DE10351611A1

DE10351611A1 - Verfahren zur Herstellung einer nanoskaliges elementares Silber enthaltenden flüssigen Phase hoher Reinheit

Info

Publication number: DE10351611A1
Application number: DE2003151611
Authority: DE
Inventors: Christoph Dr.rer.nat. Cichos; Josef Peter Prof. Dr.med. Guggenbichler; Irmgard Cichos
Original assignee: Guggenbichler Josef-Peter Profdr
Current assignee: CICHOS, CHRISTOPH, DR.RER.NAT, 01468 MORITZBUR, DE; GUGGENBICHLER, JOSEF PETER, PROF. DR., 09599 F, DE
Priority date: 2003-11-05
Filing date: 2003-11-05
Publication date: 2005-08-11

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung einer nanoskaliges elementares Silber enthaltenden flüssigen Phase für die antimikrobielle Anwendung. Die Aufgabe besteht darin, ein Verfahren bereitzustellen, wonach eine ebensolche kolloidales Silber enthaltende Flüssigphase glasklar und farblos mit reproduzierbar auch hohen Ag DEG -Gehalten, hoher Reinheit und ohne Zerfallserscheinungen herstellbar ist. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, dass ein mit nanoskaligem Silber belegter, in der flüssigen Phase unlöslicher Feststoff, vorzugsweise BaSO, mit einer anorganischen oder organischen Flüssigkeit intensiv kontaktiert wird und die so mit Ag DEG beladene flüssige Phase vom Feststoff getrennt wird. Als Flüssigphase eignen sich deionisiertes Wasser, Salzlösungen und organische Lösungen. Die erhaltenen Flüssigphasen eignen sich für die direkte medizinische antimikrobielle Heilbehandlung oder zur Herstellung pharmazeutischer und kosmetischer Produkte mit analoger Wirkung.

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung einer nanoskaliges elementares Silber enthaltenden flüssigen Phase hoher Reinheit für die antimikrobielle Anwendung.
Die antimikrobielle Wirksamkeit von Silber, insbesondere in fein- und feinstteiliger Verteilung ist bekannt. Besondere Bedeutung haben zunehmend Produkte erlangt, die Silber in Form von nanoskaligen Partikeln enthalten. Die Einbeziehung von mikro- bis nanoskaligem Silber erfolgt mittlerweile in vielfältiger Art und Weise bei der Herstellung von Fertigprodukten und Vorprodukten mit fester oder pastöser, pulverförmige oder flüssiger Konsistenz.

Es sind mehrere Verfahrenswege zur Herstellung von kolloidalem Silber in flüssiger Phase bekannt, wonach Silberpartikel von Mikro- bis Nanoskaligkeit erzielt werden können, wie chemische Reduktion von Silbersalzen in wässriger Lösung, Elektroyse mit Gleichstrom oder pulsierender Elektrodenspannung zwischen Elektroden aus Reinstsilber, Gleichstrom- oder Hochfrequenzzerstäubung von metallischem Silber unter Wasser. Der Zusatz von Schutzkolloiden, wie Gelantine, Stärke Gummiarabikum, Pektin u.a. soll den Zerfall bzw. die Ausfällung des kolloidalen Silbers verhindern. (Gmelins Handbuch der anorganischen Chemie, B. Auflage, System Nr. 61-Silber Bd. A3, S. 183 – 201, Verlag Chemie GmbH Weinheim/Bergstraße 1971).

