. In the specific case of ramipril, the amount of ramiprildiketopiperazide should precede preferably not exceed 1.0% after storage at 40 ° C./75% atmospheric humidity for 3 months, preferably 6 months.

Gemäß der EP 0 314 878 A1 ist es wohl dokumentiert, dass Ramiprilformulierungen, die nach Standardtechniken hergestellt wurden, einen beträchtlichen Instabilitätsgrad zeigen. Hoechst gelang es, das Stabilitätsproblem zu überwinden, indem eine kommerziell teure und technisch komplizierte Technik (Beschichten von Ramipril mit einem Polymer vor dem Verpressen) eingesetzt wurde. Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass diese Stabilitätsprobleme des Standes der Technik durch Anwenden pharmazeutischer Standardtechniken bei geeigneter Steuerung/Begrenzung des Wassergehalts in der Endformulierung überwunden werden können. Es wurde festgestellt, dass die Stabilität bei den vorgeschlagenen Formulierungen und Verfahren gegenüber den gegenwärtig vermarkteten kommerziellen Formulierungen von Ramipril sogar noch verbessert ist. Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass andere Ansätze des Standes der Technik zur Stabilisierung von ACE-Inhibitoren (Formulierungen mit Säuredonoren, Formulierungen mit Natriumbicarbonat) keine geeignete stabile Formulierung lieferten, wenn nicht der Wassergehalt gleichzeitig geeignet gesteuert wurde. Darüber hinaus wurde überraschenderweise festgestellt, dass Testformulierungen mit gesteuertem Wassergehalt, die die Ansätze des Standes der Technik nicht anwenden, sich als ebenso ausreichend stabil erweisen. Obwohl der Focus der Versuche auf Tablettenformulierungen gelegt wurde, konnte gezeigt werden, dass das Prinzip auch genauso für Kapseln geeignet ist und auch für Sachets als geeignet angesehen wird. Die Cyclisierung von Ramipril zu Ramiprildiketopiperazid scheint direkt mit der Gegenwart von Feuchtigkeit in der Formulierung verbunden zu sein.According to the EP 0 314 878 A1 it is well documented that ramipril formulations made using standard techniques show a significant degree of instability. Hoechst succeeded in overcoming the stability problem by using a commercially expensive and technically complicated technique (coating Ramipril with a polymer before pressing). It has surprisingly been found that these stability problems of the prior art can be overcome by using standard pharmaceutical techniques with suitable control / limitation of the water content in the final formulation. It has been found that the stability of the proposed formulations and processes is even improved over the currently marketed commercial formulations of ramipril. It was surprisingly found that other prior art approaches for stabilizing ACE inhibitors (formulations with acid donors, formulations with sodium bicarbonate) did not provide a suitable stable formulation unless the water content was appropriately controlled at the same time. In addition, it was surprisingly found that test formulations with controlled water content, which do not use the prior art approaches, have also proven to be sufficiently stable. Although the focus of the tests was on tablet formulations, it could be shown that the principle is also suitable for capsules and is also considered suitable for sachets. Cyclization of ramipril to ramiprildiketopiperazide appears to be directly related to the presence of moisture in the formulation.

Folglich betrifft die vorliegende Erfindung eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die

  • (a) Ramipril und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und
  • (b) ein oder mehrere pharmazeutische Streckmittel enthält, wobei die Zusammensetzung einen geeignet niedrigen Wassergehalt aufweist.
Accordingly, the present invention relates to a solid pharmaceutical composition which
  • (a) ramipril and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and
  • (b) contains one or more pharmaceutical excipients, the composition having a suitably low water content.

Feste pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Tabletten, Kapseln, Capsulets und Sachets. Tabletten können geeignet beschichtet werden (filmbeschichtete Tabletten, Pillen). Kapselformulierungen können sowohl Weichkapseln als auch Hartkapseln umfassen.Solid pharmaceutical compositions according to the present Invention includes tablets, capsules, capsulets and sachets. tablets can be coated appropriately (film-coated tablets, pills). Capsule formulations can include both soft and hard capsules.

Die Form des Ramiprils und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon unterliegt keinen speziellen Einschränkungen und umfasst alle pharmazeutisch akzeptablen Anhydrate, Solvate, Hydrate, kristallinen und amorphen Formen. Die Menge von Ramipril in der festen pharmazeutischen Zusammensetzung unterliegt keinen speziellen Einschränkungen und umfasst eine beliebige Menge, die pharmazeutisch wirksam ist.The shape of the Ramipril and / or one pharmaceutically acceptable salt thereof is not subject to any special one limitations and includes all pharmaceutically acceptable anhydrates, solvates, Hydrates, crystalline and amorphous forms. The amount of ramipril in the solid pharmaceutical composition is not subject to any special restrictions and includes any amount that is pharmaceutically active.

