DE10309583A1 - Mikroplatte mit einem integrierten mikrofluidischen System zum parallelen Verarbeiten winziger Fluidvolumen - Google Patents

Mikroplatte mit einem integrierten mikrofluidischen System zum parallelen Verarbeiten winziger Fluidvolumen

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Abstract

Es wird ein mikroanalytisches Element zum parallelen Durchführen mehrerer chemischer und/oder biochemischer Reaktionen und zum parallelen Analysieren mehrerer Probenfluide unter Verwendung winziger Volumen eines Reaktions- oder Probenfluids geschaffen. Die Elemente umfassen eine Muldenplatte mit einem integrierten mikrofluidischen System,die Verarbeitungsunterteilungen, wie beispielsweise Mikrohohlräume, Mikrokanäle und dergleichen, die sich in Fluidkommunikation mit Elektrosprayemittern befinden, enthält. Das neuartige mikroanalytische Element kann in einer Vielzahl von chemischen und biochemischen Kontexten verwendet werden, einschließlich Massenspektroskopie, chromatographische, elektrophoretische und elektrochromatographische Trennungen, Screening und Diagnostik sowie chemische und biochemische Synthese. Die Elemente können aus einem Material gebildet sein, das thermisch und chemisch stabil und bewuchsresistent ist, was einen elektroosmotischen Fluß und eine unerwünschte Adsorption gelöster Stoffe beträchtlich verringert.

Description

  • Diese Erfindung bezieht sich allgemein auf das Gebiet miniaturisierter Elemente zum Durchführen chemischer Prozesse, und spezieller bezieht sie sich auf neuartige mikroanalytische Elemente, die aus einer Mikroplatte bestehen, die mit einem mikrofluidischen System integriert ist, zum Durchführen chemischer Prozesse wie beispielsweise Massenspektroskopie, Trennung (z. B. chromatographische, elektrophoretische oder elektrochromatographische Trennung), Screening und Diagnostik (unter Verwendung z. B. von Hybridisierung oder anderen Bindungsmitteln) und chemische und biochemische Synthese (z. B. DNA-Amplifikation, die unter Verwendung der Polymerasekettenreaktion bzw. "PCR"- polymerase chain reaction durchgeführt wird).
  • Bei der Chemikalienverarbeitung, -aufbewahrung und dem Transfer von Chemikalien zu Analysezwecken, insbesondere auf biologisch verwandten Gebieten, werden üblicherweise Muldenplatten verwendet, die eine Mehrzahl von Mulden enthalten, wobei jede Mulde in der Regel ausgelegt ist, um ein relativ kleines Fluidvolumen zu enthalten (wobei die Muldenplatten in diesem Fall als "Mikroplatten" bezeichnet werden können). Im Handel erhältliche Muldenplatten umfassen diejenigen, die 96, 384 oder 1536 Mulden aufweisen. Derzeit erfordern die meisten Prozesse, die solche Mikroplatten beinhalten, den Transfer von Fluiden oder Materialien zu bzw. von den einzelnen Mulden. Falls diese Prozesse vermieden werden können, können mehrere Schritte bei jeglicher Analyse oder bei jeglichem Prozeß weggelassen werden, wodurch Zeit gespart wird, die mechanische Komplexität verringert wird, Fluidvolumen verringert werden und die notwendigen Mengen seltener bzw. teurer Reagenzien, die oft bei mikrofluidischen Prozessen verwendet werden, verringert werden.
  • Seit kurzem sind Fachkräfte auf dem Gebiet der Mikrofluidik in der Lage, nicht nur die erforderlichen Fluidvolumen bei verschiedenen Analysearten zu verringern, sondern auch zunehmend komplexe Prozesse auszuführen, wobei die Arten von Anwendungen, bei denen mikrofluidische Systeme verwendet werden können, beträchtlich zugenommen haben. Bei analytischen Geräten führen kleinere Abmessungen allgemein zu verbesserten Leistungscharakteristika und führen gleichzeitig zu verringerten Produktions- und Analysekosten. Beispielsweise liefern miniaturisierte Trennungssysteme einen effektiveren Systementwurf, führen zu geringeren Gemeinkosten und ermöglichen eine erhöhte Analysegeschwindigkeit, einen verringerten Verbrauch von Proben und Lösungsmitteln und liefern das Potential für eine erhöhte Erfassungseffizienz.
  • Dementsprechend wurden mehrere Lösungsansätze in Verbindung mit einer Miniaturisierung von Elementen zur Verwendung in der chemischen Analyse entwickelt, insbesondere bei der Massenspektroskopie, Mikrosäulenflüssigchromatographie (µlC) entwickelt, bei denen Säulen mit Durchmessern von 100 bis 200 Mikrometern verwendet werden, bei der Kapillarelektrophorese (CE - capillary electrophoresis), bei der eine elektrophoretische Trennung in Kapillaren der Größenordnung von 25 bis 100 Mikrometern Durchmesser durchgeführt wird, und bei der Mikrokanalelektrophorese (MCE - microchannel electrophoresis), bei der eine Elektrophorese in einem Mikrokanal auf einem im wesentlichen planaren Substrat durchgeführt wird. Der herkömmliche Lösungsansatz in der Miniaturisierungstechnologie, wie er bei CE und µlC angewandt wird, beinhaltet die Verwendung eines siliziumhaltigen Materials, d. h. einer Kapillare, die aus geschmolzenem Siliziumdioxid, Quarz oder Glas hergestellt ist. Bei der MCE, einem attraktiven Verfahren, das im Zusammenhang mit Anwendungen eines hohen Durchsatzes nützlich ist und im Vergleich zur CE eine Verringerung der Gesamtsystemgröße ermöglicht, werden miniaturisierte Elemente durch eine Mikrobearbeitung von Silizium oder durch lithographische Techniken, z. B. Mikrolithographie, Formen und Ätzen, hergestellt. Siehe beispielsweise Fan u. a. (1994) Anal. Chem. 66(1): 177-184; Manz u. a. (1993) Adv. in Chrom. 33: 1-66; Harrison u. a. (1993), Sens. Actuators, B B10(2): 107-116; Manz u. a. (1991), Trends Anal. Chem. 10(5): 144-149; und Manz u. a. (1990) Sensors and Actuators B (Chemical) B1(1-6): 249-255.
  • Die Verwendung von Mikrobearbeitungstechniken zum Herstellen von miniaturisierten Trennungssystemen in Silizium liefert den praktischen Vorteil, daß eine Massenproduktion dieser Systeme ermöglicht wird, und es gibt eine Anzahl von Techniken, die nun durch die Mikroelektronikindustrie zum Herstellen von Mikrostrukturen aus Siliziumsubstraten entwickelt wurden. Beispiele derartiger Mikrobearbeitungstechniken zum Herstellen miniaturisierter Trennungselemente auf Silizium- oder Borsilikatglaschips sind in den U.S.- Patentschriften Nr. 5.194.133 an Clark u. a., 5.132.012 an Miura u. a., 4.908.112 an Pace und 4.891.120 an Sethi u. a. zu finden. Andere Arten von Substraten, beispielsweise diejenigen, die aus polymeren oder keramischen Materialien zusammengesetzt sind, bieten sich ebenfalls für eine Herstellung außergewöhnlich kleiner Merkmale an.
  • Aus den vorstehenden Gründen wäre es wünschenswert, ein mikroanalytisches Element zu liefern, das eine Mikroplatte mit einem mikrofluidischen System in ein einziges Element integriert, das die Vorteile beider Technologien bietet, wobei die Mikroplatte es ermöglicht, mit einer großen Anzahl von Proben in einzelnen Verarbeitungskammern zu arbeiten, und das mikrofluidische System es ermöglicht, mit der Mehrzahl von Proben verschiedene Arten von Analysen, diagnostischen Tests und Reaktionen durchzuführen, vorzugsweise parallel. Die vorliegende Erfindung liefert derartige mikroanalytische Elemente und verwendet vorzugsweise Mikroplatten hoher Dichte, um die Anzahl von parallelen Prozessen, die unter Verwendung des mikrofluidischen Systems durchgeführt werden können, zu maximieren.
  • Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein mikroanalytisches Element sowie ein Verfahren zu schaffen, die ein paralleles Verarbeiten winziger Fluidmengen ermöglichen.
  • Diese Aufgabe wird durch ein mikroanalytisches Element gemäß Anspruch 1 sowie durch ein Verfahren gemäß Anspruch 21 gelöst.
  • Die vorliegende Erfindung beschäftigt sich mit den zuvor erwähnten Erfordernissen in der Technik und liefert ein neuartiges mikroanalytisches Element, bei dem mehrere chemische und biochemische Reaktionen parallel durchgeführt werden können, vorzugsweise unter Verwendung winziger Fluidmengen. In seinem einfachsten Ausführungsbeispiel umfaßt das mikroanalytische Element eine Muldenplatte, die eine integrierte Mikrofluidikeinrichtung und Elektrosprayemitter aufweist, die jeweils in der Lage sind, einem Massenspektrometer eine Probe zu liefern.
