DE10338407A1 - New inhalable powders containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine - Google Patents

New inhalable powders containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft pulverförmige Zubereitungen für die pulmonale oder nasale Inhalation, umfassend den CGRP-Antagonisten 1-[N·2·-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1- DOLLAR A piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache. DOLLAR F1The invention relates to powdered preparations for pulmonary or nasal inhalation comprising the CGRP antagonist 1- [N · 2 · - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -] oxoquinazolin-3-yl) -1-DOLLAR A piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, process for their preparation and their use for the manufacture of a medicament for the treatment of headache, migraine and cluster headache. DOLLAR F1

Description

Die Erfindung betrifft pulverförmige Zubereitungen für die pulmonale oder nasale Inhalation, umfassend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[(4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache.The invention relates to powdered preparations for pulmonary or nasal inhalation comprising the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [(4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline] 3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, process for their preparation and their use for the preparation a drug used to treat headaches, migraines and cluster headache.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Der CGRP-Antagonist 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) ist aus der internationalen Patentanmeldung PCT/EP9704862 (veröffentlicht als WO 98/11128) bekannt und weist die folgende Struktur auf:

Figure 00010001
The CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D -tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine (A) is known from international patent application PCT / EP9704862 (published as WO 98/11128) and has the following structure:
Figure 00010001

Die Wirkstoffbase (A) stellt einen hochwirksamen CGRP-Antagonisten zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne und Cluster headache, dar, dessen Applikation mittels klassischer Darreichungsformen nicht auf oralem Wege möglich ist, da die Substanz nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit aufweist.The Active ingredient base (A) provides a highly effective CGRP antagonist acute and prophylactic treatment of headache, in particular migraine and Cluster headache, whose application by means of classical Dosage forms are not possible by oral route as the substance only a low oral bioavailability having.

Zur Behandlung anfallsartig auftretender Migräneerkrankungen ist es notwendig, dass ein Wirkstoff möglichst schnell systemisch verfügbar ist. Dabei ist zu beachten, dass die Anwendung für den Patienten unkompliziert möglich ist und keine weiteren Bedingungen, welche die Bioverfügbarkeit beeinflussen können (z.B. „Food-Effekt"), für den Patienten zu einer Einschränkung der Anwendbarkeit führen.to Treatment of episodic migraine diseases, it is necessary that an active ingredient as possible quickly systemically available is. It should be noted that the application for the patient uncomplicated possible is and no further conditions, which the bioavailability affect the patient (e.g., "food effect") to a restriction of applicability.

Wirkstoffe, die systemisch verfügbar sein sollen, werden üblicherweise mittels oraler Applikation zugänglich gemacht. Sofern dieser Weg aufgrund spezieller Eigenschaften des Wirkstoffes oder besonderer Anforderungen an die Applikation nicht umsetzbar ist oder gewünscht wird, sind im Stand der Technik diverse weitere Möglichkeiten zur systemischen Darreichung von Substanzen bekannt. Seit einiger Zeit wird beispielsweise der inhalative Weg diskutiert, mittels dessen Wirkstoffe neben topischen Anwendungen ebenfalls systemisch verfügbar gemacht werden können. Für Substanzen, die sich aufgrund ihres Zersetzungsverhaltens in Lösung als kritisch erweisen oder an sich eine schlechte Löslichkeit aufweisen, bietet sich die Pulverinhalation an. Dabei stellt die absolute Menge des Wirkstoffes, der bei einer Anwendung verabreicht werden muss, eine besondere Herausforderung an die Formulierung dar. Andererseits erweist sich auch die physikalische Stabilität (z.B. aerodynamische Partikelgröße, Dispergierbarkeit, physikochemische Eigenschaften) des Wirkstoffes als kritische Herausforderung zur Entwicklung und Herstellung eines Pulverinhalativums.drugs the systemically available usually are accessible by oral administration made. If this way due to special properties of the Active ingredient or special requirements for the application not can be implemented or desired is, are in the prior art various other options known for systemic administration of substances. For some For example, the inhalative route is discussed by means of its active ingredients in addition to topical applications also systemic available can be made. For substances, due to their decomposition behavior in solution as be critical or have a poor solubility, offers the powder inhalation. It represents the absolute amount of Drug that needs to be given in one application, a special one Challenge to the formulation. On the other hand, it turns out also the physical stability (e.g., aerodynamic particle size, dispersibility, physicochemical properties) of the drug as a critical challenge for the development and production of a powder inhalant.

Bei der Applikationsform Pulverinhalativa werden Inhalationspulver, die beispielsweise in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, mittels Pulverinhalatoren in der Lunge ausgebracht. Ebenso sind weitere Systeme, in denen die zu applizierende Pulvermenge vordosiert ist (z.B. Blister), als auch Multidose-Pulversysteme bekannt. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter pulverförmige Inhalationsaerosole, die beispielsweise in HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas suspendiert sind, erfolgen.at of the dosage form powder inhalation are inhalation powder, which are filled, for example, into suitable capsules (inhalettes), applied by means of powder inhalers in the lung. Likewise are other systems in which predosed the amount of powder to be applied is known (e.g., blister), as well as multi-dose powder systems. alternative In addition, an inhalative application may also be carried out by application of appropriate powdery Inhalation aerosols, for example, in HFA134a, HFA227 or whose mixture is suspended as propellant gas, take place.

Bei der Pulverinhalation werden die Mikropartikel eines reinen Wirkstoffs durch die Atemwege auf der Lungenoberfläche, z.B. in den Alveolen, mittels des Inhalationsvorganges appliziert. Diese Partikel sedimentieren auf der Oberfläche und können erst nach dem Lösevorgang durch aktive und passive Transportvorgänge im Körper aufgenommen werden.at The powder inhalation become the microparticles of a pure active ingredient through the airways on the lung surface, e.g. in the alveoli, applied by means of the inhalation process. These particles sediment on the surface and can only after the dissolution process be absorbed by active and passive transport processes in the body.

