DE10309435A1 - Preparation of enantiomer pure or enriched hydroxyl group containing compounds, e.g. useful for production of pharmaceutical and plant protection agents, comprises reacting carbonyl compound with hydrogen using supported ruthenium catalyst - Google Patents

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Abstract

Preparation of enantiomer pure or enriched hydroxyl group containing compounds (I) comprises reacting carbonyl compound with hydrogen in the presence of catalyst (II) and base. The catalyst (II) is a supported Ru(II) complex that has an atropisomeric bisphosphine ligand that is conformatively mobile and contains an enantiomer pure diamine ligand. Independent claims are also included for: (1) the heterogeneous Ru(II) complex (II) used in the above method; and (2) o,o'-bisphosphines and o,o'-bisphosphine oxides that contain hydrogen in at least one of the remaining o-positions or a functional group or grouping in any of the other positions that allows coupling to a correspondingly modified support material.

Description

Hydroxygruppen enthaltende, optisch aktive Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, Pflanzenschutzmitteln, Riech- und Geschmacksstoffen und flüssigkristallinen Substanzen.Hydroxy-containing, optical active compounds are important intermediates for the production of active pharmaceutical ingredients, pesticides, olfactory and flavors and liquid crystalline Substances.

Aus der EP-A 718 265 ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Allkoholen bekannt, bei dem man eine Ketoverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines homogenen Katalysators, einer Base und einer Stickstoff enthaltenden Verbindung umsetzt, wobei der Katalysator – z.B. ein Ruthenium-Komplex – einen enantiomerenreinen Bisphosphinliganden enthält und als Stickstoffverbindung bestimmte enantiomerenreine 1,2-Diamine verwendet werden.From the EP-A 718 265 a process for the production of optically active alcohols is known, in which a keto compound is reacted with hydrogen in the presence of a homogeneous catalyst, a base and a nitrogen-containing compound, the catalyst - for example a ruthenium complex - containing an enantiomerically pure bisphosphine ligand and as a nitrogen compound certain enantiomerically pure 1,2-diamines can be used.

Nachteilig bei diesem Verfahren ist der Einsatz eines homogenen Katalysators, weil die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Herstellung eines von Katalysator bzw. dessen Bestandteilen freien Produktes erschwert bzw. technisch aufwendig ist. Außerdem ist die Wiedergewinnung des wertvollen Katalysators oder seiner Bestandteile , wenn überrhaupt, nur mit hohem technischen und wirtschaftlichen Aufwand möglich. Schließlich ist es schwierig, Verfahren unter Verwendung von homogenen Katalysatoren kontinuierlich durchzuführen.This method is disadvantageous the use of a homogeneous catalyst, because the processing of the Reaction mixture and the preparation of a catalyst or its components of free product difficult or technically complex is. Moreover is the recovery of the valuable catalyst or its Ingredients, if any, only possible with high technical and economic effort. Finally is it is difficult to process using homogeneous catalysts perform continuously.

Es ist bekannt, (Synlett 2000, No.5, 680 – 682), daß ein spezielles heterogenes Katalysatorsystem, das in einem modifizierten oligomeren Harnstoff eingebaute (S)-BINAP-Gruppierungen enthält, in Gegenwart von bestimmten enantiomerenreinen 1,2-Diaminen und einer Base ebenfalls eine enantioselektive Hydrierung bestimmter Ketone, wie z.B. Acetophenon und Acetonaphthon, ermöglicht, wobei allerdings die erhaltenen Enantioselektivitäten eine große Substratabhängigkeit zeigen und teilweise für eine praktische Anwendung ungenügend sind. Außerdem zeigt sich in diesem Falle bei Wiederholung der Hydrierung mit wiedergewonnenem Katalysator relativ schnell ein Abfall der Enantioselektivität, wodurch ein erwarteter Vorteil des heterogenen Verfahrens hinfällig wird.It is known (Synlett 2000, No.5, 680 - 682), the existence special heterogeneous catalyst system, which in a modified contains oligomeric urea (S) -BINAP groups in the presence of also certain enantiomerically pure 1,2-diamines and a base enantioselective hydrogenation of certain ketones, e.g. acetophenone and acetonaphthon, enables however, the enantioselectivities obtained are one size substrate dependence show and partly for a practical application is insufficient are. Moreover is shown in this case when the hydrogenation is repeated with the catalyst recovered a drop in enantioselectivity relatively quickly, creating an expected benefit of the heterogeneous process becomes.