  • Die integrierte Mikrofluidikeinrichtung kann durch das Verbinden eines mikrofluidischen Gehäuses, das eine erste und eine zweite im wesentlichen planare Oberfläche aufweist, die einander gegenüberliegen, mit einer Mehrzahl von Hohlräumen und Mikrokanälen, die in der ersten im wesentlichen planaren gegenüberliegenden Oberfläche gebildet sind, wobei sich jeder Hohlraum in Fluidkommunikation mit sowohl (i) einem in Flußrichtung vorgelagerten Mikrokanal, der sich wiederum in Fluidkommunikation mit einem zugeordneten Einlaßtor befindet, als auch (ii) einem in Flußrichtung nachgelagerten Mikrokanal, der sich in Fluidkommunikation mit einem zugeordneten Auslaßtor befindet, das sich wiederum in Fluidkommunikation mit einem zugeordneten Elektrosprayemitter befindet, befindet, mit einer Abdeckplatte, die an der ersten im wesentlichen planaren Oberfläche befestigt ist, gebildet sein. Eine Anordnung der Abdeckplatte über der ersten im wesentlichen planaren Oberfläche definiert eine Mehrzahl von unabhängigen, parallelen Probenverarbeitungsunterteilungen, wobei die abgedeckten Hohlräume in der Regel Prozeßzonen oder Reaktionskammern darstellen und die abgedeckten Mikrokanäle als Mikrosäulen dienen, durch die ein Fluid strömen kann. Jede Probenverarbeitungsunterteilung erstreckt sich von einem zugeordneten Einlaßtor zu einem entsprechenden Auslaßtor durch das Element. Jedes Auslaßtor befindet sich wiederum in Fluidkommunikation mit einem Elektrosprayemitter, d. h. einer Massenspektroskopiespitze oder -düse. Jede Mulde in der Muldenplatte befindet sich in Fluidkommunikation mit einem der zugeordneten Einlaßtore oder ist zu einer derartigen Fluidkommunikation fähig, z. B. falls das mikrofluidische Gehäuse und die Abdeckplatte in bezug aufeinander ordnungsgemäß ausgerichtet sind oder neu ausgerichtet werden.
  • Die Muldenplatte kann mit dem mikrofluidischen Gehäuse oder der Abdeckplatte integriert sein, und jede Mulde in der Muldenplatte ist zu einer Fluidkommunikation mit einem Einlaßtor einer Probenverarbeitungsunterteilung fähig. Die unabhängigen parallelen Probenverarbeitungsunterteilungen sind jeweils in der Lage, eine Probe aufzunehmen und zu verarbeiten, so daß das Element in der Lage ist, eine Mehrzahl von Proben auf parallele Weise zu verarbeiten.
  • Wie oben erörtert wurde, besteht das Element allgemein aus einem mikrofluidischen Gehäuse, das eine erste und eine zweite im wesentlichen planare Oberfläche, die sich gegenüberliegen, und eine Mehrzahl von Hohlräumen und Mikrokanälen, die in der ersten Oberfläche gebildet sind, die in der Regel, aber nicht unweigerlich, als die obere Oberfläche dient, wenn sich das Element in Gebrauch befindet, aufweist. Jeder Hohlraum befindet sich in Fluidkommunikation sowohl mit einem in Flußrichtung vorgelagerten Mikrokanal, der sich wiederum in Fluidkommunikation mit einem zugeordneten Einlaßtor befindet, und mit einem in Flußrichtung nachgelagerten Mikrokanal, der sich ebenfalls in Fluidkommunikation mit einem zugeordneten Auslaßtor befindet. Dann ist eine Abdeckplatte über der ersten Oberfläche angeordnet, wodurch die Mehrzahl von unabhängigen, parallelen Probenverarbeitungsunterteilungen definiert ist, wobei die abgedeckten Hohlräume in der Regel Prozeßzonen oder Reaktionskammern darstellen und die abgedeckten Mikrokanäle als Mikrosäulen dienen, durch die ein Fluid strömen kann.
  • Das Element besteht vorzugsweise aus einem Material, das thermisch und chemisch stabil und bewuchsresistent ist. Bevorzugte Materialien sind diejenigen, die eine verringerte Adsorption von gelösten Stoffen, z. B. von Biomolekülen wie beispielsweise Proteinen, Nukleinsäuren usw. aufweisen und modifiziert, beschichtet oder auf andere Weise behandelt werden können, um einen elektroosmotischen Fluß zu optimieren. Im Gegensatz zu bekannten mikroanalytischen Systemen sind die vorliegenden Elemente in Verbindung mit einer großen Vielfalt von Prozessen nützlich, die nicht nur Massenspektrometrie, elektrophoretische, chromatographische und elektrochromatographische Trennungen, sondern auch andere chemische und biochemische Prozesse umfassen, die hohe Temperaturen, extreme pH-Werte, scharfe Reagenzien oder dergleichen beinhalten können. Derartige Prozesse umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Screening und Diagnostik (unter Verwendung z. B. von Hybridisierung oder anderen Bindungsmitteln) und chemische und biochemische Synthese (z. B. DNA-Amplifikation, wie sie unter Verwendung von PCR durchgeführt werden kann).
  • Die Erfindung schafft ferner ein Verfahren zum parallelen Transportieren einer Mehrzahl von flüssigen Proben zu einem Massenspektrometer unter Verwendung des oben beschriebenen mikroanalytischen Elements. Ein Reaktions- oder Probenfluid wird durch die Einlaßtore in jede der Probenbehandlungskomponenten eingebracht, falls gewünscht, wird in einer Probenbehandlungs-"Komponente", die als Reaktionskammer dient, eine Reaktion durchgeführt, und anschließend kann das Probenfluid oder das Produkt jeder Reaktion auf ein Entfernen aus der Reaktionskammer durch die Auslaßtore hin gesammelt werden. Die Auslaßtore befinden sich in Fluidkommunikation mit Elektrosprayemittern, die in der Lage sind, das Reaktions- oder Probenfluid in einen Massenspektrometer zu transferieren, und das Entfernen des Proben- oder Reaktionsfluids kann über ein Einspritzen der Proben- oder Reaktionsfluide in einen Massenspektrometer erfolgen. Mikrokanäle, die sich in Fluidkommunikation mit den Probenbehandlungskomponenten befinden, können verwendet werden, um die Konzentration eines bestimmten Analyten oder einer bestimmten chemischen Komponente in einem Proben- oder Reaktionsfluid vor einem Verarbeiten in der Reaktionskammer zu erhöhen, um potentiell störende Proben- oder Reaktionskomponenten zu entfernen, um vor einem chemischen Verarbeiten in der Reaktionskammer vorbereitende Prozeduren auszuführen und/oder um das gewünschte Produkt zu isolieren und zu reinigen.
  • Bevorzugte Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend Bezug nehmend auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
  • Fig. 1 eine perspektivische Ansicht eines Ausführungsbeispiels eines mikroanalytischen Elements der Erfindung;
  • Fig. 2 eine perspektivische Ansicht eines zweiten Ausführungsbeispiels eines mikroanalytischen Elements der Erfindung;
  • Fig. 3 eine perspektivische Ansicht eines dritten Ausführungsbeispiels eines mikroanalytischen Elements der Erfindung;
  • Fig. 4 eine perspektivische Ansicht eines vierten Ausführungsbeispiels eines mikroanalytischen Elements der Erfindung;
  • Fig. 5 eine Draufsicht eines repräsentativen Einlaßtors; und
  • Fig. 6 eine Photographie eines Ausführungsbeispiels der Erfindung.
  • Bevor die Erfindung ausführlich beschrieben wird, sollte man verstehen, daß die Erfindung, wenn nichts anderes angegeben ist, nicht auf bestimmte Materialien, Komponenten oder Herstellungsprozesse beschränkt ist, da diese variieren können. Man sollte ferner verstehen, daß die hierin verwendete Terminologie lediglich dem Zwecke eines Beschreibens bestimmter Ausführungsbeispiele dient und keine Einschränkung darstellen soll. Man sollte beachten, daß die Singularformen "ein", "eine" sowie "der", "die" und "das", wie sie in der Spezifikation und in den beigefügten Patentansprüchen verwendet werden, Pluralverweise umfassen, es sei denn, daß der Kontext deutlich etwas anderes vorgibt. Somit umfaßt beispielsweise eine Bezugnahme auf "ein Material" ein einzelnes Material sowie auch eine Kombination oder ein Gemisch aus Materialien, eine Bezugnahme auf "eine Probenverarbeitungskomponente" umfaßt eine einzelne Probenverarbeitungskomponente sowie auch mehrere Probenverarbeitungskomponenten, und dergleichen.
  • Bei dieser Spezifikation und in den folgenden Patentansprüchen wird auf eine Anzahl von Begriffen Bezug genommen, denen per Definition die folgenden Bedeutungen zugewiesen werden:
    Der Begriff "mikroanalytisches Element" bezieht sich auf ein Element, das Merkmale mit Abmessungen im Mikrometer- oder Submikrometerbereich aufweist und das in einer beliebigen Anzahl chemischer Prozesse verwendet werden kann, die sehr kleine Fluidmengen, in der Größenordnung von ungefähr 1 nl bis ungefähr 500 µl, in der Regel ungefähr 100 nl bis 10 µl, beinhalten. Derartige Prozesse umfassen Elektrophorese (z. B. CE oder MCE), Chromatographie (z. B. µlC), Screening und Diagnostik (unter Verwendung z. B. von Hybridisierung oder anderen Bindungsmitteln) und chemische und biochemische Synthese (z. B. DNA-Amplifikation, wie sie unter Verwendung der Polymerasekettenreaktion bzw. "PCR" durchgeführt werden kann), sind aber nicht auf diese beschränkt. Die Merkmale der mikroanalytischen Elemente sind für den jeweiligen Gebrauch ausgelegt. Beispielsweise enthalten mikroanalytische Elemente, die bei Trennungsprozessen, z. B. MCE, verwendet werden, Mikrokanäle (die hierin als "Mikrosäulen" bezeichnet werden, wenn sie umschlossen sind, d. h. wenn sich die Abdeckplatte an ihrem Platz auf der den Mikrokanal enthaltenden Substratoberfläche befindet) der Größenordnung von 1 µm bis 200 µm Durchmesser, in der Regel 10 µm bis 75 µm Durchmesser und ungefähr 0,1 bis 50 cm Länge. Mikroanalytische Elemente, die bei einer chemischen und biochemischen Synthese, z. B. DNA- Amplifikation, verwendet werden, enthalten allgemein Prozeßzonen (hierin als "Reaktionskammern" bezeichnet, wenn sie umschlossen sind, d. h. wenn sich wiederum die Abdeckplatte an ihrem Platz auf der den Mikrokanal enthaltenden Substratoberfläche befindet), die ein Volumen von ungefähr 1 µl bis ungefähr 500 µl, in der Regel ungefähr 10 µl bis 200 µl, aufweisen.