Es sind flüssige Produkte auf dem Markt, die sog. kolloidales Silber in unterschiedlicher Konzentration und unterschiedlicher Partikelgröße enthalten, die von Mikro- bis Nanoskaligkeit reicht. Die Partikelgröße und die Konzentration bestimmen aber im wesentlichen die antimikrobielle Effizienz derartiger Dispersionen. Deshalb ist es von entscheidender Bedeutung für die Anwendung, dass es bei der Herstellung der Dispersionen gelingt, reproduzierbare Werte sowohl hinsichtlich der Nanoskaligkeit der Silberpartikel als auch bezüglich der für den jeweiligen Anwendungsfall effektivsten Nanosilber-Konzentration zu erreichen und zu garantieren. Ein weiteres Problem besteht in der im allgemeinen begrenzten Haltbarkeit der Silber-Dispersionen. Das wird darauf zurückgeführt, dass die Lichtempfindlichkeit der Silberpartikel mit deren Feinkörnigkeit zunimmt, so dass insbesondere die effektivsten Produkte, die Silber in Form feinster Partikel enthalten, die geringste Lagerbeständigkeit besitzen. Damit ist jedoch der Anwender verunsichert darüber, inwieweit eine ihm zur Verfügung stehende Kolloidsilber-Dispersion noch die ursprüngliche oder zumindest eine ausreichende antimikrobielle Wirksamkeit besitzt, oder ob sie bereits überlagert ist und damit an Wirksamkeit verloren hat oder praktisch unwirksam geworden ist. Dem wird teilweise dadurch begegnet, dass als Stabilisatoren wirkende Zusatzstoffe beigemischt werden, die aber wiederum die Dispersion durch mögliche Allergieeffekte oder anderweitige negative physiologische Nebenwvkungen belasten können. Wegen der nicht auszuschließenden Instabilität der Nanosilber-Dispersionen ist auch eine Aufbewahrung in Dunkelflaschen üblich, und es werden vorteilhafterweise zur Garantierung eines ausreichenden Frischegrades deshalb im allgemeinen Kleinportionierungen empfohlen.

Ein besonderes Phänomen unterschiedlicher wässriger Nanosilber-Dispersionen ist deren oft sehr starke Nuancierung der Farbigkeit, die gelb, grün, braun, rot, schwärzlich usw. ausfallen kann. Außerdem können Dispersionen entstehen, die glasklar bis milchig trüb sind und Fluoreszenz zeigen. Auch dadurch ergeben sich für den Verbraucher Verunsicherungen bezüglich der Wertigkeit und Wirksamkeit derartiger Kolloidsilber-Dispersionen. Farbeffekte und/oder unterschiedlich starke Tyndall-Effekte sind also im allgemeinen weder ein Indiz für eine bestimmte Qualität derartiger Kolloidsilber enthaltenden Flüssigprodukte noch für eine bestimmte Skaligkeit der Silberpartikel oder deren Konzentration.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer nanoskaliges Silber enthaltenden flüssigen Phase bereitzustellen, das reproduzierbare Werte bezüglich der Gehalte an Silberpartikeln und auch hinsichtlich der Partikelgrößen gewährleistet und das außerdem sicherstellt, dass die erhaltene flüssige Phase glasklar und farblos ist und eine praktisch unbegrenzte Haltbarkeit besitzt, die unabhängig von der gewählten Losgröße ist.