Es ist weiter bekannt, (R. Noyori et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, No.4,369-375), daß ein spezieller trägergebundener (R)-BINAP-Ligand, (D.J. Bayston et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3137 – 3140), in Kombination mit (R,R)-DPEN einen Ru-Komplex ergibt, der als heterogener Katalysator im Vergleich mit dem vorgenannten bessere Ergebnisse, sowohl hinsichtlich der Enantioselektivität als auch der Wiederverwendbarkeit, ergibt.It is also known (R. Noyori et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, No.4,369-375) that a special carrier-bound (R) -BINAP ligand, (D.J. Bayston et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3137 - 3140), in combination with (R, R) -DPEN gives a Ru complex, which is a heterogeneous Catalyst compared to the aforementioned better results, in terms of both enantioselectivity and reusability.

Wegen der allgemein bekannten Substratspezifität der homogenen Bisphosphin-Ru-Komplexkatalysatoren ist es wünschenswert, auch neue heterogene Ru-Komplexkatalysatoren mit vorteilhaften Eigenschaften gegenüber den bis jetzt bekannten zur Verfügung zu stellen.Because of the well-known substrate specificity of the homogeneous Bisphosphine Ru complex catalysts, it is desirable to also new heterogeneous Ru complex catalysts with advantageous properties over the known until now available to deliver.

Die Erfüllung dieser Aufgabenstellung ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The fulfillment of this task is an object of the present invention.

Ein weiteres Problem, das die breite technische Anwendung auch der ana log wirkenden homogenen Katalysatoren behindert, ist der technische und damit verbundene wirtschaftliche Aufwand, der für die Herstellung der enantiomerenreinen Liganden, insbesondere für die in Frage kommenden Bisphosphine, aufgewendet werden muß. In vielen Fällen ist die Bereitstellung enantiomerenreiner Bisphosphinliganden in den Mengen, die für einen industriellen Prozess benötigt werden, mit wirtschaftlich vertretbarem Aufwand nicht möglich.Another problem that the broad technical application also of the analog acting homogeneous catalysts is hindered, the technical and related economic Effort for the preparation of the enantiomerically pure ligands, in particular for the in Upcoming bisphosphines must be used. In many make is the provision of enantiomerically pure bisphosphine ligands in the amounts for an industrial process become impossible with economically justifiable effort.

Außerdem ist es bei der in jedem Falle erforderlichen Racemattrennung prinzipiell nur möglich aus dem bereits aufwendig über zahlreiche Stufen hergestellten racemischen Material stets nur maximal die halbe Menge des für den gewünschten Zweck erforderlichen enantiomerenreinen Liganden zu erhalten.It is also in everyone In principle, if necessary, racemate separation is only possible from the already expensive numerous stages of racemic material produced only at a maximum half the amount of for the wished To obtain the required enantiomerically pure ligands.

Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, neue trägergebundene Ru-Komplexe mit den oben dargelegten vorteilhaften Eigenschaften für die enantioselektive Hydrierung von Ketoverbindungen zur Verfügung zu stellen, die aus racemischen Bisphosphinliganden erhältlich sind,
wobei der Aufwand für die sonst übliche und notwendige Racemattrennung, verbunden mit dem Zwangsanfall des nicht benötigten Enantiomeren entfällt.It is a further object of the present invention to provide new carrier-bound Ru complexes with the advantageous properties set out above for the enantioselective hydrogenation of keto compounds which can be obtained from racemic bisphosphine ligands,
the effort for the otherwise usual and necessary racemate separation, associated with the inevitable occurrence of the unnecessary enantiomer, is eliminated.

Es ist bekannt, (Angew. Chem. 1999, 111, Nr.4, 517 – 519 und Adv. Synth. Catal. 2001, 343, No.3, 284 – 288), daß konformativ flexible 2,2'-Bis(phosphanyl)biphenyle mit einem geeigneten Ru-komplex Precursor in Gegenwart einer äquimolaren Menge bestimmter enantiomerenreiner 1,2-Diamine ein 1:1-Ge misch der entsprechenden diastereomeren Ru-Bisphosphin-Diamin-Komplexe bilden. Ein solches Diastereomerengemisch steht durch eine Epimerisierungsreaktion im Gleichgewicht, wobei sich abhängig von den speziellen Phosphin- und Diamin – Komponenten unterschiedliche Mengenverhältnisse dieser Ru-Komplexe ergeben. Solche angereicherten bzw. sterisch einheitlichen Komplexe lassen sich mit Erfolg als Hydrierkatalysatoren einsetzen, wobei die Enantioselektivität im Einzelfalle differiert.It is known (Angew. Chem. 1999, 111, No. 4, 517-519 and Adv. Synth. Catal. 2001, 343, No.3, 284-288) that conformationally flexible 2,2'-bis (phosphanyl) biphenyls with a suitable Ru complex precursor in the presence of an equimolar Amount of certain enantiomerically pure 1,2-diamines in a 1: 1 mixture of the corresponding diastereomeric Ru bisphosphine diamine complexes form. Such a mixture of diastereomers undergoes an epimerization reaction in balance, being dependent different from the special phosphine and diamine components proportions of these Ru complexes result. Such enriched or steric uniform complexes can be successfully used as hydrogenation catalysts use, the enantioselectivity differs in individual cases.