  • Gemäß der Verwendung hierin bezieht sich der Begriff "Bewuchs" auf einen Bewuchs, der durch akkumulierte Biomaterialien wie beispielsweise Proteine, Proteinfragmente oder andere Biomaterialien, die in Proben- oder Reaktionsfluiden vorliegen, die an den Innenoberflächen des mikroanalytischen Elements anhaften oder an denselben ankleben, bewirkt wird.
  • Gemäß der Verwendung hierin bezieht sich der Begriff "Erfassungseinrichtung" auf eine beliebige Einrichtung, Struktur oder Konfiguration, die es einem ermöglicht, unter Verwendung analytischer Erfassungstechniken, die in der Regel, jedoch nicht notwendigerweise, Techniken sind, die in der Technik bekannt sind, eine Probe in einem mikroanalytischen Element der Erfindung abzufragen. Somit kann eine Erfassungseinrichtung eine oder mehrere Öffnungen aufweisen, die beispielsweise mit einer Reaktionskammer oder einer Mikrosäule kommunizieren und es einer externen Erfassungsvorrichtung ermöglichen, mit der Kammer oder Mikrosäule schnittstellenmäßig verbunden zu werden, um einen Analyten in derselben zu erfassen. Durch die Anordnung zweier Erfassungseinrichtungen auf jeder Seite einer Reaktionskammer oder Mikrosäule wird ein "Erfassungsweg" gebildet, der unter Verwendung von in der Technik hinreichend bekannten Erfassungstechniken eine Erfassung von Analyten, die die Reaktionskammer durchlaufen, ermöglicht. Ein "optischer Erfassungsweg" bezieht sich auf eine Konfiguration oder Anordnung einer Erfassungseinrichtung zum Bilden eines Weges, anhand dessen eine elektromagnetische Strahlung von einer externen Quelle zu einer Einrichtung zum Empfangen einer Strahlung wandern kann, wobei die Strahlung die Reaktionskammer, den Mikrokanal und den gleichen durchquert. Bei dieser Konfiguration können Analyten, die das mikroanalytische Element durchlaufen, über eine Transmission einer zu der Richtung der Fluidströmung orthogonalen Strahlung erfaßt werden. Eine Vielzahl von Techniken zur externen optischen Erfassung kann ohne weiteres mit den vorliegenden mikroanalytischen Elementen kombiniert werden, einschließlich, aber nicht ausschließlich, UV/Vis-, Nahe- Infrarot-, Fluoreszenz-, Brechungsindex-(RI-) und Raman- Techniken. Erfassungseinrichtungen können auch ein Massenspektrometer umfassen. Bei dieser Konfiguration können die Auslaßtore die Form von Elektrosprayemittern annehmen, d. h. Düsen oder Spitzen, die in der Lage sind, die Proben- oder Reaktionsfluide in ein Massenspektrometer einzuspritzen oder zu transferieren.
  • Gemäß der Verwendung hierin bezieht sich der Begriff "transparente Substanz" auf eine Substanz, die in der Lage ist, Licht unterschiedlicher Wellenlängen zu transmittieren. Somit ist eine "transparente Lage" als eine Lage einer Substanz definiert, die für spezifische Typen einer interessierenden Strahlung oder von interessierenden Partikeln durchlässig ist. Transparente Lagen, die in Verbindung mit der Erfindung verwendet werden können, sind aus Materialien wie beispielsweise Quarz, Saphir, Diamant und geschmolzenem Siliziumdioxid oder aus polymeren Materialien wie beispielsweise Polystyren und Styrenbutadiencopolymer gebildet. "Optisch transparent" bezieht sich auf ein Material, das in der Lage ist, Licht mit Wellenlängen im Bereich von ungefähr 150 nm bis 800 nm zu transmittieren.
  • Ein "Erfassungsschnittpunkt" bezieht sich auf eine Konfiguration, bei der eine Mehrzahl von Erfassungseinrichtungen mit dem Inneren der vorliegenden mikroanalytischen Elemente an einer bestimmten Stelle in denselben kommunizieren. An dem Erfassungsschnittpunkt kann eine Anzahl von Erfassungstechniken gleichzeitig an einer Probe oder einem abgeschiedenen Analyten durchgeführt werden. Ein Erfassungsschnittpunkt wird gebildet, wenn sich eine Mehrzahl von Erfassungswegen kreuzen oder wenn eine Erfassungseinrichtung, beispielsweise eine Apertur, an im wesentlichen demselben Punkt wie ein Erfassungsweg mit der Trennungsunterteilung kommuniziert. Die Probe, oder ein abgeschiedener Analyt, kann somit unter Verwendung einer Kombination von Massenspektroskopie-, UV/Vis- und Fluoreszenztechniken, optischen und elektrochemischen Techniken, optischen und elektrischen Techniken oder unter Verwendung ähnlicher Kombinationen analysiert werden, um hochempfindliche Erfassungsinformationen zu liefern. Siehe beispielsweise Beckers u. a. (1988) J. Chromatogr. 452: 591-600; und U.S.-Patentschrift Nr. 4.927.265 an Brownlee.
  • Der Begriff "Flüssigphasenanalyse" wird verwendet, um jegliche Analyse zu bezeichnen, die an einem gelösten Stoff in der Flüssigphase durchgeführt wird. Dementsprechend umfaßt der Begriff "Flüssigphasenanalyse", gemäß der Verwendung hierin chromatographische Trennungen, elektrophoretische Trennungen und elektrochromatographische Trennungen. Der allgemeine Begriff "Analyse" bezieht sich auf eine Charakterisierung einer Probe oder eine Identifizierung einer oder mehrerer Komponenten in derselben und unterscheidet sich von einem chemischen oder biochemischen "Prozeß", bei dem ein Material chemisch oder biochemisch verändert wird, um ein gewünschtes Produkt zu erzeugen.
  • "Chromatographische" Prozesse umfassen allgemein bevorzugte Trennungen von Komponenten und umfassen Umkehrphasenchromatographie, hydrophobe Interaktionschromatographie, Ionenaustauschchromatographie, Molekularsiebohromatographie und ähnliche Verfahren.
  • Eine "elektrophoretische" Trennung bezieht sich auf die Wanderung von Partikeln oder Makromolekülen, die eine elektrische Nettoladung aufweisen, wenn die Wanderung durch ein elektrisches Feld beeinflußt wird. Dementsprechend umfassen elektrophoretische Trennungen Trennungen, die in mit Gelen (beispielsweise Polyacrylamid, Agarose und Kombinationen derselben) gepackten Säulen durchgeführt werden, sowie Trennungen, die in Lösung durchgeführt werden.
  • "Elektrochromatographische" Trennung bezieht sich auf Trennungen, die unter Verwendung einer Kombination von elektrophoretischen und chromatographischen Techniken durchgeführt werden. Exemplarische elektrochromatographische Trennungen umfassen Gepackte-Säule-Trennungen unter Verwendung einer elektromotorischen Kraft (Knox u. a. (1987) Chromatographia 24: 135; Knox u. a. (1989) J. Liq. Chromatogr. 12: 2435; Knox u. a. (1991) Chromatographia 32: 317), und mizellare elektrophoretische Trennungen (Terabe u. a. (1985) Anal. Chem. 57: 834-841).
  • Der Begriff "Spritzgießen" wird verwendet, um einen Prozeß zum Formen von Kunststoff- oder Keramikgestalten durch Einspritzen einer abgemessenen Menge eines geschmolzenen Kunststoff- oder Keramikmaterials in eine Form zu bezeichnen. Bei einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung können miniaturisierte Elemente unter Verwendung eines Spritzgießens erzeugt werden.
  • Der Begriff "Prägen" wird verwendet, um auf einen Prozeß zum Bilden von Polymer-, Metall- oder Keramikgestalten, indem eine Prägeform mit einem vorab existierenden Rohling aus Polymer, Metall oder Keramik in Berührung gebracht wird, Bezug zu nehmen. Eine gesteuerte Kraft wird zwischen der Prägeform und dem vorab existierenden Rohling eines Materials ausgeübt, derart, daß das bzw. die durch die Prägeform bestimmte Muster bzw. Gestalt in den vorab existierenden Rohling aus Polymer, Metall oder Keramik gepreßt wird. Der Begriff "Heißprägen" wird verwendet, um auf einen Prozeß zum Bilden von Polymer-, Metall- oder Keramikgestalten, indem eine Prägeform mit einem erhitzten vorab existierenden Rohling aus Polymer, Metall oder Keramik in Berührung gebracht wird, Bezug zu nehmen. Der vorab existierende Rohling aus Material wird derart erhitzt, daß er sich an die Prägeform anpaßt, während eine gesteuerte Kraft zwischen der Prägeform und dem vorab existierenden Rohling ausgeübt wird. Die sich ergebende Polymer-, Metall- oder Keramikgestalt wird abgekühlt und anschließend aus der Prägeform entnommen.
  • Der Begriff "LIGA-Prozeß" wird verwendet, um auf einen Prozeß zum Herstellen von Mikrostrukturen, die große Seitenverhältnisse und eine erhöhte strukturelle Präzision aufweisen, unter Verwendung einer Synchrotronstrahlungslithographie, von Galvanoformen und Kunststofformen Bezug zu nehmen. Bei einem LIGA-Prozeß werden strahlungsempfindliche Kunststoffe unter Verwendung einer Synchrotronquelle mit einer Strahlung einer hohen Energie lithographisch bestrahlt, um gewünschte Mikrostrukturen (z. B. Kanäle, Tore, Aperturen und Mikroausrichtungseinrichtungen) zu erzeugen, wodurch eine primäre Schablone gebildet wird.