Ein niedriger Wassergehalt kann durch eine Kombination von geeigneten Streckmitteln, die einen niedrigen Wassergehalt zeigen, von Verfahrensparametern, die eine Aufnahme von Feuchtigkeit während der Herstellung verhindern, und von einem geeigneten Verpackungsmaterial, das die Aufnahme von Feuchtigkeit während der Lagerung der Enddosierungsform über die Lagerungszeit hinweg verhindert, erreicht werden. Geeignete Streckmittel mit einem niedrigen Wassergehalt sind in am stärksten bevorzugter Weise spezielle Reinheitsgrade von mikrokristalliner Cellulose (z.B. Avicel PH 112), Stärke (z.B. Stärke 1500 LM), Siliciumdioxid (z.B. Syloid AL-1 FP), Calciumhydrogenphosphat (z.B. Dicafos A), wobei die Streckmittel nicht auf die hier erwähnten Streckmittel eingeschränkt sein sollen, sondern sich auf all diejenigen erstrecken sollen, von denen kundgetan wird, dass sie Streckmittel mit einem niedrigen Wassergehalt sind, einschließlich Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln, den Zerfall fördernden Mitteln, Farbmitteln usw. mit niedrigem Wassergehalt. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann ein oder mehrere der Streckmittel vor Verwendung oder während des Herstellungsverfahrens getrocknet werden, um das erforderliche Niveau des Wassergehalts zu erreichen. Selbst wenn Streckmittel mit niedrigem Wassergehalt eingesetzt werden, ist die Mischung und die Endformulierung empfänglich, Feuchtigkeit während der Herstellung und während der Lagerung aufzunehmen. Eine Akkumulation von Luftfeuchtigkeit während der Verarbeitung kann geeigneterweise durch Durchführung der Herstellung unter gesteuerten Umweltbedingungen eingeschränkt werden. Bevorzugt ist die Herstellung in einer Umgebung mit einer Luftfeuchtigkeit von 35% bei Umgebungstemperatur, vorzugsweise in einer Umgebung einer Luftfeuchtigkeit von 35% bei 30°C.A low water content can be caused by a combination of suitable extenders that have a low Show water content from process parameters that include an intake of moisture during prevent production, and of a suitable packaging material, the absorption of moisture during storage of the final dosage form over the Storage time prevented can be achieved. Suitable extenders with a low water content are most preferably special ones Purity levels of microcrystalline cellulose (e.g. Avicel PH 112), Strength (e.g. strength 1500 LM), silicon dioxide (e.g. Syloid AL-1 FP), calcium hydrogen phosphate (e.g. Dicafos A), whereby the extenders do not affect the extenders mentioned here limited should be, but should extend to all those of which it is stated that they are low-cost extenders Are water content, including Diluents, Binders, lubricants, disintegrants, colorants etc. with low water content. In another embodiment The present invention can use one or more of the extenders before use or during of the manufacturing process to be dried to the required To reach the level of water content. Even if extenders are used with low water content, the mixture is and the final formulation is receptive, Moisture during the manufacture and during storage. An accumulation of humidity while processing can be carried out appropriately by performing the Manufacturing can be restricted under controlled environmental conditions. Production in an environment with atmospheric humidity is preferred of 35% at ambient temperature, preferably in an environment an air humidity of 35% at 30 ° C.

Eine Akkumulation von Feuchtigkeit während der Lagerung kann geeigneterweise durch Verwendung von Verpackungsmaterialien, die bekanntermaßen gegenüber einem Eindringen von Luftfeuchtigkeit geeignet dicht sind, vermieden werden. Bevorzugte Verpackungsmaterialien sind Behälter einschließlich Deckel aus Polyethylen und/oder Polypropylen und/oder Glas und Blister oder Strips aus Aluminium oder hochdichtem Polyethylen.An accumulation of moisture while storage can conveniently be done using packaging materials, the known across from are adequately sealed against the ingress of air humidity become. Preferred packaging materials are containers including lids made of polyethylene and / or polypropylene and / or glass and blister or strips of aluminum or high density polyethylene.

Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind folglich Packungen, die Zusammensetzungen mit einem geeignet niedrigen Wassergehalt umfassen, die mit Verpackungsmaterialien verpackt sind, die geeignet dicht gegenüber einem Eindringen von Luftfeuchtigkeit sind, vorzugsweise Verpackungsmaterialien gemäß den obigen Ausführungen.Other embodiments of the present Invention are therefore packs that have compositions with a suitably include low water content with packaging materials are packaged that are suitably sealed against the ingress of atmospheric moisture are, preferably packaging materials according to the above statements.

Der Wassergehalt in der Zusammensetzung kann beispielsweise durch eine Verlust-beim-Trocknen (LOD)- und/oder Karl-Fischer (KF)-Analyse, wie sie dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet wohl bekannt ist, bestimmt werden. Für die Bestimmung all der angegebenen Daten wurden die nachfolgend angegebenen Verfahren verwendet. Von diesen zwei Verfahren ist die Karl-Fischer-Analyse bekanntermaßen besser reproduzierbar und genauer. Somit ist die Karl-Fischer-Analyse das bevorzugte Verfahren zur Bestimmung des Wassergehalts in pharmazeutischen Formulierungen.The water content in the composition can be caused, for example, by loss during drying (LOD) and / or Karl Fischer (KF) analysis, as is well known to those skilled in the relevant art. The following methods were used to determine all of the data specified. Of these two methods, the Karl Fischer analysis is known to be more reproducible and accurate. Karl Fischer analysis is therefore the preferred method for determining the water content in pharmaceutical formulations.