Die Aufgabe wird gelöst, indem ein mit nanoskaligem Silber belegter anorganischer und/oder organischer Feststoff als Vorprodukt eingesetzt wird. Dieses Vorprodukt wird mit einer die flüssige Phase bildenden anorganischen oder organischen Flüssigkeit in Abhängigkeit von der beabsichtigten Silberkonzentration in der flüssigen Phase gewählten Zeitdauer, einem vorgegebenen Feststoff Flüssigkeits-Verhältnis und einer Temperatur zwischen Raum- und Siedetemperatur intensiv kontaktiert. Anschließend wird die erhaltene mit Nanosilber beladene flüssige Phase von dem Feststoff getrennt und steht zur Verwendung bereit. Das Vorprodukt soll auf einer in der jeweiligen flüssigen Phase unlöslichen Verbindung basieren, vorzugsweise hat sich ein mit nanoskaligem Silber beladenes feinstteiliges Bariumsulfat bewährt. Ein solches Vorprodukt, das einen Gehalt an nanoskaligem Silber von 1 bis 50 Masse-% aufweist, wird beispielsweise nach DE 102 41 962.0 und DE 103 31 324.9 bereitgestellt. Als flüssige Phase, die mit Nanosilber beladen werden sollen, eignen sich hochreines deionisiertes Wasser, Salzlösungen, wie physiologische Kochsalzlösung oder Kaliumnitratlösung. Überraschenderweise lassen sich erfindungsgemäß auch flüssige organische Phasen mit nanoskaligem Silber beladen; im Besonderen eignet sich hierzu Ethylalkohol. Der Zusatz üblicher Kolloidstabilisatoren, wie Gelantine, Polyglykole oder Polyether ist zwar für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte nicht erforderlich, aber im ausnahmsweisen Bedarfsfall auch nicht hinderlich. Die intensive Kontaktierung des Vorproduktes mit der zu beladenden flüssigen Phase kann je nach gewünschter Endkonzentration eine Stunde und erforderlichenfalls bis mehrere Tage durchgeführt werden. Eine solche Kontaktierung erfolgt zweckmäßig in handelsüblichen Schüttelvorrichtungen. Für die Ansetzungen wird ein Verhältnis von Masse des Vorproduktes in Gramm zu Volumen der flüssigen Phase in Milliliter von 1:1 bis 1:100, vorzugsweise von 1:20 gewählt.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass das Vorprodukt mehrfach, d.h. 10 bis 100 mal eingesetzt werden kann, und dass dabei bei gleichbleibendem Masse-Volumen-Verhältnis und bei gleicher Dauer der Kontaktierung nahezu identische Werte an nanoskaligem Silber mittels Reinstwasser bis 50 Milligramm pro Liter in der flüssigen Phase erzielt werden. Werden Elektrolyte als flüssige Phase eingesetzt, so erhält man geringere Silbergehalte. Sie liegen bei 300 Mikrogramm pro Liter für eine physiologische Kochsalzlösung und betragen ca. 1000 Mikrogramm pro Liter für eine Kaliumnitratlösung.

Stets wird nach der Abtrennung der Feststoffe, d.h. des Vorproduktes, eine farblose und glasklare, mit nanoskaligem Silber beladene flüssige Phase erzielt, die auch bei Tageslicht aufbewahrt werden kann, ohne dass die Gefahr einer Veränderung der antimikrobiellen Wirksamkeit oder einer Verfärbung oder einer Trübung besteht.

Kennzeichnend für eine erfindungsgemäß hergestellte nanosilberhaltige flüssige Phase unter Verwendung von deionisiertem Wasser ist deren geringe spezifische elektrische Leitfähigkeit, die zwischen 1 und 20 Mikrosiemens pro Zentimeter liegt. Das gewichtete Mittel der Teilchengrößenverteilung erreicht nach den Ergebnissen der LIBD-Messungen Werte deutlich unter 100 Nanometer und liegt im Durchschnitt bei 40 nm.

Die Abtrennung des Vorproduktes von der flüssigen Phase erfolgt vorzugsweise durch mehrstufige Mikrofiltration mit abnehmender Porengröße der Filter. Das nach mehrmaliger Kontaktierung mit frischer flüssiger Phase abgereicherte Vorprodukt, das aber noch Restgehalte an Nano-Silber enthält, wird einer Neubeladung mit Nano-Silber zugeführt oder es kann bei der Herstellung von antimikrobiell wirksamen Kunststoffprodukten für medizinische Zwecke, beispielsweise zur Herstellung von Kathetern, Schläuchen etc., eingearbeitet werden. Damit wird ein abproduktfreier Kreislauf erreicht, der wesentlich auch zur Wirtschaftlichkeit des Verfahrens beiträgt.

Überraschenderweise gelingt es mit dem erfindungsgemäßen Verfahren auch organische flüssige Phasen mit Nanosilber zu beladen. So lässt sich beispielsweise die antiseptische Wirkung von Ethylallcohol oder Wundbenzin durch Beladung mit nanoskaligem Silber um ein Vielfaches erhöhen.