  • Der Begriff "motorische Kraft" wird verwendet, um auf beliebige Einrichtungen zum Bewirken einer Bewegung einer Probe entlang einer Säule in einer Flüssigphasenanalyse Bezug zu nehmen, und umfaßt ein Anlegen eines elektrischen Potentials über einen beliebigen Abschnitt der Säule, ein Ausüben einer Zentrifugalkraft, ein Ausüben einer Druckdifferenz über einen beliebigen Abschnitt der Säule, oder eine beliebige Kombination aus denselben. Elektrokinetische Hochdruck-Hydrauliksysteme wie beispielsweise diejenigen, die in den U.S.-Patentschriften Nr. 6.013.164, 6.019.882 und 6.277.257 an Paul u. a. offenbart sind, eignen sich ebenfalls zur Verwendung bei den mikroanalytischen Elementen der vorliegenden Erfindung.
  • Der Begriff "optional" bedeutet gemäß seiner Verwendung hierin, daß das bzw. die nachfolgend beschriebene Merkmal bzw. Struktur vorhanden sein kann, aber nicht muß, oder daß das bzw. der nachfolgend beschriebene Ereignis oder Umstand eintreten kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung Fälle umfaßt, bei denen ein bestimmtes Merkmal oder eine bestimmte Struktur vorliegt, und Fälle, bei denen das Merkmal oder die Struktur abwesend ist, oder Fälle, bei denen das Ereignis oder der Umstand eintritt, und Fälle, bei denen dies nicht der Fall ist.
    • DAS INTEGRIERTE MIKROANALYTISCHE BAUELEMENT
  • Ein Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist in Fig. 1 dargestellt, die ein mikroanalytisches Element veranschaulicht, das beim Durchführen eines chemischen Prozesses (z. B. PCR) oder beim Verarbeiten einer Probe vor einer Analyse mit einer analytischen Vorrichtung wie beispielsweise einem Massenspektrometer verwendet werden kann. Das Element ist allgemein bei 11 dargestellt und weist ein mikrofluidisches Gehäuse 13 auf, das eine im wesentlichen planare Oberfläche 15 aufweist, die Prozeßzonen 17a, 17b, 17c und 17d in Form von flachen Hohlräumen, d. h. Hohlräumen, die eine Tiefe mit Abmessungen im Mikrometer- oder sogar im Submikrometerbereich aufweisen, enthält. Eine Abdeckplatte 19 ist über dem mikrofluidischen Gehäuse 13 angeordnet gezeigt. Die obere Oberfläche 21 der Abdeckplatte enthält eine Mehrzahl einzelner Mulden 23a, 23b, 23c und 23d, die jeweils mit Einlaßtoren 27a, 27b, 27c bzw. 27d, die auf der Unterseite 25 der Abdeckplatte angeordnet sind, verbunden sind. Während lediglich vier Mulden gezeigt sind, werden Fachleute erkennen, daß die Mulden eine beliebige Anzahl aufweisen und in standardmäßigen Beabstandungsanordnungen angeordnet sein können, d. h. in dem Muster einer Muldenplatte mit 94 Mulden, 384 Mulden, 1536 Mulden oder sogar mit einer höheren Dichte. Die Verwendung derartiger standardmäßiger Muldenanordnungen ermöglicht den einfachen und effizienten Transfer von Proben- und/oder Reaktionsfluiden von einer Aufbewahrungsplatte einer Standardgröße unter Verwendung herkömmlicher Mikrofluidtransfertechniken.
  • Vor einer Verwendung der Vorrichtung ist die Unterseite 25 der Abdeckplatte mit der Oberfläche 15 des mikrofluidischen Gehäuses 13 ausgerichtet und benachbart zu derselben plaziert. Die Abdeckplatte bildet in Kombination mit den Prozeßzonen 17a, 17b, 17c und 17d die Probenverarbeitungskomponenten, in denen die gewünschten chemischen Prozesse durchgeführt werden. Ein Fluid, z. B. eine zu analysierende Probe, analytische Reagenzien, Reaktanten oder dergleichen werden von den einzelnen Mulden 23a, 23b, 23c und 23d durch Einlaßtore 27a, 27b, 27c bzw. 27d in die Probenverarbeitungskomponenten eingebracht; Auslaßtore 29a, 29b, 29c und 29d, die bei diesem Ausführungsbeispiel aus Elektrosprayemittern bestehen, ermöglichen ein Weiterleiten des Fluids von den Probenverarbeitungskomponenten zu einer analytischen Vorrichtung, beispielsweise einem Massenspektrometer. Dementsprechend führt ein "Schließen" der Vorrichtung durch ein Ausrichten der Abdeckung mit dem mikrofluidischen Gehäuse und ein Bilden einer Abdichtung zwischen denselben zu einer Bildung der Probenverarbeitungskomponenten, in die Fluide durch die Einlaßtore 27a, 27b, 27c und 27d eingebracht werden können und aus denen sie durch die Elektrosprayemitter 29a, 29b, 29c und 29d entnommen werden können. Das heißt, daß die abgedeckten Hohlräume als umschlossene Reaktionskammern dienen, während die abgedeckten Mikrokanäle umschlossene Mikrosäulen sind, die das Weiterleiten eines Fluids durch dieselben ermöglichen. Vorzugsweise wird eine flüssigkeitsdichte Abdichtung gebildet, indem Druckabdichtungstechniken verwendet werden, indem externe Einrichtungen verwendet werden, um die Stücke zusammenzutreiben (z. B. Klammern, Zugfedern oder zugeordnete Klemmvorrichtungen) und/oder indem Haftstoffe verwendet werden, die in der Technik des Verbindens von Polymeren, Keramiken und dergleichen hinreichend bekannt sind.
  • Die Auslaßtore 29a, 29b, 29c und 29d umfassen Elektrosprayemitter, d. h. Düsen oder Spitzen, die in der Lage sind, die Proben- oder Reaktionsfluide an ein zugeordnetes Massenspektrometer zu transferieren. Die Elektrosprayemitter können sich auf der Vorrichtung befinden ("on-device"), wie in diesem Ausführungsbeispiel gezeigt ist, oder sie können direkt in das Substrat, in dem das Auslaßtor untergebracht ist, integriert sein oder können über eine flexible oder inflexible Rohrleitung mit dem Auslaßtor verbunden sein. Falls sie sich auf der Vorrichtung befinden, können die Elektrosprayemitter direkt aus dem Substratmaterial gebildet sein oder können separat hergestellt und anschließend in das Substrat eingebracht sein. Die Elektrosprayemitter können eine beliebige herkömmliche Düse oder Spitze sein, die in der Lage ist, das Proben- oder Reaktionsfluid in eine analytische Vorrichtung, beispielsweise ein Massenspektrometer, zu transferieren. Herkömmliche Elektrosprayemitter umfassen Glas- oder Siliziumdioxid- Kapillardüsen, zurückgesetzt angeordnete Muldendüsen und Düsen, die aus polymeren Spitzen bestehen.
  • Ein Elektrosprayemitter ist eine Vorrichtung, die ermöglicht, daß Ionen aus dem Proben- oder Reaktionsfluid erzeugt und in eine analytische Vorrichtung wie beispielsweise ein Massenspektrometer eingebracht werden. In der Regel werden freie Ionen aus einer Flüssigkeit, die aus einer Sprayspitze austritt, erzeugt, indem ein elektrisches Feld zwischen der Sprayspitze und einer Elektrode in der Nähe der Öffnung der analytischen Vorrichtung induziert wird. Das elektrische Feld bewirkt, daß die Flüssigkeit von der Sprayspitze weggesogen wird und sich in immer kleinere Tröpfchen teilt, bis die gesamte Flüssigkeit verdampft ist und lediglich Ionen verbleiben. Bei einem Typ eines Elektrosprayemitters werden Ionen in einer Spraykammer einer analytischen Vorrichtung erzeugt, indem eine Fluidprobe durch eine Kapillare geleitet wird. Die Kapillare dient als Elektrosprayemitter und weist einen Endpunkt auf, der einem elektrischen Feld unterworfen ist. Das elektrische Feld wird üblicherweise dadurch erzeugt, daß eine Quelle eines elektrischen Potentials, z. B. eine Elektrode oder eine Probeneinbringöffnung, in der Nähe des Kapillarendes plaziert wird, wobei die Elektrode bezüglich dem Kapillarende bei einem Spannungspotentialunterschied gehalten wird. Folglich wird ein hoher elektrischer Gradient an dem Endpunkt des Elektrosprayemitters erzeugt. Es sollte offensichtlich sein, daß der Emitter in einem positiven oder negativen Ionenmodus betrieben wird, indem ein positiver bzw. negativer Spannungsgradient erzeugt wird. In beiden Fällen beeinflußt das elektrische Feld die Gestalt der Fluidprobe an dem Endpunkt des Emitters.