LOD: Für Tablettenformulierungen werden die Tabletten in einem Mörser mit einem Pistill zu Pulver zerstoßen. Für Kapsel- oder Sachetformulierungen wird der Inhalt der Kapsel oder des Sachets ausgeleert. Der Verlust beim Trocknen wird auf einer Feuchtigkeitswaage, z.B. Mettler LP 16, unter Verwendung von etwa 1,0 g der Probe bestimmt. Das Gemisch wird gleichmäßig auf der Wägeplatte der Feuchtigkeitswaage verteilt. Die Wägeplatte wird auf 80°C vorerwärmt und das Gemisch wird anschließend 15 min bei 80°C getrocknet.LOD: For tablet formulations the tablets in a mortar crush into powder with a pestle. For capsule or sachet formulations the contents of the capsule or sachet are emptied. The loss when drying is carried out on a moisture balance, e.g. Mettler LP 16, determined using about 1.0 g of the sample. The mixture will evenly the weighing plate of the moisture balance. The weighing plate is preheated to 80 ° C and the mixture is then 15 min at 80 ° C dried.

KF: Für Tablettenformulierungen werden Tabletten in einem Mörser mit einem Pistill zu Pulver zerstoßen. Für Kapsel- oder Sachetformulierungen wird der Inhalt der Kapsel oder des Sachets ausgeleert. Der Wassergehalt wird mit einer automatisierten KF-Vorrichtung, beispielsweise Metrohm 784 KFP Titrino, unter Verwendung eines herkömmlichen Karl-Fischer-Reagens unter Verwendung von 0,1 g der Probe bestimmt.KF: For tablet formulations Tablets in a mortar crush into powder with a pestle. For capsule or sachet formulations the contents of the capsule or sachet are emptied. The water content is using an automated KF device, for example Metrohm 784 KFP Titrino, using a conventional Karl Fischer reagent determined using 0.1 g of the sample.

Die Herstellung des Produkts mit herkömmlichen Streckmitteln führt zu einer beträchtlich hohen Verringerung von Ramipril und Erhöhung von Ramiprildiketopiperazid bei der Lagerung. In der EP 0 317 878 A1 wurde die Erhöhung von Ramiprildiketopiperazid auf 22,8% nach 6 Monaten bei 40°C/70% relativer Luftfeuchtigkeit und die Verringerung von Ramipril hinunter auf 20% nach 6 Monaten bei 40°C mechanischer Beanspruchung zugeschrieben und folglich wurde der wirksame Bestandteil beschichtet, um ihn vor mechanischer Beanspruchung zu schützen.Manufacturing the product with conventional excipients results in a significantly high reduction in ramipril and an increase in ramiprildiketopiperazide during storage. In the EP 0 317 878 A1 the increase in ramiprildiketopiperazide to 22.8% after 6 months at 40 ° C / 70% relative humidity and the decrease in ramipril down to 20% after 6 months at 40 ° C was ascribed to mechanical stress and consequently the active ingredient was coated to to protect it from mechanical stress.

Kommerzielle Formulierungen von Ramipril können als Referenz für mit herkömmlichen Streckmitteln hergestellte und normale Niveaus eines Wassergehalts zeigende Formulierungen genommen werden. Ergebnisse mit kommerziellen Formulierungen von Ramipril, die mit einer LOD-Analyse und KF-Analyse erhalten wurden, sind in den Tabellen 2 und 3 angegeben. Wassergehalt der ursprünglichen Formulierung gemäß Bestimmung mittels KF-Analyse Tabelle 2

Figure 00070001
Wassergehalt der ursprünglichen Formulierung gemäß Bestimmung mittels LOD-Analyse Tabelle 3
Figure 00070002
Dieser Typ der Formulierung ist lediglich stabil, wenn Ramipril durch eine Polymerbarriere von den wasserhaltigen Streckmitteln getrennt wird. Die Wirkung der Barriere wurde gemäß EP 0 317 878 A1 einer geringeren mechanischen Beanspruchung während des Verpressens zugeschrieben, gemäß unseren überraschenden Erkenntnissen kann sie jedoch einer Minimierung des Kontakts von Ramipril mit Wasser bei der Lagerung über die Lagerungszeit hinweg zugeschrieben werden.Commercial formulations of ramipril can be used as a reference for formulations made with conventional extenders and showing normal levels of water content. Results with commercial formulations of ramipril obtained with LOD analysis and KF analysis are given in Tables 2 and 3. Water content of the original formulation as determined by means of KF analysis in Table 2
Figure 00070001
Water content of the original formulation as determined by means of LOD analysis Table 3
Figure 00070002
This type of formulation is only stable if Ramipril is separated from the water-containing extenders by a polymer barrier. The effect of the barrier was according to EP 0 317 878 A1 attributed to lower mechanical stress during pressing, however, according to our surprising findings, it can be attributed to minimizing the contact of Ramipril with water during storage over the storage period.

In den Beispielen 3 und 4 generierte Stabilitätsergebnisse zeigen die bessere Stabilität der Formulierungen mit niedrigem Wassergehalt (Tabelle 4). Stabilität von Ramipril in Tabletten als Funktion des Wassergehalts Tabelle 4

Figure 00080001
Stability results generated in Examples 3 and 4 show the better stability of the formulations with low water content (Table 4). Stability of ramipril in tablets as a function of water content Table 4
Figure 00080001