Bekannt in der Literatur sind Inhalationssysteme, in denen der Wirkstoff in Form von Feststoffpartikeln entweder als mikronisierte Suspension in einem passenden Lösungsmittelsystem als Träger vorliegt oder in Form eines trockenen Pulvers.Known In the literature are inhalation systems in which the active ingredient in the form of solid particles either as micronized suspension in a suitable solvent system as a carrier or in the form of a dry powder.

Üblicherweise werden Pulverinhalativa, z.B. in Form von Kapseln zur Inhalation, auf Basis der allgemeinen Lehre, wie sie in DE-A-179 22 07 beschrieben ist, hergestellt. Ein kritischer Faktor bei solchen Mehrstoffsystemen ist eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Pulvermischung.Usually, powder inhalants, for example in the form of capsules for inhalation, based on the general teaching, as in DE-A-179 22 07 described. A critical factor in such multi-component systems is a uniform distribution of the drug in the powder mixture.

Ein weiterer bedeutender Aspekt bei Pulverinhalativa ist, dass bei der inhalativen Applikation des Wirkstoffes nur Teilchen einer bestimmten aerodynamischen Größe in das Zielorgan Lunge gelangen. Die mittlere Teilchengröße dieser lungengängigen Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Bereich weniger Mikrometer, typischerweise zwischen 1 und 10 μm, vorzugsweise unterhalb von 6 μm. Solche Partikel werden üblicherweise durch Mikronisierung (Luftstrahlmahlung) erzeugt.One Another important aspect of powder inhalation is that in the inhalation application of the active substance only particles of a certain aerodynamic size in the Target organ lungs arrive. The mean particle size of this respirable Particles (inhalable content) are in the range of a few microns typically between 1 and 10 μm, preferably below 6 microns. Such particles are usually by Micronization (air jet grinding) generated.

Die Eignung einer Formulierung als Pulverinhalativum mit dem Wirkstoff ist nur dann gegeben, wenn ein Mikronisat und ein Hilfsstoff (Trägermaterial) mit speziellen Eigenschaften eingesetzt wird, das Verhältnis zwischen Wirkstoff und Hilfsstoff in einem definierten Bereich liegt und eine definierte Pulvermenge für die Applikation zur Verfügung steht. Darüber hinaus müssen bei der Herstellung des Arzneimittels spezielle klimatische Bedingungen eingehalten werden.The Suitability of a formulation as a powder inhalant with the active ingredient is only given if a micronisate and an excipient (carrier material) is used with special properties, the ratio between Active ingredient and excipient are in a defined range and a defined amount of powder for the application available stands. About that have to go out in the production of the drug special climatic conditions be respected.

Aufgrund dieser prinzipiellen technischen Anforderungen ergibt sich die Aufgabe, entsprechend den speziellen Eigenschaften der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und deren physiologisch verträglichen Salze Lösungen vorzuschlagen, mittels denen die Substanzen in Form eines Pulverinhalativums ausreichend systemisch bioverfügbar gemacht werden können.Due to these basic technical requirements, the object arises, according to the special properties of the active substance base 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline-3 -yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) and their physiologically acceptable salts to suggest solutions by means of which the substances in the form of a powder inhalant sufficient systemically bioavailable.

Kurzbeschreibung der ErfindungBrief description of the invention

Die Erfindung besteht in der Bereitstellung einer neuartigen, stabilen Formulierung für den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, mit Hilfe derer für diese oral nicht bioverfügbaren Substanzen ausreichende systemische Blutspiegel erzeugt werden können. Ebenso umfasst die Erfindung das Herstellverfahren solcher Formulierungen sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels.The invention is to provide a novel stable formulation for the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline-3] -yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine or a physiologically acceptable salt thereof, which produces sufficient systemic blood levels for these orally non-bioavailable substances can be. Likewise, the invention comprises the production process of such formulations as well as their use for the production of a medicament.

Es hat sich herausgestellt, dass die Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) sowie deren physiologisch verträgliche Salze in Form von Pulvermischungen mit Hilfsstoffen physikalisch stabil sind und durch pulmonale oder nasale Inhalation ausreichend bioverfügbar gemacht werden können.It has been found that the active substance base is 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine (A) and their physiologically acceptable salts in the form of powder mixtures with excipients are physically stable and can be made sufficiently bioavailable by pulmonary or nasal inhalation ,

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass sich der mikronisierte Wirkstoff 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A), vorliegend in seiner amorphen Form, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in der Formulierung von Pulvermischungen mit einem physiologisch unbedenklichen, homogenen Hilfsstoff als physikalisch stabil erwiesen hat. Die hier beschriebenen Pulverzubereitungen ermöglichen es, dass während der Inhalation das Pulver dispergiert werden kann und der Wirkstoff durch eine derartige Applikation für eine systemische Anwendung verfügbar gemacht wird.Surprisingly, it has been found that the micronized active ingredient 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1- piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A), present in its amorphous form, or a physiologically acceptable salt thereof in the formulation of powder mixtures with a physiologically acceptable, homogeneous adjuvant has proven to be physically stable. The powder preparations described herein enable the powder to be dispersed during inhalation and the active ingredient to be made available for systemic application by such an application.

Es ist bekannt, dass der amorphe Zustand von Feststoffen thermodynamisch instabil ist. Im besonderen trägt dies dazu bei, dass Mikropartikel, die amorphe Anteile aufweisen bzw. rein amorph sind, hinsichtlich ihrer physikochemischen Eigenschaften metastabil sind. Typischweise rekristallisieren amorphe oder teilamorphe pharmazeutische Wirk- und Hilfsstoffe, wie beispielsweise Zucker, unter Normalbedingungen während ihrer Lagerzeit spontan. Der Vorgang kann durch eine Erhöhung der Luftfeuchte und gegebenfalls der Temperatur beschleunigt werden. Mit dieser Rekristallisation einhergehend verändern diese Partikel ihre Oberflächeneigenschaften, ihre Partikelmorphologie und ihre Partikelgröße.It It is known that the amorphous state of solids is thermodynamic is unstable. In particular wears this helps microparticles that have amorphous portions or purely amorphous, in terms of their physicochemical properties are metastable. Typically, amorphous or partially amorphous recrystallizes pharmaceutical active ingredients and excipients, such as sugar, under normal conditions during their storage time spontaneously. The process can be done by increasing the Humidity and, if necessary, the temperature to be accelerated. Along with this recrystallization, these particles change their surface properties, their particle morphology and their particle size.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß der amorph vorliegende Wirkstoff 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Form des aus ihm hergestellten amorphen Mikronisats (Nachweis: röntgenkristallographisch/x-ray-Powder- Diffraktrometrie) zur Herstellung eines stabilen Inhalationspulvers Verwendung finden kann. Dabei bleibt über die Laufzeit des Medikamentes die amorphe Form des Wirkstoffes erhalten.Surprisingly, it has been found that the amorphous active substance 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1- piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) in the form of the amorphous micronisate prepared from it (detection: X-ray crystallographic / x-ray powder diffractometry) for the preparation a stable inhalation powder can be used. In this case, the amorphous form of the active ingredient is maintained over the term of the drug.