  • Wenn kein elektrisches Feld angelegt ist, ist die Gestalt eines Proben- oder Reaktionsfluids, das aus dem Endpunkt des Emitters austritt, eine Funktion der Oberflächenenergie der Probe, wobei die Endpunktoberfläche durch die Fluidprobe und Gravitationskräfte benetzt wird. Somit bildet eine ungeladene Fluidprobe allgemein ein rundes Tröpfchen auf der Endpunktoberfläche des Emitters, während sie aus dem Emitter austritt. Wenn es jedoch durch eine nahegelegene Quelle eines elektrischen Potentials geladen ist, wird das für gewöhnlich runde Tröpfchen der Fluidprobe verzerrt und nimmt die Gestalt eines Kegels an, der üblicherweise in der Technik als "Taylor-Kegel" ("Taylor cone") bezeichnet wird (siehe z. B. auch Ramsey u. a. (1997), "Generating Electrospray from Microchip Devices Using Electoosmotic Pumping", Anal. Chem. 69: 1174-78) und zu der Quelle des elektrischen Potentials hinzeigt. Dies liegt daran, daß Ionen in den Fluidproben zu der Elektrode hingezogen werden, jedoch nicht aus der Probe entweichen können. Bei einem ausreichend hohen elektrischen Feld wird der Taylor- Kegel destabilisiert, Tröpfchen werden von dem Kegel weggezogen und die Tröpfchen werden zu noch kleineren geladenen Tröpfchen in der Spraykammer verteilt. Diese Tröpfchen werden anschließend von dem Emitter zu einem Einlaß der analytischen Vorrichtung gelenkt und optional einer Lösungsmittelverdunstung und -spaltung unterzogen. Folglich können gasförmige oder sonstige Ionen erzeugt und in die analytische Vorrichtung eingebracht werden. Wenn die analytische Vorrichtung ein Massenspektrometer ist, werden die Ionen in das Vakuum des Massenspektrometers eingebracht und einer massenspektrometrischen Analyse unterzogen.
  • Allgemein wird die Leistungsfähigkeit eines Elektrosprayemitters zu einem großen Teil durch seine Gesamtgeometrie begrenzt, die wiederum durch die Technik bestimmt wird, die zum Herstellen des Emitters verwendet wird. Eine Reihe von Elektrosprayemitter-Gestaltungstechniken wurden bereits beschrieben und umfassen z. B. gewöhnliche Halbleiterherstellungstechniken. Diese Halbleiterherstellungstechniken können verwendet werden, um Elektrosprayvorrichtungen aus Silizium (siehe z. B. Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/35376 und Schultz u. a. (1999) "A Fully Integrated monolithic Microchip-Microfluidic housing Electrospray Device for Microfluidic Separations", 47. ASMS- Konference über Massenspektrometrie and verwandte Themen), aus Glas (siehe z. B. Xue u. a. (1997) "Multichannel Microchip Electrospray Mass Spectrometry", Anal Chem. 69: 426-30) oder aus Kunststoff (siehe z. B. Licklider u. a. (2000) "A Micromachined Chip Microfluidic housing Electrospray Source for Mass Spectrometry", Anal. Chem. 72: 367-75) zu bilden.
  • Elektrosprayspitzen oder -düsen, bei denen ein Tor auf einer unbegrenzten Oberfläche eines Mikroelements vorgesehen ist, von dem eine Fluidprobe verteilt wird, sind in der U.S.-Patentschrift Nr. 5.872.010 an Karger u. a. und Ramsey u. a. (1997), "Generating Electrospray from Microchip Devices Using Electoosmotic Pumping," Anal. Chem. 69: 1174-78, offenbart.
  • Der Elektrosprayemitter kann separat von dem Mikroelement gebildet und anschließend an dem Mikroelement befestigt werden. Dieser Lösungsansatz kann eine beliebige einer Anzahl von Emittergestaltungstechniken verwenden, wie sie durch die oben aufgeführten Veröffentlichungen und Patentschriften beschrieben sind, oder er kann andere Techniken einsetzen, die in der Technik hinreichend bekannt sind. Ferner beschreibt eine Anzahl von Veröffentlichungen Verfahren, bei denen getrennt gebildete Elektrosprayemitter an Mikroelementen befestigt sein können. Beispielsweise wurde beschrieben, daß eine separat gebildete Nano- Elektrospraykapillare in einen Kanal an einem Mikroelement eingebracht oder in die unmittelbare Nähe eines solchen Kanals gebracht werden kann. Siehe z. B. Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/022409; Figeys u. a. (1997), "A Microfabricated Device for Rapid Protein Identification by Microelectrospray Ion Trap Mass Spectrometry", Anal. Chem. 69: 3153-60; Zhang u. a. (1999) "A Microfabricated Device for Capillary Electrophoresis-Electrospray Mass Spectrometry", Anal. Chem. 71: 3258-64; Li u. a. (2000), "Separation and Identification of Peptide from Gel Isolated Membrane Proteins Using a Micromachined Device for Combined Capillary Electrophoresis", Anal. Chem. 72: 799-609; und Zhang u. a. (2000), "A Microdevice with Integrated Liquid Junction for Facile Peptide and Protein Analysis by Capillary Electrophoresis/Electrospray Mass Spectrometry", Anal. Chem. 72: 1015-22.
  • Die U.S.-Patentanmeldung, Seriennummer 09/324.344 derselben Anmelderin ("Miniaturized Device for Sample Processing and Mass Spectroscopic Detection of Liquid Phase Samples") Erfinder Yin, Chakel und Swedberg (die eine Priorität bezüglich der vorläufigen Patentanmeldung Nr. 60/089.033 beanspruchen), beschreibt ein miniaturisiertes Element zum Probenverarbeiten und für eine massenspektroskopische Erfassung von Flüssigphasenproben. Das beschriebene Element weist ein Substrat auf, das ein Merkmal auf einer Oberfläche in Kombination mit einer Abdeckplatte aufweist. Zusammen können ein Vorsprung auf dem Substrat und ein entsprechender Vorsprung auf der Abdeckplatte eine auf der Vorrichtung befindliche Massenspektrometer-Liefereinrichtung bilden.
  • Andere geeignete Elektrosprayemitterspitzen sind in der ebenfalls übertragenen U.S.-Patentanmeldung, Seriennummer 09/711.804 (A Microdevice Having An Integrated Protruding Electrospray Emitter And A Method for Producing The Microdevice), die am 13. November 2000 eingereicht wurde, offenbart, die Mikroelemente offenbart, die einen integrierten und vorstehenden Elektrosprayemitter zum Zweck einer Probenionisierung in einer Massenspektrometrie und ein Verfahren zum Herstellen des Emitters offenbart.
  • Bei einem verwandten Ausführungsbeispiel der Erfindung, wie es in Fig. 2 veranschaulicht ist, sind Strömungswege in Form von Mikrokanälen an beiden Enden der Probenbehandlungskomponente in das Element integriert. Das heißt, daß das Element 31 ein mikrofluidisches Gehäuse 33 umfaßt, das eine im wesentlichen planare Oberfläche 35 aufweist, die Prozeßzonen 37a, 37b, 37c und 37d enthält, wiederum in Form von flachen Hohlräumen. In Flußrichtung vorgelagerte Mikrokanäle 39a, 39b, 39c und 39d in der Substratoberfläche befinden sich in Fluidkommunikation mit der in Flußrichtung vorgelagerten Region der Prozeßzonen 37a, 37b, 37c und 37d, während sich in Flußrichtung nachgelagerte Mikrokanäle 41a, 41b, 41c und 41d in Fluidkommunikation mit den nachgelagerten Regionen der Prozeßzonen 37a, 37b, 37c und 37d befinden. Die Abdeckplatte 43 ist über dem mikrofluidischen Gehäuse 33 angeordnet gezeigt, wobei ihre Unterseite 45 der Oberfläche des mikrofluidischen Gehäuses zugewandt ist. Die obere Oberfläche 47 der Abdeckplatte enthält eine Mehrzahl einzelner Mulden 49a, 49b, 49c und 49d, die jeweils mit einem auf der Unterseite der Abdeckplatte angeordneten Einlaßtor 51a, 51b, 51c und 51d verbunden sind. Die Unterseite 45 der Abdeckplatte ist vor der Verwendung des Elements mit dem mikrofluidischen Gehäuse ausgerichtet und an der Oberfläche 35 plaziert. Ein Schließen des Elements auf diese Weise, d. h. durch ein Ausrichten der Abdeckung mit dem mikrofluidischen Gehäuse und durch ein Bilden einer Abdichtung zwischen denselben, führt zu einer Bildung der Probenbehandlungskomponenten, einer vorgelagerten Mikrosäule und einer nachgelagerten Mikrosäule. Auf ein Schließen des Elements hin ermöglichen die Einlaßtore 51a, 51b, 51c und 51d in der Abdeckplatte eine Einbringung eines Fluids von den einzelnen Mulden 49a, 49b, 49c und 49d in die vorgelagerten Mikrosäulen, während die Elektrosprayemitter 53a, 53b, 53c und 53d, die in dem mikrofluidischen Gehäuse angeordnet sind, eine Entnahme eines Fluids aus den nachgelagerten Mikrosäulen ermöglichen.
  • Die vorgelagerten Mikrosäulen können als Konzentrationseinrichtung verwendet werden, um die Konzentration eines bestimmten Analyten oder einer bestimmten chemischen Komponente vor einem chemischen Verarbeiten in der Reaktionskammer zu erhöhen. Unerwünschte, potentiell störende Proben- oder Reaktionskomponenten können ebenfalls unter Verwendung der vorgelagerten Mikrosäulen entfernt werden. Zusätzlich oder alternativ dazu können die vorgelagerten Mikrokanäle als Mikroreaktoren für vorbereitende chemische oder biochemische Prozesse vor einem chemischen Verarbeiten in den Probenbehandlungskomponenten dienen. Derartige vorbereitende Prozesse können ein Markieren, einen Proteinaufschluß und dergleichen umfassen. Die nachgelagerten Mikrosäulen können als Reinigungsmittel verwendet werden, um nach einem Abschluß des chemischen Verarbeitens unerwünschte Komponenten, nicht zur Reaktion gekommene Materialien usw. aus der Reaktionskammer zu entfernen. Dies kann beispielsweise dadurch bewerkstelligt werden, daß die nachgelagerte Mikrosäule gepackt oder ihre Innenoberfläche mit einem Material beschichtet wird, das bestimmte Typen von Komponenten aus einem Fluid oder Reaktionsgemisch entfernt.