Neben der Wahl von Streckmitteln mit niedrigem Wassergehalt ist die Durchführung der Herstellung in einer Umgebung mit einer ausreichend niedrigen relativen Luftfeuchtigkeit gemäß Demonstration in dem beigefügten Beispiel essentiell. Eine gemäß Beispiel 1 hergestellte Mischung wurde gut definierten Umweltbedin gungen einer relativen Luftfeuchtigkeit bei Umgebungstemperatur bis zu 6 h ausgesetzt. Lediglich bei Beibehaltung der relativen Luftfeuchtigkeit bei etwa 30% konnte die anfängliche Beladung mit Feuchtigkeit beibehalten werden. Bei Umgebungsluftfeuchtigkeitsniveaus (50% bis 60%) nahm die Mischung signifikant bereits nach 2 h Feuchtigkeit auf (Tabelle 5). Wenn man bedenkt, dass normale Verarbeitungszeiten für pharmazeutische Produkte in einem Bereich von 8 h bis zu 1 Woche liegen, wird die Steuerung dieses Parameters essentiell. Wasseraufnahme in Tabletten als Funktion der relativen Luftfeuchtigkeit während der Herstellung Tabelle 5

Figure 00090001
In addition to the choice of diluents with a low water content, it is essential to carry out the production in an environment with a sufficiently low relative humidity as demonstrated in the attached example. A mixture prepared according to Example 1 was exposed to well-defined environmental conditions of a relative air humidity at ambient temperature for up to 6 hours. Only when the relative humidity was maintained at around 30% could the initial moisture loading be maintained be. At ambient humidity levels (50% to 60%), the mixture absorbed significantly after just 2 hours of moisture (Table 5). When you consider that normal processing times for pharmaceutical products are in the range of 8 hours to 1 week, the control of this parameter becomes essential. Water intake in tablets as a function of relative humidity during manufacture Table 5
Figure 00090001

Der dritte Faktor zur Steuerung der Luftfeuchtigkeit in dem Endprodukt besteht darin, die Aufnahme von Feuchtigkeit während der Lagerung zu verhindern. Es ist gut bekannt, dass die Lagerung der Produkte in den Behältern einschließlich Deckel aus Polypropylen und/oder Polyethylen und/oder Glas oder in Blistern und/oder Strips aus Aluminium oder hoch dichtem Polyethylen verhindert, dass diese während der Lagerung über die Lagerungszeit hinweg Feuchtigkeit aufnehmen. Tabelle 6 zeigt die Aufnahme von Feuchtigkeit von gemäß Beispiel 1 hergestellten und bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit in verschiedenen Verpackungsmaterialien gelagerten Tabletten. Während Trilaminat (PVD/PE/PVDC 250 μ/25 μ/90 gsm und Aluminiumfolie 20 μm)-Blisterpackungen ein Sättigungsniveau bereits nach 1 Monat erreichen, zeigen Polypropylenbehälter mit Polyethylendeckel und Alu/Rlustrips keine Erhöhung des Wassergehalts über bis zu 6 Monate. Wassergehalt als Funktion des Verpackungsmaterials Tabelle 6

Figure 00100001
The third factor in controlling the humidity in the final product is to prevent the absorption of moisture during storage. It is well known that storage of the products in the containers including lids made of polypropylene and / or polyethylene and / or glass or in blisters and / or strips made of aluminum or high density polyethylene prevents them from becoming damp during storage over the storage period take up. Table 6 shows the absorption of moisture from tablets produced according to Example 1 and stored at 40 ° C./75% relative atmospheric humidity in various packaging materials. While trilaminate (PVD / PE / PVDC 250 μ / 25 μ / 90 gsm and aluminum foil 20 μm) blister packs reach a saturation level after only 1 month, polypropylene containers with a polyethylene lid and aluminum / Rlustrips show no increase in water content for up to 6 months. Water content as a function of packaging material Table 6
Figure 00100001

Eine Anwendung der oben genannten Prinzipien liefert verlässlich Zusammensetzungen mit einem geeignet niedrigen Wassergehalt, vorzugsweise von weniger als 4,0 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von weniger als 3,0 Gew.-%, gemäß Bestimmung mittels LOD-Analyse, oder von weniger als 5,5 Gew.-%, in am stärksten bevorzugter Weise von weniger als 4,5 Gew.-%, gemäß Bestimmung mittels KF-Analyse. Durch Anwendung geeigneter Verpackungstechniken kann der Feuchtigkeitsgehalt in der Formulierung geeignet niedrig gehalten werden.An application of the above Principles reliably Compositions with a suitably low water content, preferably less than 4.0% by weight, most preferably less than 3.0% by weight, as determined using LOD analysis, or less than 5.5% by weight, most preferably of less than 4.5% by weight, as determined using KF analysis. By using suitable packaging techniques the moisture content in the formulation can be suitably low being held.

Es wurde überraschenderweise beobachtet, dass diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sich unter beschleunigten Testbedingungen lediglich dann als ausreichend stabil erwiesen, wenn der Wassergehalt niedrig ist. Gleichzeitig mit einer Zunahme der Feuchtigkeit erfolgte ein Abbau zu Diketopiperazid.It has surprisingly been observed that these pharmaceutical compositions under accelerated Test conditions only proven to be sufficiently stable when the water content is low. At the same time with an increase the moisture degraded to diketopiperazide.