Es wurde erfindungsgemäß gefunden,
daß man durch Umsetzung von
einem atropisomeren o,o'-Bisphosphin, das in mindestens einer der verbleibenden o-Positionen zur Chiralitätsachse Wasserstoff besitzt, (d.h. in mindestens einer der verbleibenden o-Positionen keinen Substituenten enthält), und das in einer beliebigen anderen Position eine funktionelle Gruppe FG als Substituenten enthält oder durch eine Gruppierung substituiert ist, die eine funktionelle Gruppe FG besitzt,
mit
einem Trägermaterial, das reaktive Gruppen enthält, die durch Reaktion mit FG eine Verknüpfung mit dem Bisphosphin ermöglichen, zu einem trägergebundenen atropisomeren o,o'-Bisphosphin in racemischer Form gelangt.According to the invention, it was found
that by implementing
an atropisomeric o, o'-bisphosphine which has hydrogen in at least one of the remaining o-positions relative to the chirality axis (ie contains no substituent in at least one of the remaining o-positions) and which has a functional group FG as Contains substituents or is substituted by a grouping which has a functional group FG,
With
a carrier material which contains reactive groups which, by reaction with FG, make it possible to link the bisphosphine to a carrier-bound atropisomeric o, o'-bisphosphine in racemic form.

Überraschenderweise lassen sich trotz der Einschränkung der molekularen Beweglichkeit durch den verknüpfenden und gegebenenfalls Weitere Substituenten, auch wenn dieser sich in einer der o-Positionen befindet, diese neuartigen, trägergebundenen Bisphosphine als konformativ flexible Liganden verwenden. Nach Umsetzung mit geeigneten Ru-Komplexen und geeigneten 1,2-Diaminen in enantiomerenreiner Form erhält man trägergebundene diastereomere Ru-Komplexe, die sich durch thermische Behandlung in chiral einheitliche Komplexe bzw. in ein Gemisch umwandeln lassen, das einen der gebundenen, diastereomeren Komplexe in hoch angereicherter Form enthält.Surprisingly despite the limitation the molecular mobility through the linking and if necessary Other substituents, even if they are in one of the o-positions located, these new, carrier-bound Use bisphosphines as conformationally flexible ligands. After implementation with suitable Ru complexes and suitable 1,2-diamines in enantiomerically pure You get shape carrier-bound diastereomeric Ru complexes that are characterized by thermal treatment can be converted into chirally uniform complexes or into a mixture, one of the bound, diastereomeric complexes in highly enriched Contains form.

Solche trägergebundenen Ru-Komplexe der Formel 1 in chiral einheitlicher oder hoch angereicherter Form erweisen sich als heterogene enantioselektive Hydrierkatalysatoren.Such carrier-bound Ru complexes of Formula 1 in chiral uniform or highly enriched form themselves as heterogeneous enantioselective hydrogenation catalysts.

Figure 00050001
Formel 1
Figure 00050001
formula 1

In Formel 1 ist der Aufbau eines erfindungsgemäßen Katalysators durch umrahmte Bauelemente beschrieben, die nachfolgend charakterisiert werden. Die Striche zwischen den Bauelementen stellen covalente Bindungen dar, wobei die Besonderheit der metallorganischen Komplexbindungen durch die gebrochene Linie angedeutet wird. X steht für Chlor oder Brom.In Formula 1, the structure is one catalyst according to the invention described by framed components, which are characterized below become. The lines between the components represent covalent bonds represents, the peculiarity of organometallic complex bonds is indicated by the broken line. X stands for chlorine or bromine.

Als Trägermaterial für die erfindungsgemäß einzusetzenden Katalysatoren kommen anorganische und organische Feststoffe in Betracht.As a carrier material for those to be used according to the invention Catalysts include inorganic and organic solids.

Als anorganische Basismaterialien seien beispielweise genannt: Silicate Oder Metalloxide in Pulverform mit einer durchschnittlichen Partikelgröße zwischen 10 nm und 2000 μm, vorzugsweise 10 nm und 500 μm. Die Partikel können sowohl kompakt als auch porös sein, wobei im letzteren Falle die innere Oberfläche zwischen 1 und 1200 m2. Als Beispiele für oxidische Träger seien SiO2, TiO2, ZrO2, MgO, WO3, Al2O3 und La2O3 genannt, für Silicate Kieselgele, Tonerden, Zeolithe und poröses Glas, (Controlled Pore Glass). Bevorzugte Träger sind Kieselgele und Aluminiumoxide.Examples of inorganic base materials are: silicates or metal oxides in powder form with an average particle size between 10 nm and 2000 μm, preferably 10 nm and 500 μm. The particles can be both compact and porous, in the latter case the inner surface between 1 and 1200 m 2 . Examples of oxidic supports are SiO 2 , TiO 2 , ZrO 2 , MgO, WO 3 , Al 2 O 3 and La 2 O 3 , silicates include silica gels, clays, zeolites and porous glass (Controlled Pore Glass). Preferred carriers are silica gels and aluminum oxides.