  • Ein Beispiel einer Vorrichtung, bei der die Muldenplatte mit dem mikrofluidischen Gehäuse integriert ist, ist in Fig. 3 veranschaulicht, allgemein bei 61 gezeigt. Das Ausführungsbeispiel umfaßt ein mikrofluidisches Gehäuse 65 und eine mit demselben ausgerichtete Platte 63. Die unterseitige Oberfläche 67 des mikrofluidischen Gehäuses enthält eine Mehrzahl von Prozeßzonen 69a, 69b, 69c und 69d, wiederum in Form von flachen Hohlräumen. Vorgelagerte Mikrokanäle 71a, 71b, 71c und 71d in der Substratoberfläche befinden sich in Fluidkommunikation mit der vorgelagerten Region von Prozeßzonen 69a, 69b, 69c und 69d, während sich nachgelagerte Mikrokanäle 73a, 73b, 73c und 73d in Fluidkommunikation mit den nachgelagerten Regionen der Prozeßzonen 6%, 69b, 69c und 69d befinden. Die obere Oberfläche 75 des mikrofluidischen Gehäuses enthält eine Mehrzahl einzelner Mulden 77a, 77b, 77c und 77d, die jeweils mit einem Einlaßtor 79a, 79b, 79c und 79d, die sich in Fluidkommunikation mit den Prozeßzonen befinden, verbunden sind. Die Unterseite 67 des mikrofluidischen Gehäuses ist vor der Verwendung des Elements mit der Abdeckplatte 63 ausgerichtet und an der oberen Oberfläche der Abdeckplatte 63 plaziert. Ein Schließen des Elements auf diese Weise, d. h. durch ein Ausrichten der Abdeckung mit dem mikrofluidischen Gehäuse und durch ein Bilden einer Abdichtung zwischen denselben, führt zu einer Bildung der Probenbehandlungskomponenten. Auf ein Schließen des Elements hin ermöglichen die Einlaßtore 79a, 79b, 79c und 79d in dem mikrofluidischen Gehäuse eine Einbringung eines Fluids von den einzelnen Mulden 77a, 77b, 77c und 77d in die Probenbehandlungskomponenten, während in der Abdeckplatte angeordnete Elektrosprayemitter 83a, 83b, 83c und 83d eine Entnahme eines Fluids aus den Probenbehandlungskomponenten ermöglichen. Bei diesem Ausführungsbeispiel und in den Ausführungsbeispielen der Fig. 1 und 2 können das mikrofluidische Gehäuse und die Abdeckplatte an einer Kante verbunden sein, derart, daß ein Schließen des Elements durch ein Falten der Abdeckplatte auf das mikrofluidische Gehäuse bewerkstelligt wird. Die Kante kann eine Falteinrichtung wie beispielsweise eine Reihe von beabstandeten Perforierungen, Vertiefungen oder Aperturen umfassen, die eine beliebige Gestalt aufweisen, z. B. kreisförmig, rautenförmig, hexagonal, usw. sind und die ein Falten und somit eine Scharnierbildung fördern.
  • Das Element kann auch derart hergestellt sein, daß die integrierte Mikrofluidikeinrichtung über den einzelnen Mulden plaziert ist. Ein Beispiel eines derartigen Elements ist in Fig. 4 veranschaulicht, die allgemein bei 91 so gezeigt ist, daß sie ein Muldenplattengehäuse 93, ein mikrofluidisches Gehäuse 95 und eine damit ausgerichtete obere Platte 97 aufweist. Das Muldenplattengehäuse enthält eine Mehrzahl von einzelnen Mulden 99a, 99b, 99c und 99d. Über der oberen Oberfläche des Muldenplattengehäuses 101 ist das mikrofluidische Gehäuse 95 positioniert. Das mikrofluidische Gehäuse ist mit einer im wesentlichen planaren oberen Oberfläche 103 versehen, die Prozeßzonen 105a, 105b, 105c und 105d, die wiederum die Form flacher Hohlräume aufweisen, enthält. In Flußrichtung vorgelagerte Mikrokanäle 107a, 107b, 107c und 107d in der im wesentlichen planaren Oberfläche befinden sich in Fluidkommunikation mit Einlaßtoren 117a, 117b, 117c und 117d und der nachgelagerten Region von Prozeßzonen 105a, 105b, 105c und 105d, während sich nachgelagerte Mikrokanäle 109a, 109b, 109c und 109d in Fluidkommunikation mit den nachgelagerten Regionen von Prozeßzonen 105a, 105b, 105c und 105d befinden und in Elektrosprayemittern 123a, 123b, 123c und 123d enden. Die obere Platte 97 ist über einem mikrofluidischen Gehäuse 95 angeordnet gezeigt, wobei ihre Unterseite 111 der im wesentlichen planaren oberen Oberfläche des mikrofluidischen Gehäuses zugewandt ist. Vor Gebrauch des Elements ist die obere Platte mit der im wesentlichen planaren oberen Oberfläche 103 des mikrofluidischen Gehäuses ausgerichtet und an derselben plaziert, während die Unterseite des mikrofluidischen Gehäuses 113 mit der oberen Oberfläche des Muldenplattengehäuses 101 ausgerichtet und an derselben plaziert ist.
  • Bei diesem Ausführungsbeispiel der Erfindung sind die Einlaßtore 117a, 117b, 117c und 117d in Fig. 5 allgemein als 115 gezeigt. Die Einlaßtore bestehen aus erweiterbaren spiralförmigen Kapillaren, die durch die Verbindung der oberen Platte 97 und des mikrofluidischen Gehäuses 95 gebildet sind, wie in Fig. 4 gezeigt ist. Spiralförmige Mikrokanäle, die sich in Fluidkommunikation mit den vorgelagerten Mikrokanälen befinden, in Fig. 5 allgemein als 107 gezeigt, die sich in der im wesentlichen planaren oberen Oberfläche des mikrofluidischen Gehäuses befinden, enden an Kapillarenöffnungen, allgemein als 117 gezeigt. Eine Ausrichtung und Plazierung der oberen Platte 97 auf das bzw. an dem mikrofluidischen Gehäuse 95 führt zu umschlossenen spiralförmigen Mikrokanälen. Eine Rillen umgebende Spirale, allgemein als 119 gezeigt, ist vollständig durch das mikrofluidische Gehäuse 95 und die obere Platte 97 geschnitten und legt jedes der Einlaßtore frei, so daß sie sich über eine äußere Kraft, beispielsweise einen Stift, in die einzelnen Mulden ausdehnen läßt. Derartige flexible, ausdehnbare spiralförmige Kapillaren sind in der ebenfalls anhängigen Anmeldung Seriennr. 09/981.840 mit dem Titel "EXTENSIBLE SPIRAL FOR FLEX CIRCUIT", die am 17. Oktober 2001 eingereicht wurde und deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, vollständig beschrieben.
  • Die zum Bilden des mikroanalytischen Elements der Erfindung verwendeten Materialien sind mit Blick auf physikalische und chemische Charakteristika, die für eine bestimmte Anwendung wünschenswert sind, ausgewählt. In allen Fällen muß das Element aus einem Material hergestellt sein, das eine Bildung von Hochdefinitionsmerkmalen (oder Hoch- "Auflösungs"-Merkmalen), d. h. von Mikrokanälen, Kammern und dergleichen, die Abmessungen im Mikrometer- oder Submikrometerbereich aufweisen, ermöglicht. Das heißt, daß das Material zu einer Mikroherstellung unter Verwendung von z. B. Trockenätzen, Naßätzen, Laserätzen, Formen, Prägen oder dergleichen fähig sein muß, um gewünschte miniaturisierte Oberflächenmerkmale aufzuweisen; vorzugsweise ist das Substrat in der Lage, auf eine solche Weise in einer Mikroherstellung hergestellt zu werden, um Merkmale in, an und/oder durch die Oberfläche des Substrats zu bilden. Mikrostrukturen können auch dadurch auf der Oberfläche des mikrofluidischen Gehäuses gebildet werden, daß Material zu demselben hinzugefügt wird, beispielsweise können Polymerkanäle unter Verwendung eines photobelichtbaren Polyimids auf der Oberfläche eines Glassubstrats gebildet werden. Ferner sollten alle verwendeten Elementmaterialien bezüglich jeglicher Reagenzien, mit denen sie in Berührung kommen, unter den verwendeten Reaktionsbedingungen (z. B. in bezug auf pH-Wert, elektrische Felder usw.) chemisch inert und physikalisch stabil sein. Zur Verwendung in chemischen Prozessen, die hohe Temperaturen beinhalten, z. B. PCR, ist es wichtig, daß alle Materialien innerhalb der verwendeten Temperaturbandbreite chemisch und physikalisch stabil sind. Zur Verwendung bei optischen Erfassungseinrichtungen sollten die verwendeten Materialien optisch transparent sein, in der Regel transparent für Wellenlängen im Bereich von 150 nm bis 800 nm. Silizium, Siliziumdioxid und andere siliziumhaltige Materialien sollten vermieden werden, und bevorzugte Materialien sind diejenigen, die gelöste Stoffe, z. B. Proteine oder andere Biomoleküle, nicht stark adsorbieren. Geeignete Materialien zum Bilden der vorliegenden Elemente umfassen polymere Materialien, Keramiken (einschließlich Aluminiumoxid und dergleichen), Glas, Metalle, Verbundwerkstoffe und Laminate derselben.
  • Polymere Materialien sind hierin besonders bevorzugt und sind in der Regel organische Polymere, die Homopolymere oder Copolymere sind, welche natürlich oder synthetisch, vernetzt oder unvernetzt sind. Spezifische interessierende Polymere umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Polyimide, Polykarbonate, Polyester, Polyamide, Polyether, Polyurethane, Polyfluorkohlenstoffe, Polystyrene, Poly(acrylonitrilbutadien-styren)(ABS), Acrylat und Acrylsäurepolymere wie beispielsweise Polymethylmethacrylat und andere substituierte und nichtsubstituierte Polyolefine und Copolymere derselben. Polyimid und Polyetheretherketon sind von besonderem Interesse und erwiesen sich in einer Anzahl von Zusammenhängen als hochgradig wünschenswerte Substratmaterialien. Es wurde beispielsweise gezeigt, daß Polyimide geringe sorptive Eigenschaften in bezug auf Proteine aufweisen, von denen man weiß, daß sie bei bekannten Siliziumdioxid-Mikrofluidgehäusesystemen besonders schwer zu analysieren sind. Polyimide sind im Handel erhältlich, z. B. unter den Handelsnamen Kapton™, (DuPont, Wilmington, DE) und Upilex™ (Ube Industries, Ltd., Japan).