Arbeitsbeispiele:Working Examples:

Beispiel 1:Example 1:

Während des Herstellungsverfahrens wurden Umweltbedingungen von 30% relative Luftfeuchtigkeit/30°C gehalten. Gemahlenes Glycinhydrochlorid (0,300 kg) wird mit Ramipril (0,125 kg), mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 112, 7,125 kg), Kieselgallerte (Syloid AL-1-FP, 0,800 kg) und vorgelatinisierter Stärke (Stärke 1500 LM, 0,450 kg) trocken vermischt, worauf das erhaltene Gemisch mit Glycerindibehenat (Compritol ATO 888, 0,200 kg) trocken vermischt und verpresst wurde. Man erhielt 100.000 Tabletten, die jeweils 1,25 mg Ramipril enthielten.While The manufacturing process became 30% relative environmental conditions Humidity / 30 ° C held. Ground glycine hydrochloride (0.300 kg) is made with ramipril (0.125 kg), microcrystalline cellulose (Avicel PH 112, 7.125 kg), Kieselgallen (Syloid AL-1-FP, 0.800 kg) and pre-gelatinized Strength (1500 strength LM, 0.450 kg) dry mixed, whereupon the mixture obtained with Glycerol dibehenate (Compritol ATO 888, 0.200 kg) mixed dry and was pressed. One received 100,000 tablets, each Contained 1.25 mg ramipril.

Für die beigefügte Stabilitätsuntersuchung werden die Tabletten sofort in PVC/PE/PVDC 250 μ/25 μ/90 gsm und Aluminiumfolie 20 μm Blisterpackungen und Alu/Alu 40 μm Strips verpackt. Die Proben werden einem Stabilitätstest bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Tabletten nach Herstellung liefert 3,19 Gew.-%. Stabilität und Wassergehalt als Funktion des Verpackungsmaterials Tabelle 7

Figure 00110001
For the attached stability analysis, the tablets are immediately packed in PVC / PE / PVDC 250 μ / 25 μ / 90 gsm and aluminum foil 20 μm blister packs and aluminum / aluminum 40 μm strips. The samples are subjected to a stability test at 40 ° C / 75% relative humidity. The LOD analysis of the tablets after production gives 3.19% by weight. Stability and water content as a function of the packaging material Table 7
Figure 00110001

Beispiel 1 zeigt, dass mit Glycinhydrochlorid hergestellte pharmazeutische Zusammensetzungen sich unter beschleunigten Testbedingungen als ausreichend stabil erweisen, wenn der Wassergehalt niedrig ist, sie sich jedoch als instabil erweisen, wenn der Wassergehalt auf normale Niveaus von Feuchtigkeit in den pharmazeutischen Formulierungen ansteigt.Example 1 shows that with glycine hydrochloride manufactured pharmaceutical compositions accelerated under Test conditions prove to be sufficiently stable when the water content is low, however, they turn out to be unstable when the water content to normal levels of moisture in the pharmaceutical formulations increases.

Beispiel 2:Example 2:

Während des Herstellungsverfahrens werden Umweltbedingungen von 30% relativer Luftfeuchtigkeit/30°C gehalten. Gemahlenes Glycinhydrochlorid (0,300 kg) wird mit Ramipril (0,500 kg), mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 112, 29,36 kg), Kieselgallerte (Syloid AL-1-FP, 3,200 kg), vorgelatinisierter Stärke (Stärke 1500 LM, 1,800 kg) und Eisenoxidrot (0,040 kg) trocken vermischt, worauf das erhaltene Gemisch mit Glycerindibehenat (Compritol ATO 888, 0,800 kg) trocken vermischt und verpresst wird, wobei 100.000 Tabletten, die jeweils 5 mg Ramipril enthalten, erhalten werden. Diese werden sofort in PVC/PE/PVDC 250 μ/25 μ/90 gsm und Aluminiumfolie 20 μm Blisterpackungen, Alu/Alu 40 μm Strips und Polypropylenbehälter mit Polyethylendeckel verpackt. Die LOD-Analyse der Tabletten nach Herstellung liefert 3,19 Gew.-%. Stabilität von Ramipril (1), Erzeugung von Ramiprildiketopiperazid (3) und Wassergehalt als Funktion des Verpackungsmaterials Tabelle 8

Figure 00130001
During the manufacturing process, environmental conditions are maintained at 30% relative humidity / 30 ° C. Ground glycine hydrochloride (0.300 kg) is mixed with ramipril (0.500 kg), microcrystalline cellulose (Avicel PH 112, 29.36 kg), diatomaceous earth (Syloid AL-1-FP, 3.200 kg), pre-gelatinized starch (starch 1500 LM, 1.800 kg) and iron oxide red (0.040 kg) dry mixed, and the resulting mixture is dry blended with glycerol dibehenate (Compritol ATO 888, 0.800 kg) and compressed to give 100,000 tablets each containing 5 mg of ramipril. These are immediately packed in PVC / PE / PVDC 250 μ / 25 μ / 90 gsm and aluminum foil 20 μm blister packs, aluminum / aluminum 40 μm strips and polypropylene containers with a polyethylene lid. The LOD analysis of the tablets after production gives 3.19% by weight. Ramipril (1) stability, ramiprildiketopiperazide (3) production and water content as a function of packaging material Table 8
Figure 00130001

Beispiel 2 unterstützt die Ergebnisse von Beispiel 1. Insbesondere zeigt Beispiel 2, dass eine niedrige Feuchtigkeit aufweisende Zusammensetzungen Diketopiperazidniveaus beibehalten, die weit unter der Grenze von 0,5% gemäß Angabe in der Europäischen Pharmakopöe liegen und weit unter den für eine kommerzielle Ramiprilformulierung (Delix® 1,25 mg, Chargennummer C-423, stammt aus dem deutschen Markt, 2,16% Diketopiperazid) liegen.Example 2 supports the results of Example 1. In particular, Example 2 shows that low moisture compositions maintain diketopiperazide levels that are well below the 0.5% limit specified in the European Pharmacopoeia and well below those for a commercial ramipril formulation (Delix ® 1.25 mg, batch number C-423, comes from the German market, 2.16% diketopiperazide).