Erfindungsgemäß bevorzugt werden neben der Wirkstoffbase die Säureadditionssalze verwendet, welche beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat, -Phosphat, -Hydrobromid, -Carbonat, -Methansulfonat, -p-Toluolsulfonat, -Nitrat, -Citrat, -Malat, -Tatrat, -Lactat, -Succinat, -Gluconat, -Acetat, -Formiat, -Propionat, -Capronat, -Oxalat, -Maleat, -Fumarat, -Mandelat und -Hydroxysuccinat, wobei das 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, das -Sulfat und das -Hydrobromid besonders bevorzugt und das 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid ganz besonders bevorzugt sind.According to the invention, in addition to the active substance base, the acid addition salts are used which, for example, are selected from the group consisting of 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, carbonate, methanesulfonate , p-toluenesulfonate, nitrate, citrate, malate, tartrate, lactate, succinate, gluconate, acetate, formate, propionate, capronate, oxalate, maleate, fumarate, mandelate and hydroxysuccinate, wherein the 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine hydrochloride, the sulfate and the hydrobromide are particularly preferred and the 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N- [ [4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxochinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine hydrochloride are very particularly preferred.

Die hier beschriebenen Formulierungen gestalten sich derart, dass der mikronisierte Wirkstoff 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) mit einer Partikelgröße X50 im Bereich von 1 μm bis 6 μm, bevorzugt von 1 μm bis 3.5 μm, und einem Anteil an Partikeln (Volumen-bezogen) Q(5.8) < 5.8 μm von mindestens 60% mit einem inerten Hilfsstoff in einem Verhältnis von 1 : 9 bis 5 : 1 gemischt wird, um erfindungsgemäß einen hohen Wirkstoffgehalt zu gewährleisten.The formulations described herein are such that the micronized active ingredient is 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] - 1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) having a particle size X 50 in the range from 1 μm to 6 μm, preferably from 1 μm to 3.5 μm , And a proportion of particles (volume-related) Q (5.8) <5.8 microns of at least 60% with an inert excipient in a ratio of 1: 9 to 5: 1 is mixed to ensure a high active ingredient content according to the invention.

Unter dem Medianwert X50 versteht man die Teilchengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt. Der Q(5.8)-Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Teilchen, die eine Größe unterhalb von 5.8 μm aufweisen.The median value X 50 is understood to mean the particle size below which 50% of the particle quantity lies. The Q (5.8) value describes the percentage of particles that are below 5.8 μm in size.

Es hat sich gezeigt, dass zur Bereitstellung von Dosierungen, bei denen pro inhalativer Applikation eine Dispergierbarkeit des Inhalationspulvers ausreichend gewährleistet ist, der mikronisierte Wirkstoff in obigem Verhältnis mit einem gröberen Trägerstoff (z. B. Beispiel Laktose) verarbeitet werden kann.It has been shown to provide dosages in which per inhalative application a dispersibility of the inhalation powder sufficiently ensured is, the micronized drug in the above ratio with a coarser carrier (For example, lactose) can be processed.

Solche Pulverzubereitungen werden pro inhalativer Applikation in Mengen von 25 mg bis 100 mg, bevorzugt 50 mg, appliziert. Während der Anwendung ist es möglich, therapeutische Blutspiegel auch durch eine Mehrfachapplikation zu erreichen.Such Powder preparations are administered per inhalation application in quantities from 25 mg to 100 mg, preferably 50 mg. During the Application, it is possible to therapeutic Blood levels can also be achieved by a multiple application.

Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Inhalationspulver zur pulmonalen oder nasalen inhalativen Anwendung, enthaltend als Wirkstoff den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) als Wirkstoffbase oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen inerten, homogenen Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, dass

  • (a) der Parameter X50 für die Partikelgröße des Wirkstoffs in Bereich von 1 μm bis 6 μm, bevorzugt von 1 μm bis 3.5 μm, liegt und
  • (b) der Kennwert Q(5.8) des Wirkstoffs mindestens 60% beträgt.
A first subject of the present invention is thus an inhalable powder for pulmonary or nasal inhalation administration, containing as active ingredient the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydroxy)] 2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) as a drug base or a physiologically acceptable salt thereof and an inert, homogeneous excipient, characterized in that
  • (A) the parameter X 50 for the particle size of the active ingredient in the range of 1 .mu.m to 6 .mu.m, preferably from 1 .mu.m to 3.5 .mu.m, and
  • (b) the characteristic value Q (5.8) of the active substance is at least 60%.