  • Die Elemente der Erfindung können auch aus einem "Verbundwerkstoff", d. h. einer Zusammensetzung, die aus ungleichen Materialien besteht, hergestellt werden. Der Verbundwerkstoff kann ein Blockverbundwerkstoff sein, z. B. ein A-B-A- Blockverbundwerkstoff, ein A-B-C-Blockverbundwerkstoff oder dergleichen. Alternativ dazu kann der Verbundwerkstoff eine heterogene Kombination aus Materialien, d. h. bei der die Materialien von separaten Phasen unterschiedlich sind, oder eine homogene Kombination ungleicher Materialien sein. Gemäß seiner Verwendung hierin wird der Begriff "Verbundwerkstoff" verwendet, um einen "Laminat"-Verbundwerkstoff zu umfassen. Ein "Laminat" bezieht sich auf ein Verbundwerkstoffmaterial, das aus mehreren verschiedenen verbundenen Schichten identischer oder unterschiedlicher Materialien gebildet ist. Andere bevorzugte Verbundwerkstoffsubstrate umfassen Polymerlaminate, Polymermetallaminate, z. B. mit Kupfer beschichtetes Polymer, einen Keramik-in-Metall- oder einen Polymer-in-Metall-Verbundwerkstoff. Ein bevorzugtes Verbundwerkstoffmaterial ist ein Polyimidlaminat, das aus einer ersten Schicht aus Polyimid wie beispielsweise Kapton™ gebildet ist, das mit einer zweiten, dünnen Schicht einer als KJ™, ebenfalls von DuPont (Wilmington, Delaware) erhältlich, bekannten wärmehaftenden Form von Polyimid koextrudiert wurde.
  • Die mikrofluidischen Oberflächen des Elements können chemisch modifiziert sein, um gewünschte chemische oder physikalische Eigenschaften zu liefern, z. B. um eine Adsorption von molekularen Anteilen auf die Innenwände eines Mikrokanals oder einer Reaktionskammer zu reduzieren und um einen elektroosmotischen Fluß ("EOF") zu verringern. Beispielsweise kann die Oberfläche eines polymeren oder keramischen Substrats mit elektrisch neutralen Molekularspezies, zwitterionischen Gruppen, hydrophilen oder hydrophoben Oligomeren oder Polymeren usw. beschichtet sein, oder sie kann funktionalisiert sein, um dieselben zu enthalten. Bei Polyimiden, Polyamiden und Polyolefinen, die reaktive Stellen oder funktionelle Gruppen wie beispielsweise Carboxyl-, Hydroxyl-, Amino- und Haloalkylgruppen aufweisen (z. B. Polyvinylalkohol, Polyhydroxystyren, Polyacrylsäure, Polyacrylonitril usw.) oder bei Polymeren, die modifiziert sein können, um derartige reaktive Stellen oder funktionelle Gruppen zu enthalten, ist es möglich, Gruppen chemisch mit der Oberfläche zu verbinden, die eine Vielzahl an wünschenswerten Oberflächeneigenschaften liefern können. Ein beispielhaftes modifiziertes Material ist Polyimid, das funktionalisiert ist, um oberflächengebundene wasserlösliche Polymere wie beispielsweise Polyethylenoxid (PEO) zu enthalten, das dazu tendiert, eine unerwünschte Adsorption zu verringern und ein unspezifisches Binden bei biochemischen Prozessen, z. B. bei DNA-Amplifikationen und anderen Methodologien, die Hybridisierungstechniken beinhalten, zu minimieren. Die mikrofluidische Oberfläche kann ferner unter Verwendung von oberflächenaktiven Substanzen (z. B. Polyethylenoxid-Triblock-Copolymeren wie beispielsweise denjenigen, die unter dem Handelsnamen "Pluronic", Polyoxyethylensorbitan oder "TWEEN" bekannt sind), von natürlichen Polymeren (z. B. Rinderserumalbumin oder "BSA") oder von anderen Anteilen, die die gewünschten Oberflächencharakteristika liefern, insbesondere beim Verringern der Sorption von Biomolekülen wie Proteinen, auf vorteilhafte Weise modifiziert werden.
  • Es sollte auch betont werden, daß verschiedene Regionen einer Vorrichtung chemisch unterschiedliche mikrofluidische Oberflächen aufweisen können, z. B. kann die Innenoberfläche eines Mikrokanals ein erstes Material aufweisen, während die Innenoberfläche einer Reaktionskammer, die sich in Fluidkommunikation mit diesem Mikrokanal befindet, ein zweites Material aufweisen kann. Beispielsweise kann bzw. können die Reaktionskammer oder -kammern Innenoberflächen aufweisen, die beschichtet oder funktionalisiert sind, z. B. mit PEO oder dergleichen, während die Innenoberflächen von Mikrokanälen, die der bzw. den Reaktionskammer(n) zugeordnet sind, eventuell nicht beschichtet oder funktionalisiert sind. Ferner können in Flußrichtung vorgelagerte und nachgelagerte Mikrokanäle hergestellt sein, um ein Ionenaustauschharz, eine Metallchelatverbindung, ein Affinitätsadsorptionsmaterial oder dergleichen zu enthalten, d. h. Materialien, die ausgewählt sind, um ein Fluid oder eine Probe durch ein Entfernen einer oder mehrerer Komponenten oder Typen von Komponenten aus demselben bzw. derselben zu reinigen. Auf diese Weise können verschiedene in demselben Element vorliegende Komponenten und Merkmale verwendet werden, um unterschiedliche chemische oder biochemische Prozesse oder verschiedene Schritte in einem einzigen chemischen oder biochemischen Prozeß durchzuführen.
    • HERSTELLUNG
  • Die vorliegenden mikroanalytischen Elemente können unter Verwendung eines beliebigen zweckmäßigen Verfahrens hergestellt werden, einschließlich, aber nicht ausschließlich, Mikroformungs- und Gießtechniken, Prägeverfahren, Oberflächenmikrobearbeitung und Volumenmikrobearbeitung. Die letztgenannte Technik beinhaltet eine Bildung von Mikrostrukturen durch ein direktes Ätzen in ein Volumenmaterial, in der Regel unter Verwendung eines naßchemischen Ätzens oder eines reaktiven Ionenätzens ("RIE" - reactive ion etching). Eine Oberflächenmikrobearbeitung beinhaltet eine Herstellung aus Filmen, die auf der Oberfläche eines Substrats angeordnet sind. Ein beispielhafter Oberflächenmikrobearbeitungsprozeß ist als "LIGA" bekannt. Siehe beispielsweise Becker u. a. (1986), "Fabrication of Microstructures with High Aspect Ratios and Great Structural Heights by Synchrotron Radiation Lithography Galvanoforming, and Plastic Moulding (LIGA Process)", Microelectronic Engineering 4(1): 35-36; Ehrfeld u. a. (1988), "1988 LIGA Process: Sensor Construction Techniques via x-Ray Lithography", Tech. Digest from IEEE Solid-State Sensor and Actuator Workshop, Hilton Head, SC; Guckel u. a. (1991) J. Micromech. Microeng. 1: 135-138. LIGA beinhaltet eine Aufbringung einer relativ dicken Schicht eines Röntgenphotolacks auf ein Substrat, gefolgt von einer Belichtung mit einer energiereichen Röntgenstrahlung durch eine Röntgenmaske, und einem Entfernen der bestrahlten Photolackabschnitte unter Verwendung eines chemischen Entwicklers. Die auf diese Weise bereitgestellte LIGA-Form kann verwendet werden, um Strukturen herzustellen, die horizontale Abmessungen aufweisen, d. h. Durchmesser in der Größenordnung von Mikrometern.
  • Eine Technik zum Herstellen der vorliegenden mikroanalytischen Elemente ist die Laserablation. Bei der Laserablation werden kurze Pulse eines intensiven ultravioletten Lichts in einer dünnen Oberflächenschicht eines Materials absorbiert. Bevorzugte Pulsenergien sind größer als ungefähr 100 Millijoule pro Quadratzentimeter, und Pulsdauern sind kürzer als ungefähr 1 Mikrosekunde. Unter diesen Umständen führt das intensive ultraviolette Licht eine Photodissoziation der chemischen Bindungen in der Substratoberfläche durch. Die absorbierte ultraviolette Energie ist in einem derart geringen Materialvolumen konzentriert, daß sie die dissoziierten Fragmente rasch erwärmt und sie aus der Substratoberfläche ausstößt. Da diese Prozesse so rasch stattfinden, bleibt keine Zeit, in der sich Wärme bis zu dem umgebenden Material ausbreiten könnte. Folglich wird die umgebende Region nicht geschmolzen oder auf andere Weise beschädigt, und die äußere Begrenzung abladierter Merkmale kann die Gestalt des einfallenden optischen Strahls im Maßstab von ungefähr einem Mikrometer oder weniger präzise replizieren. Eine Laserablation beinhaltet in der Regel eine Verwendung eines Hochenergie- Photonenlasers wie beispielsweise eines Excimerlasers vom F2-, ArF-, KrCl-, KrF- oder XeCl-Typ oder einen Festkörperlaser wie beispielsweise einen Nd:YAG-Laser. Jedoch können auch andere Quellen ultravioletten Lichts, das im wesentlichen dieselben optischen Wellenlängen und Energiedichten aufweist, verwendet werden. Laserablationstechniken werden beispielsweise von Znotins u. a. (1987) Laser Focus Electro Optics auf den Seiten 54-70 und in den Schantz u. a. erteilten U.S.-Patentschriften Nr. 5.291.226 und 5.305.015 beschrieben.