Beispiel 3:Example 3:

Analog zu Beispiel 1 werden Aluminiumstrips, die Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung enthalten, hergestellt: Ramipril (1,25 mg), mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 112, 50,32 mg), Kieselgallerte (Syloid AL-1-FP, 4,6 mg), Lactose (Lactose DCL-21, 37 mg), Glycerindibehenat (Compritol ATO 888, 1,83 mg) im Labormaßstab bei Umgebungsumweltbedingungen. Die Tabletten werden in Alu/Alu 40 μm Strips verpackt und einer Stabilitätsunter suchung bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Tabletten nach Herstellung liefert 2,71 Gew.-%. Stabilität bei niedrigem Wassergehalt Tabelle 9

Figure 00140001
Aluminum strips containing tablets having the following composition are prepared analogously to Example 1: ramipril (1.25 mg), microcrystalline cellulose (Avicel PH 112, 50.32 mg), silica gel (Syloid AL-1-FP, 4.6 mg), lactose (lactose DCL-21, 37 mg), glycerol dibehenate (Compritol ATO 888, 1.83 mg) on a laboratory scale under environmental conditions. The tablets are packed in aluminum / aluminum 40 μm strips and subjected to a stability test at 40 ° C / 75% relative humidity. The LOD analysis of the tablets after production gives 2.71% by weight. Stability at low water content Table 9
Figure 00140001

Beispiel 3 zeigt, dass mit geeigneten Streckmitteln hergestellte und stabilisierende Mittel des Standes der Technik nicht enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen keinerlei signifikanten Abbau über 4 Wochen bei Lagerung unter beschleunigten Testbedingungen zeigen.Example 3 shows that with suitable Extenders manufactured and stabilizing agents of the prior art Pharmaceutical compositions not containing technology do not contain any significant degradation over Show 4 weeks when stored under accelerated test conditions.

Beispiel 4:Example 4:

In Analogie zu Beispiel 1 werden Aluminiumstrips, die Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung enthalten, hergestellt: Ramipril (1,25 mg), Stärke (Stärke 1500, 20,32 mg), Siliciumdioxid (Aerosil 200, 1,00 mg), Lactose (Lactose DCL-21, 78,00 mg), Ac-Di-Sol (4,00 mg) und Sterotex (1,80 mg) im Labormaßstab bei Umgebungsumweltbedingungen. Die Tabletten werden in Alu/Alu 40 μm Strips verpackt und einem Stabilitätstest bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Tabletten nach Herstellung liefert 6,60 Gew.-%. Stabilität bei hohem Wassergehalt Tabelle 10

Figure 00150001
Aluminum strips containing tablets with the following composition are produced analogously to Example 1: ramipril (1.25 mg), starch (starch 1500, 20.32 mg), silicon dioxide (Aerosil 200, 1.00 mg), lactose ( Lactose DCL-21, 78.00 mg), Ac-Di-Sol (4.00 mg) and Sterotex (1.80 mg) on a laboratory scale in environmental environments. The tablets are packed in aluminum / aluminum 40 μm strips and subjected to a stability test at 40 ° C / 75% relative humidity. The LOD analysis of the tablets after production gives 6.60% by weight. Stability with high water content Table 10
Figure 00150001

Beispiel 4 zeigt, dass mit herkömmlichen Streckmitteln hergestellte und Stabilisierungsmittel des Standes der Technik nicht enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sich bei Lagerung unter beschleunigten Testbedingungen nicht als stabil erweisen. Bereits nach 1 Woche Lagerung nahm der Gehalt an Ramipril um mehr als 5% ab.Example 4 shows that with conventional Extenders manufactured and stabilizers of the state pharmaceutical compositions not containing technology does not appear as when stored under accelerated test conditions prove stable. The content increased after only 1 week of storage Ramipril by more than 5%.

Beispiel 5:Example 5:

Im Labormaßstab bei Umgebungsumweltbedingungen werden Ramipril (1,25 mg) und Stärke (Stärke 1500, 138,75 mg) enthaltende Kapseln durch Trockenvermischen von Ramipril und Stärke 1500 und Abfüllen der Mischung in herkömmliche Hartgelatinekapseln hergestellt. Die Kapseln werden in Alu/Alu 40 μm Strips verpackt und einer Stabilitätsuntersuchung bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Kapseln liefert 8,27 Gew.-%. Stabilität bei hohem Wassergehalt Tabelle 11

Figure 00160001
On a laboratory scale at ambient environmental conditions, capsules containing ramipril (1.25 mg) and starch (starch 1500, 138.75 mg) are made by dry mixing ramipril and starch 1500 and filling the mixture into conventional hard gelatin capsules. The capsules are packed in aluminum / aluminum 40 μm strips and subjected to a stability test at 40 ° C / 75% relative humidity. The LOD analysis of the capsules gives 8.27% by weight. Stability with high water content Table 11
Figure 00160001

Beispiel 5 zeigt, dass Kapselformulierungen, die ein herkömmliches Niveau eines Wassergehalts zeigen, sich bei Lagerung unter beschleunigten Testbedingungen nicht als stabil erweisen. Nach 6wöchiger Lagerung bei beschleunigten Testbedingungen erhöhte sich der Gehalt an Diketopiperazid auf 4%.Example 5 shows that capsule formulations, which is a conventional one Show level of water content when accelerated under storage Test conditions did not prove to be stable. After 6 weeks of storage with accelerated test conditions, the diketopiperazide content increased to 4%.