Die Erfindung wird an folgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert:
Beispiel 1
10 g eines mikrokristallinen Bariumsulfates mit 10 Masse-% Nanosilber wurden in einer Elutionsflasche mit 200 ml Reinstwasser ( deionisiertes Wasser) versetzt. Die Flasche wurde dicht verschlossen und 5 Tage in einer Überkopfapparatur geschüttelt. Danach wurde der Feststoff über ein 1,2 μm-Filter abfiltriert und anschließend wurde das Filtrat über ein 0,5 μm- Filter gegeben, um die flüssige Phase mit Sicherheit feststofffrei zu erhalten. Analytisch (AAS) wurde in der vollkommen klaren Flüssigkeit ein Ag°-Gehalt von 7100 μg/l bestimmt. Die mittlere Teilchengröße lag bei 30 nm.
Beispiel 2
Mit dem in Beispiel 1 abgetrennten Feststoff wurde der gleiche Prozess analog Beispiel 1 10 mal wiederholt, so dass insgesamt 2000 ml Eluat gewonnen wurden. Der mittlere Ag°-Gehalt aller Einzeleluate lag bei 6330 μg/l.
Beispiel 3
10 g Bariumsulfat gem. Beispiel 1 wurden mit 200 ml physiologischer Kochsalzlösung (0,9 % NaCl) versetzt und analog Beispiel 1 behandelt. Nach der Abtrennung des Feststoffes durch Filtration wurde ein Ag° -Gehalt im Eluat von 280 μg/l ermittelt.
Beispiel 4
Der abgetrennte Feststoff von Beispiel 3 wurde weitere 7 mal mit jeweils 200 ml physiologischer Kochsalzlösung analog dem Beispiel 1 behandelt. Der Mittelwert der Ag°-Gehalte aller Einzeleluate lag bei 270 μg/l.
Beispiel 5
30 g eines Polyurethangranulates, in dem 20 Masse -% eines mit nanoskaligem Silber beladenen Bariumsulfates eingearbeitet waren – das entspricht einem Ag°-Gehalt von 0,7 Masse-% – wurden 18 mal mit jeweils 300 ml physiologischer Kochsalzlösung analog Beispiel 1 eluiert. Es wurden in den Eluaten Ag° -Konzentrationen von 290 bis 150 μg/l erhalten.
Prüfung der antimikrobiellen Wirksamkeit der erhaltenen flüssigen Phasen:
In 1 ml eines zu prüfenden Eluates wurden mittels Öse 10 Keime (Staph. aureus u.a.) eingetragen und aller 3 Stunden eine Öse des so präparierten Eluates entnommen, auf Agar-Platten ausgestrichen, bebrütet und die Restkeimzahl ausgezählt. Als Maß für die Wirksamkeit der jeweiligen Eluate wurde die Zeit herangezogen, in der die 10 Keime vollständig eliminiert waren.
In einer weiteren Testserie wurden die Eluate WL1 bis WL3 um den Faktor 10 verdünnt. Bei dieser Verdünnung erhöhte sich die Zeit bis zur Keimfreiheit jeweils um 6 Stunden.
Ergebnisse der Anwendung:
Aus den erhaltenen mit nanoskaligem Silber beladenen flüssigen Phasen/Eluaten wurde nach einer einfachen Rezeptur Gesichtswasser hergestellt (80% Eluat, 15% Ethylalkohol DAB, Rest D-Panthenol und Geruchsstoffe). Das Gesichtswasser wurde als Pflegewasser für aknebefallene Haut erfolgreich getestet.
Weitere Erprobungen mit den erfindungsgemäß hergestellten Eluaten wurden als Spüllösung bei Entzündungen des äußeren Gehörganges und als Mittel gegen Kopfschuppen mit Erfolg vorgenommen.
Da es sich bei den erfindungsgemäß hergestellten nanosilberhaltigen flüssigen Phasen um pharmazeutisch reine Produkte handelt, die keine undefinierten Beimengungen, wie Stabilisatoren, Reste an Reduktionsmitteln etc. enthalten, ist deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten geeignet, die für die Behandlung von durch Bakterien, Viren oder Pilzen verursachten Erkrankungen dienen. Eingeschlossen ist auch ein Einsatz im kosmetischen und Hygienebereich für die tägliche Körperpflege, wie Mund-, Gesichts-, Rasier- und Haarwässer mit antiseptischer Wirkung. Eine weitere Anwendung ist als Wirkstoff für insbesondere flüssige Präparate in der Darmatologie, der HNO-Heilkunde, der Augenheilkunde, der Gynäkologie und als Spüllösung zur Pflege von Patienten mit Decubitus zu sehen. Weitere Anwendungsmöglichkeiten mit dem Ziel, eine antimikrobielle Wirksamkeit zu erreichen, sind selbstverständlich inbegriffen.