Als physiologisch unbedenkliche, homogene Hilfsstoffe können erfindungsgemäß normale Trägermaterialien oder Fließhilfsstoffe zum Einsatz kommen. Dabei können die normalen Trägermaterialien ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Monosacchariden (z.B. Glucose oder Arabinose), Disacchariden (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysacchariden (z.B. Dextrane, Stärke, Cellulosederivate), Polyalkoholen (z.B. Mannit, Sorbit, Xylit), Salzen (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat), Polylaktide, Polyglycolide und Mischungen dieser Hilfsstoffe. Die Fließhilfsstoffe können beispielsweise ausgewählt werden aus einer Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Stearylalkoholen, Calciumbehenat, Calciumarachinat, hydrierten Pflanzenölen wie beispielsweise hydriertes Ricinusöln oder hydriertes Baumwollsamenöl, Fettsäureestern, Natriumstearylfumurat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat und Mischungen dieser Fließhilfsstoffe.As physiologically acceptable, homogeneous adjuvants, it is possible according to the invention to use normal carrier materials or flow adjuvants. The normal carrier materials may be selected from the group consisting of monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo- and polysaccharides (eg dextranes, starch, cellulose derivatives), polyalcohols (eg mannitol, Sorbitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate), polylactides, polyglycolides and mixtures of these excipients. The flow aids may, for example, be selected from a group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, stearyl alcohols, Cal ciumbehenate, calcium arachinate, hydrogenated vegetable oils such as hydrogenated castor oil or hydrogenated cottonseed oil, fatty acid esters, sodium stearyl fumurate, sodium dodecylsulfate, magnesium dodecylsulfate and mixtures of these flow aids.

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer (z.B. gemäß US 4570630A ) oder über andere apparative Vorrichtungen (z.B. gemäß DE 36 25 685 A ) dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.The inhalable powders according to the invention can be administered, for example, by means of inhalers which deliver a single dose from a supply by means of a measuring chamber (eg according to FIG US 4570630A ) or other apparatus (eg according to DE 36 25 685 A ). Preferably, however, the inhalable powders according to the invention are filled into capsules (known as inhalers), which are used in inhalers, for example as described in WO 94/28958.

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver sind gemäß der nachfolgend beschriebenen Vorgehensweise erhältlich.The inhalable powder according to the invention are according to the following described procedure available.

Da die Wirkstoffbase (A) sowie deren Salze hygroskopisch sind, ist bei der Einwaage dieser Substanzen auf bestimmte Umgebungsbedingungen zu achten.There the active substance base (A) and its salts are hygroscopic, is when weighing these substances to certain environmental conditions to pay attention.

Nach geeigneter Mikronisierung des Wirkstoffs wird dieser bei definierter Temperatur und Luftfeuchtigkeit konditioniert und somit in ein Gleichgewicht zwischen dem Wassergehalt des Wirkstoffs und der relativen Feuchte der Umgebung gebracht. Anschließend wird der konditionierte Wirkstoff in geeigneter Art und Weise mit einem oder mehreren Hilfsstoffen gemischt und die zu applizierende Menge der so erhaltenen Pulvermischung unter definierten Raumklimabedingungen (Temperatur und Luftfeuchtigkeit) unter Berücksichtigung des entsprechend diesen Bedingungen erhaltenen Wassergehalts des Wirkstoffs (Einwaagekorrektur) als Einzeldosen abgefüllt. Die Abfüllung erfolgt in Inhaletten, welche später in hierzu geeigneten Inhalatoren appliziert werden. Der Herstellung der Inhalationspulver schließt sich demnach die Fertigung der pulverhaltigen Kapseln an, welche in geeigneter Art und Weise endverpackt (verblistert) werden müssen.To suitable micronization of the drug is this at defined Temperature and humidity conditioned and thus in balance between the water content of the active ingredient and the relative humidity brought to the environment. Subsequently The conditioned drug is in a suitable manner with mixed one or more excipients and the applied Quantity of powder mixture thus obtained under defined indoor climate conditions (Temperature and humidity) taking into account the corresponding water content of the active ingredient (weighing correction) obtained in these conditions Single doses filled. The bottling takes place in inhalers, which later be applied in suitable inhalers. The production the inhalation powder closes Accordingly, the production of powdered capsules, which in a suitable manner end-packaged (blistered) must be.

Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Pulverinhalativums, dadurch gekennzeichnet, dass

  • (a) der Wirkstoff mikronisiert wird,
  • (b) der mikronisierte Wirkstoff konditioniert,
  • (c) in geeigneter Weise mit einem oder mehreren erfindungsgemäßen Hilfsstoffen gemischt und
  • (d) die zu applizierende Menge der so erhaltenen Pulvermischung unter definierten Raumklimabedingungen als Einzeldosen in Inhaletten abgefüllt wird.
A second subject of the present invention is thus a process for the preparation of a powder inhalant according to the invention, characterized in that
  • (a) the active ingredient is micronised,
  • (b) the micronised active ingredient conditions,
  • (C) suitably mixed with one or more excipients according to the invention and
  • (D) the amount of the powder mixture thus obtained is filled under defined room climate conditions as individual doses in inhalants.

Die erfindungsgemäße Pulvermischung kann inhaliert werden, wobei das Pulver für den Patienten in bevorzugter Art und Weise in Form einer pre-metered Arzneiform zur Verfügung gestellt wird. Als Beispiel kann hierfür ein Inhalationskapselsystem genannt werden. Ebenso sind Systeme denkbar, bei denen die Pulverzubereitung z.B. in Form der Befüllung von Blisternäpfen in Einzeldosen bereitgestellt wird.The powder mixture according to the invention can be inhaled, wherein the powder for the patient in preferred Way provided in the form of a pre-metered dosage form becomes. As an example, this can be an inhalation capsule system. Likewise, systems conceivable in which the powder preparation is e.g. in the form of the filling of Blisternäpfen is provided in single doses.

Die hier beschriebenen Pulverzubereitungen können mittels eines geeigneten Devices inhaliert und somit in der Lunge ausgebracht werden.The Powder formulations described herein can be prepared by means of a suitable Devices inhaled and thus be applied in the lungs.