Beispiel 6:Example 6:

In Analogie zu Beispiel 5 werden Aluminiumstrips, die Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung enthalten, hergestellt: Ramipril (1, 25 mg) , Stärke (Stärke 1500 LM, 37, 00 mg) und Perlitol (148,75 mg) werden vermischt und die Mischung wird im Labormaßstab bei Umgebungsumweltbedingungen in herkömmliche Kapseln gefüllt. Die Kapseln werden in Alu/Alu 40 μm Strips verpackt und einer Stabilitätsuntersuchung bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Kapseln liefert 5,79 Gew.-%. Stabilität bei hohem Wassergehalt Tabelle 12

Figure 00170001
In analogy to Example 5, aluminum strips are prepared which contain capsules with the following composition: Ramipril (1.25 mg), starch (starch 1500 LM, 37.00 mg) and perlitol (148.75 mg) are mixed and the mixture becomes conventional on a laboratory scale with ambient environmental conditions Capsules filled. The capsules are packed in aluminum / aluminum 40 μm strips and subjected to a stability test at 40 ° C / 75% relative humidity. The LOD analysis of the capsules gives 5.79% by weight. Stability with high water content Table 12
Figure 00170001

Beispiel 6 unterstützt die Erkenntnisse von Beispiel 5. Eine LOD-Analyse über 5 Gew.-% gewährleistet keine ausreichend stabile Formulierung. Ein signifikanter Trend hin auf eine Stabilisierung bei verringerter Feuchtigkeitsbeladung ist naheliegend.Example 6 supports the Findings from Example 5. An LOD analysis above 5% by weight does not guarantee sufficiently stable formulation. A significant trend on stabilization with reduced moisture levels is obvious.

Beispiel 7:Example 7:

In Analogie zu Beispiel 5 werden Aluminiumstrips, die Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung enthalten, hergestellt: Ramipril (1,25 mg), mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101, 71,48 mg), Stärke (Stärke 1500, 20,47 mg) und Arginin (1,80 mg) werden vermischt und die Mischung wird im Labormaßstab bei Umgebungsumweltbedingungen in herkömmliche Kapseln gefüllt. Die Kapseln werden in Alu/Alu 40 μm Strips verpackt und einer Stabilitätsuntersuchung bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Kapseln liefert 3,24 Gew.-%. Stabilität bei niedrigem Wassergehalt Tabelle 13

Figure 00180001
Aluminum strips containing capsules with the following composition are produced analogously to Example 5: ramipril (1.25 mg), microcrystalline cellulose (Avicel PH 101, 71.48 mg), starch (starch 1500, 20.47 mg) and Arginine (1.80 mg) is mixed and the mixture is filled into conventional capsules on a laboratory scale at ambient environmental conditions. The capsules are packed in aluminum / aluminum 40 μm strips and subjected to a stability test at 40 ° C / 75% relative humidity. The LOD analysis of the capsules gives 3.24% by weight. Stability at low water content Table 13
Figure 00180001

Beispiel 7 zeigt, dass Kapselformulierungen, die ein niedriges Niveau eines Wassergehalts aufweisen, sich bei Lagerung bei beschleunigten Testbedingungen gegenüber einer Cyclisierung des wirksamen Bestandteils zu Diketopiperazid als beträchtlich stabil erweisen. Die Beispiele 5, 6 und 7 zeigen, dass das Prinzip der Stabilisierung von Ramiprilformulierungen durch Ausschluss von Feuchtigkeit in der Formulierung ebenso für Kapselformulierungen gilt. Der Test auf Ramipril verbleibt ebenso über 95%.Example 7 shows that capsule formulations, which have a low level of water content Storage under accelerated test conditions compared to a Cyclization of the active ingredient to diketopiperazide as substantial prove stable. Examples 5, 6 and 7 show that the principle the stabilization of ramipril formulations by excluding Moisture in the formulation also applies to capsule formulations. The test for ramipril also remains over 95%.

Claims (32)

Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die die folgenden Bestandteile umfasst (a) eine wirksame Menge von Ramipril und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon und (b) ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Streckmittel, wobei die Zusammensetzung einen geeignet niedrigen Wassergehalt aufweist.Solid pharmaceutical composition that the includes the following components (a) an effective amount of Ramipril and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (b) one or more pharmaceutically acceptable excipients, in which the composition has a suitably low water content. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Wassergehalt weniger als etwa 5,5 Gew.-% gemäß Messung mittels Karl-Fischer-Analyse beträgt.The composition of claim 1, wherein the water content less than about 5.5% by weight as measured by means of Karl Fischer analysis is. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Wassergehalt weniger als etwa 4,5 Gew.-% gemäß Messung mittels Karl-Fischer-Analyse beträgt.The composition of claim 1, wherein the water content less than about 4.5% by weight as measured by means of Karl Fischer analysis is. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Ramipril und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Anhydrats, Solvats und/oder Hydrats und/oder in kristalliner und amorpher Form vorliegt.Composition according to one of the preceding claims, wherein Ramipril and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof in Form of a pharmaceutically acceptable anhydrate, solvate and / or hydrate and / or is present in crystalline and amorphous form. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Tablette ist.Composition according to one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition is a tablet. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Tablette geeigneterweise beschichtet ist, um eine filmbeschichtete Tablette und/oder eine Pille zu liefern.The composition of claim 5, wherein the tablet suitably coated to a film coated tablet and / or to deliver a pill. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Kapsel ist.The composition of claims 1 to 4, wherein the pharmaceutical composition is a capsule. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ein Sachet ist.The composition of claims 1 to 4, wherein the pharmaceutical composition is a sachet. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Streckmittel einen geeignet niedrigen Wassergehalt aufweisen.Composition according to one of the preceding claims, wherein the extenders have a suitably low water content. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei eines der Streckmittel mikrokristalline Cellulose ist.The composition of claim 9, wherein one of the Extender is microcrystalline cellulose. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9, wobei eines der Streckmittel Avicel PH 112 ist.The composition of claims 1 to 9, wherein one the extender is Avicel PH 112. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei eines der Streckmittel Stärke ist.The composition of claim 9, wherein one of the Extender starch is. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9, wobei eines der Streckmittel Stärke 1500 LM ist.The composition of claims 1 to 9, wherein one the extender starch 1500 LM is. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei eines der Streckmittel Siliciumdioxid ist.The composition of claim 9, wherein one of the Extender is silicon dioxide. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9, wobei eines der Streckmittel Syloid AL-1 FP ist.The composition of claims 1 to 9, wherein one the extender is Syloid AL-1 FP. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei eines der Streckmittel Calciumhydrogenphosphat ist.The composition of claim 9, wherein one of the Extender is calcium hydrogen phosphate. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9, wobei eines der Streckmittel Dicafos A oder A Tab oder wasserfreies Emcompress ist.The composition of claims 1 to 9, wherein one the extender Dicafos A or A Tab or anhydrous Emcompress is. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei eines der Streckmittel Lactose ist.The composition of claim 9, wherein one of the Extender is lactose. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9, wobei eines der Streckmittel Pharmatose DCL 21 ist.The composition of claims 1 to 9, wherein one the excipient is Pharmatose DCL 21. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei eines der Streckmittel Mannit ist.The composition of claim 9, wherein one of the Extender is mannitol. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9, wobei eines der Streckmittel Perlitol ist.The composition of claims 1 to 9, wherein one the extender is perlitol. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei eines der Streckmittel Calciumsulfat ist.The composition of claim 9, wherein one of the Extender is calcium sulfate. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 9, wobei eines der Streckmittel Destab oder Drierit ist.The composition of claims 1 to 9, wherein one the extender is Destab or Drierit. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eines oder mehrere Streckmittel vor der Verwendung oder während des Herstellungsverfahrens getrocknet werden, um das erforderliche Niveau des Wassergehalts zu erreichen.Composition according to one of the preceding claims, wherein one or more extenders prior to use or during the Manufacturing process can be dried to the required level to reach the water content. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umweltbedingungen während der Herstellung bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 35% bei Umgebungstemperatur gehalten werden.Method of making a composition according to one of the preceding claims, wherein the environmental conditions while production at a relative humidity of 35% Ambient temperature. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 23, wobei die Umweltbedingungen während der Herstellung bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 35% bei 30°C gehalten werden.A method of making a composition according to claims 1 to 23, wherein the environmental conditions conditions during production at a relative humidity of 35% at 30 ° C. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 oder 26, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in einem Verpackungsmaterial verpackt wird, das gegenüber einem Eindringen von Luftfeuchtigkeit geeignet dicht ist.A method according to any one of claims 25 or 26, wherein the pharmaceutical Composition is packaged in a packaging material which across from is suitably tight against the ingress of air humidity. Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Verpackungsmaterial ein Behälter einschließlich Deckel aus Polyethylen und/oder Polypropylen und/oder Glas ist.The method of claim 27, wherein the packaging material a container including Lid made of polyethylene and / or polypropylene and / or glass. Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Verpackungsmaterial eine Stripverpackung oder Blisterverpackung aus Aluminium, das geeignet beschichtet sein kann, oder hoch dichtem Polyethylen ist.The method of claim 27, wherein the packaging material a strip packaging or blister packaging made of aluminum, which is suitable can be coated, or is high density polyethylene. Packung, die eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 23 umfasst, die mit einem Verpackungsmaterial verpackt ist, das gegenüber einem Eindringen von Luftfeuchtigkeit geeignet dicht ist.Pack comprising a composition according to claim 1 to 23, which is packed with packaging material, the opposite is suitably tight against the ingress of air humidity. Packung nach Anspruch 30, wobei das Verpackungsmaterial ein Behälter einschließlich Deckel aus Polyethylen und/oder Polypropylen und/oder Glas ist.The package of claim 30, wherein the packaging material a container including Lid made of polyethylene and / or polypropylene and / or glass. Packung nach Anspruch 30, wobei das Verpackungsmaterial eine Strip- oder Blisterpackung aus Aluminium, das geeignet beschichtet sein kann, oder hochdichtem Polyethylen ist.The package of claim 30, wherein the packaging material a strip or blister pack made of aluminum with a suitable coating can be, or is high density polyethylene.
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