  • Die verwendete Herstellungstechnik muß Merkmale einer ausreichend hohen Definition liefern, d. h. Mikrokomponenten, -kanäle, -kammern usw., derart, daß eine präzise Ausrichtung - "Mikroausrichtung" - dieser Merkmale möglich ist. Der Begriff "Mikroausrichtung" bezieht sich auf die präzise und genaue Ausrichtung von laserabladierten Merkmalen, einschließlich der Ausrichtung von komplementären Mikrokanälen oder Mikrounterteilungen miteinander, von Einlaß- und/oder Auslaßtoren mit Mikrosäulen oder Reaktionskammern, von Erfassungseinrichtungen mit Mikrosäulen oder Trennungsunterteilungen, von Erfassungseinrichtungen mit anderen Erfassungseinrichtungen, von Vorsprüngen und dazu passenden Vertiefungen, Rillen und dazu passenden Stegen und dergleichen.
  • Verschiedene Einrichtungen zum Ausüben einer motorischen Kraft entlang der Länge der Probenbehandlungskomponenten, beispielsweise einer Zentrifugalkraft oder einer Beschleunigung, einer Druckdifferenz oder eines elektrischen Potentials, können bei jedem der vorstehenden Vorrichtungen ohne weiteres über die Einlaß- und Auslaßtore schnittstellenmäßig mit dem mikroanalytischen Element verbunden werden. Bei der Elektrophorese wird ein Spannungsgradient über den Strömungsweg von dem Einlaßtor zu dem Auslaßtor angelegt, was bewirkt, daß Komponenten in dem strömenden Fluid proportional zu ihrer Ladung und/oder Masse mit unterschiedlichen Raten wandern. Wie Fachleute erkennen werden, kann jegliche zweckmäßige Einrichtung zum Anlegen eines Spannungsgradienten über den Strömungsweg verwendet werden.

Claims (22)

1. Mikroanalytisches Element (11; 31), bei dem eine Mehrzahl von chemischen und biochemischen Reaktionen parallel durchgeführt werden kann und das eine Muldenplatte aufweist, die eine integrierte Mikrofluidikeinrichtung und Elektrosprayemitter (29a-d; 53a-d; 83a-d; 123a-d) aufweist, die jeweils in der Lage sind, einem Massenspektrometer eine Probe zu liefern.
2. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß Anspruch 1, bei dem die integrierte Mikrofluidikeinrichtung durch das Verbinden der folgenden Merkmale gebildet ist:
a) eines mikrofluidischen Gehäuses (13; 33; 95); 95), das eine erste und eine zweite im wesentlichen planare Oberfläche (15; 35) aufweist, die einander gegenüberliegen, mit einer Mehrzahl von Hohlräumen und Mikrokanälen (39a-d; 71a-d; 107a-d; 41a-d; 73a-d; 109a-d; ), die in der ersten im wesentlichen planaren gegenüberliegenden Oberfläche (15; 35) gebildet sind, wobei sich jeder Hohlraum in Fluidkommunikation mit sowohl (i) einem in Flußrichtung vorgelagerten Mikrokanal (39a-d; 71a-d; 107a-d; ) der sich wiederum in Fluidkommunikation mit einem zugeordneten Einlaßtor (27a-d; 51a-d; 79a-d; 117a-d) befindet, als auch (ii) einem in Flußrichtung nachgelagerten Mikrokanal (41a-d; 73a-d; 109a-d; ), der sich in Fluidkommunikation mit einem zugeordneten Auslaßtor (29a-d) befindet, das sich wiederum in Fluidkommunikation mit einem zugeordneten Elektrosprayemitter (29a-d; 53a-d; 83a-d; 123a-d) befindet, befindet; und
b) einer Abdeckplatte (19; 43; 63), die an der ersten im wesentlichen planaren Oberfläche (15; 35) befestigt ist, wobei die Abdeckplatte (19; 43; 63) zusammen mit den Hohlräumen und Mikrokanälen (39a-d; 71a-d; 107a-d; 41a-d; 73a-d; 109a-d; ) die Mehrzahl von unabhängigen, parallelen Probenverarbeitungsunterteilungen definiert,
wobei die Muldenplatte mit dem mikrofluidischen Gehäuse (13; 33; 95) oder der Abdeckplatte (19; 43; 63) integriert sein kann und jede Mulde (23a-d; 49a-d; 77a-d; 99a-d) in der Muldenplatte zu einer Fluidkommunikation mit einem Einlaßtor (27a-d; 51a-d; 79a-d; 117a-d) einer Probenverarbeitungsunterteilung fähig ist.
3. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß Anspruch 2, bei dem die Einlaßtore (27a-d; 51a-d; 79a-d; 117a-d) in dem mikrofluidischen Gehäuse (13; 33; 95) untergebracht sind und die Muldenplatte mit dem mikrofluidischen Gehäuse (13; 33; 95) integriert ist.
4. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß Anspruch 2 oder 3, bei dem die Einlaßtore (27a-d; 51a-d; 79a-d; 117a-d) in der Abdeckplatte (19; 43; 63) untergebracht sind und die Muldenplatte mit der Abdeckplatte (19; 43; 63) integriert ist.
5. Mikroanalyseelement (11; 31) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die Muldenplatte zumindest 96 Mulden (23a-d; 49a-d; 77a-d; 99a-d) umfaßt.
6. Mikroanalyseelement (11; 31) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Elektrosprayemitter (29a-d; 53a-d; 83a-d; 123a-d) aus demselben Material wie das Substrat gebildet sind.
7. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Element aus einem polymeren Material gebildet ist.
8. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß Anspruch 7, bei dem das polymere Material aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyimiden, Polycarbonaten, Polyestern, Polyamiden, Polyethern, Polyurethanen, Polyfluorkohlenstoffen, Polystyrenen, Poly(acrylonitrilbutadien-styren), Polymethylmethacrylat, Polyolefinen und Copolymeren derselben besteht.
9. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß Anspruch 8, bei dem das polymere Material Polyimid oder Polyetheretherketon ist.
10. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß einem der Ansprüche 2 bis 9, bei dem die integrierte Mikrofluidikeinrichtung behandelt ist, um eine Wärmestabilität und Bewuchsresistenz zu verbessern.
11. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß einem der Ansprüche 2 bis 10, bei dem der in Flußrichtung vorgelagerte Mikrokanal (39a-d; 71a-d; 107a-d; ) in Kombination mit der Abdeckplatte (19; 43; 63) eine vorgelagerte Mikrosäule bildet und der in Flußrichtung nachgelagerte Mikrokanal (41a-d; 73a-d; 109a-d; ) in Kombination mit der Abdeckplatte (19; 43; 63) eine nachgelagerte Mikrosäule bildet.
12. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, das ferner eine Bewegungseinrichtung umfaßt, um ein Fluid von jeder Mulde (23a-d; 49a-d; 77a-d; 99a-d) durch die Probenverarbeitungsunterteilungen zu bewegen.
13. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß Anspruch 12, bei dem die Bewegungseinrichtung nicht direkt an dem mikroanalytischen Element (11; 31) untergebracht ist.
14. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß Anspruch 13, bei dem die Bewegungseinrichtung eine Einrichtung zum Anlegen eines Spannungsdifferentials umfaßt.
15. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, bei dem die Bewegungseinrichtung eine Einrichtung zum Anlegen einer Druckdifferenz umfaßt.
16. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß einem der Ansprüche 2 bis 15, bei dem die Fluidkommunikation zwischen jeder Mulde (23a-d; 49a-d; 77a-d; 99a-d) und dem Einlaßtor (27a-d; 51a-d; 79a-d; 117a-d) durch spiralförmige Kapillaren geliefert wird.
17. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß einem der Ansprüche 2 bis 16, bei dem jeder Hohlraum bemessen ist, um ungefähr 1 nl bis ungefähr 500 µl eines Fluids zu enthalten.
18. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß Anspruch 17, bei dem jeder Hohlraum bemessen ist, um ungefähr 100 nl bis ungefähr 10 µl eines Fluids zu enthalten.
19. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß einem der Ansprüche 2 bis 18, bei dem jeder Mikrokanal (39a-d; 71a-d; 107a-d; 41a-d; 73a-d; 109a-d; ) einen Durchmesser von ungefähr 1 µm bis 200 µm aufweist.
20. Mikroanalytisches Element (11; 31) gemäß Anspruch 19, bei dem jeder Mikrokanal (39a-d; 71a-d; 107a-d; 41a-d; 73a-d; 109a-d; ) einen Durchmesser von ungefähr 10 µm bis 75 µm aufweist.
21. Verfahren zum parallelen Transportieren einer Mehrzahl von flüssigen Proben zu einem Massenspektrometer unter Verwendung von höchstens 500 µl jeder Flüssigprobe, wobei das Verfahren folgende Schritte aufweist:
a) Einbringen von ungefähr 1 nl bis ungefähr 500 µl jeder Flüssigprobe in eine separate Mulde (23a-d; 49a-d; 77a-d; 99a-d), die in einem mikroanalytischen Element (11; 31) gemäß Anspruch 1 angeordnet ist,
b) Ausüben einer Antriebskraft auf das Element (11; 31), um jede Flüssigprobe durch das mikroanalytische Element (11; 31) zu bewegen; und
c) Einbringen jeder Flüssigprobe in das Massenspektrometer über die Sprayemitter (29a-d; 53a-d; 83a-d; 123a-d).
22. Verfahren gemäß Anspruch 21, bei dem die Probenfluide einer chemischen Reaktion unterzogen werden, während sie sich in dem mikroanalytischen Element (11; 31) befinden.
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