Das aus solchen Zubereitungen herstellbare wirkstoffhaltige Inhalationspulver weist eine Partikelgröße auf, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder deren physiologisch verträgliche Salze in Form von Mikropartikeln einer lungengängigen Größe vorliegt. Dabei zeigt sich zugleich, dass Pulvermischungen, wie sie nach der Beschreibung dieser Formulierung erhalten werden können, bezüglich ihrer kohäsiven Eigenschaften ausreichend gut verarbeitbar sind, um mit ihnen reproduzierbar ein Arzneimittel herzustellen. Es ist somit möglich, eine Pulverzubereitung zur Anwendung der pulmonalen (und gegebenenfalls nasalen) inhalativen Applikation derart zu gestalten, dass einerseits bei der Dispergierung des Pulvers während des Inhalationsvorgangs des Patienten eine aerodynamische Partikelgröße des amorphen Wirkstoffs vorliegt, die nach nasaler oder pulmonaler Inhalation zur Sedimentation des Wirkstoffes in der Lunge führt, und andererseits das Pulver (bestehend aus dem mikronisiertem Wirkstoff und einem Trägermaterial) derart gestaltet ist, dass sich dieses maschinell verarbeiten lässt. Durch diese mittels dieser Technik erreichbaren Applikation des Wirkstoffes durch nasale oder pulmonale Inhalation in der Lunge erhält man eine ausreichende systemische Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes.The active ingredient-containing inhalable powder preparable from such preparations has a particle size, which is characterized in that the active substance base is 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine (A) or physiologically acceptable salts thereof in the form of microparticles of respirable size , It shows at the same time that powder mixtures, as they can be obtained according to the description of this formulation, are sufficiently processable in terms of their cohesive properties in order to reproducibly produce a drug with them. It is thus possible to design a powder preparation for the application of pulmonary (and optionally nasal) inhalative administration such that on the one hand in the dispersion of the powder during the inhalation process of the patient an aerodynamic particle size of the amorphous active substance is present, after nasal or pulmonary inhalation for sedimentation of the drug in the lung, and on the other hand, the powder (consisting of the micronized drug and a carrier material) is designed so that it can be processed by machine. By this achievable by means of this technique application of the drug by nasal or pulmonary inhalation in the lung to obtain a sufficient systemic bioavailability of the drug.

Weiterhin hat sich überraschenderweise gezeigt, dass ein Mikronisat der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A), welches z.B. mittels bekannter Technik (Luftstrahlmahlung) herstellbar ist, nur dann geeignet ist, wenn dieses neben oben erwähnten Bedingungen bezüglich der Partikelgröße auch spezielle Eigenschaften hinsichtlich der spezifischen Oberfläche von (A) im Verhältnis zur Oberfläche des inerten Hilfsstoffs der Formulierung aufweist. Es zeigt sich, dass die Eignung der Formulierung besonders dann gegeben ist, wenn der Quotient Spezifische Oberfläche des Mikronisats von (A) zur Spezifischen Oberfläche des inerten Hilfsstoffs jeweils bezogen auf die Gesamtpulvermenge, die pro Applikation zur Verfügung steht, größer als 0.05, bevorzugt größer als 0.1, besonders bevorzugt größer als 0.5, ganz besonders bevorzugt größer als 0.7, ist und jeweils kleiner als 22, bevorzugt kleiner als 15, ist.Furthermore, it has surprisingly been found that a micronisate of the active substance base 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A), which can be prepared, for example, by means of a known technique (air-jet milling), only then suitable, in addition to the above-mentioned conditions regarding the particle size also has special properties with respect to the specific surface area of (A) relative to the surface of the inert excipient of the formulation. It has been found that the suitability of the formulation is given in particular when the quotient specific surface area of the micronisate of (A) to the specific surface area of the inert adjuvant is greater than 0.05, preferably greater, based on the total amount of powder available per application is 0.1, more preferably greater than 0.5, most preferably greater than 0.7, and is in each case less than 22, preferably less than 15, is.

Neben der Anwendung von Luftstrahl-gemahlenem 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) eignet sich dabei auch Mikronisat von (A), das in einer Partikelgröße nach obiger Angabe vorliegt, welches mittels alternativer Techniken hergestellt wird. Geeignet für solche Formulierungen erweisen sich daher beispielsweise auch Mikronisate des Wirkstoffes (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, welche mittels Sprühtrocknung hergestellt werden, unabhängig davon ob dieses Sprühmikronisat als Einkomponentensystem oder in Form von Sprühpartikeln, bestehend aus dem Wirkstoff und einem oder mehreren Hilfsstoffen, vorliegt.In addition to the use of air-jet milled 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl ] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) is also suitable micronisate of (A), which is present in a particle size as stated above, which is prepared by alternative techniques. Micronisates of the active ingredient (A) or a physiologically acceptable salt thereof, which are prepared by spray drying, therefore prove suitable for such formulations, irrespective of whether this spray micronisate is in the form of one-component system or in the form of spray particles consisting of the active ingredient and one or more excipients , is present.

Pulverzubereitungen, welche aus Komponenten bestehen, die obige Bedingungen hinsichtlich der Partikelgröße des Wirkstoffes und dem Verhältnis der Spezifischen Oberflächen des Wirkstoffes zum Hilfsstoff erfüllen, können mittels bekannter Verfahren zu homogenen Pulvermischungen verarbeitet werden und mit bekannten Verfahren in Kapseln oder in sonstige Systeme zur Vordosierung abgefüllt werden. Eine erfolgreiche Umsetzung solcher Herstellungsschritte ist allerdings nur dann gegeben, wenn die Handhabung des Pulver unter Einhaltung strikter Klimabedingungen erfolgt. Dabei ist für eine erfolgreiche Herstellung die maximale Temperaturdifferenz und die Bandbreite, innerhalb deren die relative Luftfeuchte während des jeweiligen Herstellschrittes schwanken darf, ausschlaggebend, da der erfindungsgemäße Wirkstoff stark hygroskopisch ist. Idealerweise sollte die Temperatur um einen frei wählbaren Mittelwert nicht mehr als ±5°C, bevorzugt ±3°C, differieren und die Luftfeuchte um den frei wählbaren Mittelwert maximal ±15%, bevorzugt ±10%, schwanken. Eine Anpassung der Einwaagemenge des Wirkstoffes (Einwaagekorrektur) ist in Abhängigkeit der Hygroskopizität des Wirkstoffes nach Einstellung des Gleichgewichtes zwischen relativer Feuchte der Umgebung und Wassergehalt des Wirkstoffes vorzunehmen.Powder preparations which consist of components, the above conditions regarding the particle size of the active ingredient and the relationship of the specific surfaces meet the drug to the excipient, by known methods are processed into homogeneous powder mixtures and with known Procedure in capsules or other systems for pre-dosing be filled. However, a successful implementation of such manufacturing steps is only given when handling the powder while maintaining strict climatic conditions. It is important for a successful production the maximum temperature difference and the bandwidth within which the relative humidity during of the respective manufacturing step may fluctuate, decisive, since the active ingredient according to the invention is strongly hygroscopic. Ideally, the temperature should be around one freely selectable Mean value not more than ± 5 ° C, preferably ± 3 ° C, differ and the humidity around the freely selectable mean maximum ± 15%, preferably ± 10%, fluctuate. A Adjustment of the weighing quantity of the active ingredient (weighing correction) is dependent the hygroscopicity of the active ingredient after adjustment of the balance between relative Moisture of the environment and to carry out the water content of the active ingredient.

Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Inhalationspulvers als Arzneimittel, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster Headache.One third object of the present invention is the use an inhalable powder according to the invention as a medicament, in particular for the production of a medicament for the treatment of headache, migraine or cluster headache.

Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung eines erfindungsgemäßen Inhalationspulvers zur Herstellung einer Kapsel (Inhalette). Eine solche Kapsel (Inhalette) ist gekennzeichnet durch eine Füllmenge von 2 bis 50 mg an erfindungsgemäßem Inhalationspulver.One Fourth aspect of the present invention includes the use an inhalable powder according to the invention for the preparation of a capsule (inhalette). Such a capsule (Inhalette) is characterized by a capacity from 2 to 50 mg of inhalable powder according to the invention.

Experimenteller Teilexperimental part

1) Messverfahren1) measuring method

(A) Bestimmung der Partikelgröße mittels Laserbeugung (Fraunhoferbeugung): Meßmethode: Zur Bestimmung der Partikelgröße wird das Pulver mittels Dispergiereinheit einem Laserbeugungs-Spektrometer zugeführt. Unter dem Medianwert X50 versteht man die Teilchengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt. Der Q(5.8)-Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Teilchen, die eine Größe unterhalb von 5.8 μm Meßgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Fa. Sympatec Software: WINDOX Version 3.3/REL 1 Dispergiereinheit: RODOS/Dispergierdruck: 3 bar (A) Determination of particle size by laser diffraction (Fraunhoferbeugung): measurement method: To determine the particle size, the powder is fed by means of a dispersing unit to a laser diffraction spectrometer. The median value X 50 is understood to mean the particle size below which 50% of the particle quantity lies. The Q (5.8) value describes the percentage of particles that are below 5.8 μm in size instrument: Laser diffraction spectrometer (HELOS), Fa. Sympatec Software: WINDOX Version 3.3 / REL 1 dispersing unit: RODOS / dispersing pressure: 3 bar

Brennweite: Focal length: 100 mm [Meßbereich: 0.9...175 μm]100 mm [measuring range: 0.9 ... 175 μm] Auswertemodus: Evaluation method: HRLD (V 3.3 Rel. 1)HRLD (V 3.3 Rel. 1)

(B) Bestimmung der Spezifischen Oberfläche: Meßmethode: Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt, indem die Pulverprobe einer Stickstoffatmosphäre bei unterschiedlichen Drücken ausgesetzt wird. Durch Abkühlung der Probe erfolgt eine Kondensation der Stickstoffmolekülen auf der Oberfläche der Partikel. Die kondensierte Stickstoffmenge wird über den Druckabfall im System bestimmt und die spezifische Oberfläche der Probe über den Flächenbedarf von Stickstoff und der Probeneinwaage berechnet. Meßgerät Tri Star Multi Point BET, Firma Micromeritics Ausheizstation: VacPrep 061, Firma Micromeritics Ausheizen: ca. 12h/40°C (B) Determination of Specific Surface Area: measurement method: The specific surface area is determined by exposing the powder sample to a nitrogen atmosphere at different pressures. By cooling the sample, a condensation of the nitrogen molecules takes place on the surface of the particles. The condensed amount of nitrogen is determined by the pressure drop in the system and the specific surface area of the sample is calculated by the area required for nitrogen and the sample weight. gauge Tri Star Multi Point BET, Micromeritics Ausheizstation: VacPrep 061, Micromeritics baking: about 12h / 40 ° C

Analysenparameter Probengefäß: ½ inch; mit "filler rod" Analysenverfahren: 10 Punkt BET Oberflächenbestimmung 0.1 bis 0.20 p/p0 absolute Druck-Toleranz: 5.0 mm Hg rel. Druck-Toleranz: 5.0% Evakuierungs-Geschwindigkeit: 50.0 mm Hg/Sekunde Evakuierungschwellenwert: 10.0 mm Hg Evakuierungsdauer: 0.1 h Leervolumen: Dewargefäß-Absenkung, t: 0.5 h Equilibrierungsdauer: 20 Sekunden Gleichgewichtseinstellungsdauer: 600 Sekunden Adsorbens: Stickstoff analysis parameters Sample container: ½ inch; with "filler rod" Analytical method: 10 point BET surface determination 0.1 to 0.20 p / p0 absolute pressure tolerance: 5.0 mm Hg rel. Pressure tolerance: 5.0% Evacuation speed: 50.0 mm Hg / second Evacuation threshold: 10.0 mm Hg Evacuation time: 0.1 h Void: Dewar sedimentation, t: 0.5 h Equilibrierungsdauer: 20 seconds Equilibration time: 600 seconds adsorbent: nitrogen