Ein entscheidender Vorteil dieser erfindungsgemäß hergestellten nanosilberhaltigen flüssigen Phasen hoher Reinheit ist, dass zwar im Bedarfsfall zusätzliche Wirkstoffe zudosiert werden können, dass aber irgendwelche Wechselwirkungen mit dem Nanosilber selbst oder mit unbekannten Beimengungen, weil solche ausgeschlossen werden können, nicht befürchtet werden müssen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer nanoskaliges elementares Silber enthaltenden flüssigen Phase hoher Reinheit, dadurch gekennzeichnet, dass ein mit nanoskaligem Silber belegter anorganischer und/oder organischer Feststoff als Vorprodukt mit einer die flüssige Phase bildenden anorganischen oder organischen Flüssigkeit in Abhängigkeit von einer im wesentlichen durch die beabsichtigte Silberkonzentration in der flüssigen Phase gewählten Zeitdauer und einem gewählten Feststoff/ Flüssigkeitsverhältnis intensiv kontaktiert wird und die beladene flüssige Phase nach dem Kontaktieren von dem Feststoff getrennt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Vorprodukt auf einer in der flüssigen Phase unlöslichen anorganischen Verbindung und/oder auf einer Mikrozellulose, vorzugsweise auf feinstteiligem Bariumsulfat basiert.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Vorprodukt ein gemäß DE 102 41 962.0 und DE 103 31 324.9 hergestellter mit nanoskaligem Silber beschichteter, in wässrigen Flüssigkeiten unlöslicher anorganischer oder organischer Feststoff ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Vorprodukt einen Gehalt an nanoskaligem Silber von 1 bis 50 Masse-% aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als flüssige Phase hochreines deionisiertes Wasser oder wässrige Lösungen verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als flüssige Phase medizinisch oder physiologisch unbedenkliche Salzlösungen verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass als flüssige Phase physiologische Kochsalzlösung verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass als flüssige Phase eine Kaliumnitratlösung verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als flüssige Phase organische Lösungen umfasst sind.
Verfahren nach Anspruch 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass die organische Lösung aus Ethylalkohol besteht
Verfahren nach Anspruch 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass als flüssige Phase Lösungen von üblichen Kolloidstabilisatoren, vorzugsweise Gelantine, Polyglykole oder Polyether verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dass die Dauer der Kontaktierung des Vorproduktes mit der flüssigen Phase 1 Stunde bis mehrere Tage beträgt und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Masse Vorprodukt (g) zu Volumen flüssige Phase (ml) von 1:1 bis 1:100, vorzugsweise 1:20 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Vorprodukt für eine Kontaktierung mit frischer flüssiger Phase bis 10 mal, möglicherweise bis 100 mal eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kontaktierungszeit so gewählt wird, dass eine Konzentration an nanoskaligem Silber in der flüssigen Phase von 1 Mikrogramm pro Liter bis 50 Milligramm pro Liter erreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung der mit nanoskaligem Silber beladenen flüssigen Phase von dem Vorprodukt durch Mikrofiltration erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1 und 16, dass das durch mehrfache Kontaktierung mit der flüssigen Phase abgereicherte Vorprodukt, das noch Restgehalte an nanoskaligem Silber enthält, einer Neubeladung mit nanoskaligem Silber zugeführt wird oder bei der Herstellung von antimikrobiell wirksamen Produkten verwendet wird..
Verwendung der nach Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 16 hergestellten flüssigen Phase zur Direktbehandlung oder zur Herstellung von – pharmazeutischen Präparaten, die für die Behandlung von durch Bakterien, Viren oder Pilzen verursachte Erkrankungen, verwendet werden, – Präparaten für die Gynäkologie, für die Augenheilkunde, für den HNO-Bereich, – kosmetischen und Hygiene-Produkten für die tägliche Körperpflege, wie Mund-, Gesichts-, Rasier- und Haarwässer mit antiseptischer Wirkung, – zur Pflege von Patienten mit Dekubitus