2) Beispiele2) Examples

  • a) 50 g (wasserfrei) luftstrahlgemahlener Wirkstoff mit einer spezifischen Oberfläche von 20.2 m2/g werden bei 25°C und 45% relativer Luftfeuchte 8 Stunden konditioniert und mit 450 g Pharmatose® 200M (Hersteller: Danone), spezifische Oberfläche 0.96 m2/g, gemischt (schichtweises Einsieben, Turbula-Mischer). Unter gleichen Raumbedingungen wie die Bereitstellung der Ausgangsmaterialen und Mischen der Einzelkomponenten erfolgt die Abfüllung in Einzelkapseln. Eine Abfüllung von 20.12 mg der Pulvermischung obiger Zusammensetzung entspricht einem mikronisiertem Wirkstoffanteil pro Kapsel von 2 mg (wasserfrei).a) 50 g (anhydrous) air-jet milled active ingredient having a specific surface area of 20.2 m 2 / g are conditioned at 25 ° C and 45% relative humidity for 8 hours and 450 g Pharmatose ® 200M (manufacturer: Danone), specific surface area 0.96 m 2 / g, mixed (layered sieving, Turbula mixer). Under the same room conditions as the provision of the starting materials and mixing of the individual components, the filling into individual capsules. A filling of 20.12 mg of the powder mixture of the above composition corresponds to a micronized active ingredient content per capsule of 2 mg (anhydrous).
  • b) 100 g (wasserfrei) luftstrahlgemahlener Wirkstoff mit einer spezifischen Oberfläche von 20.2 m2/g werden bei 25°C und 45% relativer Luftfeuchte 8 Stunden konditioniert und mit 200 g Pharmatose® 325M (Hersteller: DMV), spezifische Oberfläche 0.25 m2/g gemischt (schichtweises Einsieben, Turbula-Mischer). Unter gleichen Raumbedingungen wie die Bereitstellung der Ausgangsmaterialen und Mischen der Einzelkomponenten erfolgt die Abfüllung in Einzelkapseln. Eine Abfüllung von 48.96 mg der Pulvermischung obiger Zusammensetzung entspricht einem mikronisiertem Wirkstoffanteil pro Kapsel von 16 mg (wasserfrei).relative at 25 ° C and 45% relative humidity b) 100 g (anhydrous) air jet-ground active ingredient having a specific surface area of 20.2 m 2 / g are conditioned for 8 hours (200 g Pharmatose ® 325M Manufacturer: DMV), specific surface area 0.25 m 2 / g mixed (layered sieving, Turbula mixer). Under the same room conditions as the provision of the starting materials and mixing of the individual components, the filling into individual capsules. A filling of 48.96 mg of the powder mixture of the above composition corresponds to a micronized active ingredient content per capsule of 16 mg (anhydrous).
  • c) 200 g (wasserfrei) sprühgetrockneter Wirkstoff mit einer spezifischen Oberfläche von 7.8 m2/g werden bei 25°C und 30% relativer Luftfeuchte 8 Stunden konditioniert und mit 200 g Lactochem® Super Fine Powder (Hersteller: Borculo), spezifische Oberfläche 0.75 m2/g gemischt (schichtweises Einsieben, Turbula-Mischer). Unter gleichen Raumbedingungen wie die Bereitstellung der Ausgangsmaterialen und Mischen der Einzelkomponenten erfolgt die Abfüllung in Einzelkapseln. Eine Abfüllung von 51 mg der Pulvermischung obiger Zusammensetzung entspricht einem mikronisiertem Wirkstoffanteil pro Kapsel von 25 mg (wasserfrei).c) 200 g (anhydrous) of spray-dried active ingredient having a specific surface area of 7.8 m relative at 25 ° C and 30% relative humidity 2 / g are conditioned for 8 hours, and with 200 g Lactochem ® Super Fine Powder (manufactured by Borculo), specific surface area 0.75 m 2 / g mixed (layered sieving, Turbula mixer). Under the same room conditions as the provision of the starting materials and mixing of the individual components, the filling into individual capsules. A filling of 51 mg of the powder mixture of the above composition corresponds to a micronized active ingredient content per capsule of 25 mg (anhydrous).
  • d) 400 g (wasserfrei) sprühgetrockneter Wirkstoff mit einer spezifischen Oberfläche von 1.4 m2/g werden bei 25°C und 30% relativer Luftfeuchte 8 Stunden konditioniert und mit 100 g Pharmatose® 200M (Hersteller: Danone), spezifische Oberfläche 0.96 m2/g, gemischt (schichtweises Einsieben, Turbula-Mischer). Unter gleichen Raumbedingungen wie die Bereitstellung der Ausgangsmaterialen und Mischen der Einzelkomponenten erfolgt die Abfüllung in Einzelkapseln. Eine Abfüllung von 51.6 mg der Pulvermischung obiger Zusammensetzung entspricht einem mikronisiertem Wirkstoffanteil pro Kapsel von 40 mg (wasserfrei).relative at 25 ° C and 30% relative humidity d) 400 g (anhydrous) of spray-dried active ingredient having a specific surface area of 1.4 m 2 / g are conditioned for 8 hours, and with 100 g Pharmatose ® 200M (manufactured by Danone), specific surface area 0.96 m 2 / g, mixed (layered sieving, Turbula mixer). Under the same room conditions as the provision of the starting materials and mixing of the individual components, the filling into individual capsules. A filling of 51.6 mg of the powder mixture of the above composition corresponds to a micronized active ingredient content per capsule of 40 mg (anhydrous).

Claims (18)

Inhalationspulver zur pulmonalen oder nasalen inhalativen Anwendung, enthaltend als Wirkstoff den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
Figure 00140001
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen inerten, homogenen Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, dass (a) der Parameter X50 für die Partikelgröße des Wirkstoffs im Bereich von 1 μm bis 6 μm, bevorzugt von 1 μm bis 3.5 μm, liegt und (b) der Kennwert Q(5.8) für den Wirkstoff mindestens 60% beträgt.Inhalation powder for pulmonary or nasal inhalation use, containing as active ingredient the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-] yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine
Figure 00140001
or a physiologically acceptable salt thereof and an inert, homogeneous adjuvant, characterized in that (a) the parameter X 50 for the particle size of the active ingredient is in the range from 1 μm to 6 μm, preferably from 1 μm to 3.5 μm, and (b ) the characteristic value Q (5.8) for the active ingredient is at least 60%. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Form eines amorphen Mikronisats vorliegt.Inhalable powder according to claim 1, characterized in that the active substance base is 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) in the form of an amorphous micronisate. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch verträgliche Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-[N2-(3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat, -Phosphat, -Hydrobromid, -Carbonat, -Methansulfonat, -p-Toluolsulfonat, -Nitrat, -Citrat, -Malat, -Tatrat, -Lactat, -Succinat, -Gluconat, -Acetat, -Formiat, -Propionat, -Capronat, -Oxalat, -Maleat, -Fumarat, -Mandelat und -Hydroxysuccinat.Inhalable powder according to claim 1, characterized in that the physiologically acceptable salt is selected from the group consisting of 1- [N 2 - (3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, carbonate, Methanesulfonate, p-toluenesulfonate, nitrate, citrate, malate, tartrate, lactate, succinate, gluconate, acetate, formate, propionate, capronate, oxalate, maleate, fumarate, Mandelate and hydroxysuccinate. Inhalationspulver gemäß Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch verträgliche Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[(4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat und -Hydrobromid.Inhalable powder according to claim, characterized in that the physiologically acceptable salt is selected from the group consisting of 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [(4- (3,4-dihydro-2 (1H) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine hydrochloride, sulfate and hydrobromide. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch verträgliche Salz das 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid ist und als amorphes Mikronisat vorliegt.Inhalable powder according to claim 1, characterized in that the physiologically acceptable salt is 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] ) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine hydrochloride and is present as an amorphous micronisate. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Hilfsstoffe Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, Polylaktide, Polyglycolide oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander Verwendung finden.Inhalable powder according to claim 1, characterized in that as adjuvants monosaccharides, disaccharides, oligo- and polysaccharides, Polyalcohols, salts, polylactides, polyglycolides or mixtures find these adjuvant use together. Inhalationspulver gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Hilfsstoffe Glukose, Arabinose, Laktose, oder Saccharose, Maltose, Trehalose, Dextrane, Stärke, Cellulosederivate, Mannit, Sorbit, Xylit, Natriumchlorid, Calciumcarbonat, Polylaktide, Polyglycolide oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander Verwendung finden.Inhalable powder according to claim 6, characterized that as excipients glucose, arabinose, lactose, or sucrose, Maltose, trehalose, dextrans, starch, Cellulose derivatives, mannitol, sorbitol, xylitol, sodium chloride, calcium carbonate, Polylactides, polyglycolides or mixtures of these excipients with each other Find use. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Hilfsstoffe Fließhilfsstoffe Verwendung finden.Inhalable powder according to claim 1, characterized in that that as auxiliaries flow aids Find use. Inhalationspulver gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Fließhilfsstoffe Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Stearylalkohole, Calciumbehenat, Calciumarachinat, hydrierte Pflanzenöle, Fettsäureester, Natriumstearylfumurat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat oder Mischungen dieser Fließhilfsstoffe Verwendung finden.Inhalable powder according to claim 8, characterized in that as flow aids Magnesiumste arate, calcium stearate, stearic acid, stearyl alcohols, calcium behenate, calcium arachinate, hydrogenated vegetable oils, fatty acid esters, Natriumstearylfumurat, sodium dodecyl sulfate, magnesium dodecyl sulfate or mixtures of these flow aids find use. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Wirkstoff und Hilfsstoff 1:9 bis 5:1 beträgt.Inhalable powder according to claim 1, characterized in that that the ratio of active ingredient and excipient is 1: 9 to 5: 1. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Quotient aus der Spezifischen Oberfläche des Wirkstoffs zur Spezifischen Oberfläche des inerten Hilfsstoffs größer als 0.05, bevorzugt größer als 0.1, besonders bevorzugt größer als 0.5, ganz besonders bevorzugt größer als 0.7, und kleiner als 22, bevorzugt kleiner als 15, ist, jeweils bezogen auf die Gesamtpulvermenge, die pro Applikation zur Verfügung steht.Inhalable powder according to claim 1, characterized in that that the quotient of the specific surface of the active substance to the specific surface of the inert adjuvant greater than 0.05, preferably greater than 0.1, more preferably greater than 0.5, most preferably greater than 0.7, and less than 22, preferably less than 15, is, respectively based on the total amount of powder available per application. Verfahren zur Herstellung eines Inhalationspulvers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass (b) der Wirkstoff mikronisiert wird, (b) der mikronisierte Wirkstoff konditioniert, (c) in geeigneter Weise mit einem oder mehreren erfindungsgemäßen Hilfsstoffen gemischt und (d) die zu applizierende Menge der so erhaltenen Pulvermischung unter definierten Raumklimabedingungen als Einzeldosen in Inhaletten abgefüllt wird.Process for the preparation of an inhalation powder according to one the claims 1 to 11, characterized in that (b) micronizing the active ingredient becomes, (b) the micronised active ingredient conditions, (C) suitably with one or more excipients according to the invention mixed and (D) the amount of the thus obtained Powder mixture under defined indoor climate conditions as single doses bottled in inhalers becomes. Inhalationspulver gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, erhältlich nach Anspruch 12.Inhalable powder according to one of claims 1 to 11, available according to claim 12. Verwendung eines Inhalationspulver gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder nach Anspruch 13 als Arzneimittel.Use of an inhalable powder according to a the claims 1 to 11 or according to claim 13 as a medicament. Verwendung eines Inhalationspulvers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster Headache.Use of an inhalable powder according to a the claims 1 to 11 or according to claim 13 for the preparation of a medicament for the treatment of headache, migraine or cluster headache. Verwendung eines Inhalationspulvers nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder gemäß Anspruch 13 zur Herstellung einer Kapsel (Inhalette).Use of an inhalable powder according to one of claims 1 to 11 or according to claim 13 for the preparation of a capsule (Inhalette). Kapsel (Inhalette), gekennzeichnet durch eine Füllmenge von 2 mg bis 50 mg an Inhalationspulver gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder nach Anspruch 13.Capsule (Inhalette), characterized by a capacity from 2 mg to 50 mg of inhalable powder according to any one of claims 1 to 11 or according to claim 13. Kapsel (Inhalette) nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie zwischen 2 mg und 50 mg 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) enthält.Capsule (inhalette) according to claim 17, characterized in that it contains between 2 mg and 50 mg of 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A).
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