Das anorganische Basismaterial – insbesondere Kieselgele – kann durch Umsetzung mit Kieselsäureestern oder Chlorsilanen, die jeweils geeignete funktionelle Gruppen enthalten, in an sich bekannter Weise modifiziert werden, um für die gewünschte Verknüpfung geeignete Reaktivgruppen einzuführen. Als Verbindungen , die für eine solche Modifizierung in Betracht kommen, seien beispielsweise genannt 3-Aminopropyl-triethoxysilan, Trichlorvinylsilan und 3-Mercaptopropyl-trimethoxysilan.The inorganic base material - in particular Silica gels - can by reaction with silicic acid esters or chlorosilanes, each containing suitable functional groups, be modified in a manner known per se to be suitable for the desired link Introduce reactive groups. As connections for such a modification can be considered, for example called 3-aminopropyl-triethoxysilane, trichlorovinylsilane and 3-mercaptopropyl-trimethoxysilane.

Es ist auch möglich das anorganische Basismaterial mit geeignet modifizierten Bisphosphinderivaten direkt zu den erfindungsgemäßen, fixierten Bisphosphin(derivaten) umzusetzen. Für diese Modifizierung werden Bisphosphinderivate eingesetzt, die als funktionelle Gruppe FG Gruppierungen der Formel -Si (OR)3-n(R)n oder -Si (R')nCl3-n enthalten, wobei R für Alkyl, R' für Alkyl oder Alkoxy und n für 0–2 stehen. Die Umsetzung erfolgt analog zu bekannten Modifizierungen von Kieselgelen mit Chlorsilanen bzw. Kieselsäureestern.It is also possible to convert the inorganic base material directly with the modified bisphosphine derivatives to the fixed bisphosphine (derivatives) according to the invention. For this modification, bisphosphine derivatives are used which contain groupings of the formula -Si (OR) 3-n (R) n or -Si (R ') n Cl 3-n as functional group FG, where R is alkyl, R' is alkyl or alkoxy and n are 0-2. The reaction is carried out analogously to known modifications of silica gels with chlorosilanes or silica esters.

Als organische Tägermaterialien dienen vernetzte Polymere, z.B. vernetzte Perlpolymerisate, die durch Suspensionspolymerisation unter Zusatz von bifunktionellen Monomeren aus Styrol, Acryl- oder Methacrylsäureestern oder (Meth)acrylamiden erhalten werden.Cross-linked serve as organic carrier materials Polymers, e.g. crosslinked bead polymers by suspension polymerization with the addition of bifunctional monomers from styrene, acrylic or methacrylic or (meth) acrylamides can be obtained.

Die Einführung von reaktiven Gruppen, die zur Herstellung der Verknüpfung A (s. Formel 1) geeignet sind, erfolgt entweder direkt bei der Herstellung des vernetzten organischen Polymeren durch Zusatz von geeigneten Comonomeren, die reaktive Gruppen enthalten, oder durch nachfolgende polymeranaloge Reaktionen. Als Comonomere, die für die Modifizierung bei der Herstellung des Perlpolymerisates eingesetzt werden, seien beispielsweise genannt Acryl- und Methacrylsäure, p-Styrolcarbonsävre, Acrylsäure-3-hydroxypropylester und Acrylsäure-2-methyl-2-isocyanatoethylester.The introduction of reactive groups, the one for making the link A (see formula 1) are suitable either directly during production of the crosslinked organic polymer by adding suitable ones Comonomers containing reactive groups, or by the following polymer-analogous reactions. As comonomers which are used for the modification in the Production of the bead polymer can be used, for example called acrylic and methacrylic acid, p-Styrolcarbonsävre, Acrylic acid 3-hydroxypropyl ester and 2-methyl-2-isocyanatoethyl acrylate.

Durch polymeranaloge Reaktionen modifizierte organische Polymere, die sich für den Aufbau der Verknüpfung A (s. Formel 1) eignen, sind bekannt und werden z.B. als Hilfsmittel für Festphasenreaktionen zur Peptidsynthese oder für die kombinatorische Chemie verwendet.Modified by polymer-analogous reactions organic polymers that are suitable for building the link A (see Formula 1) are known and are e.g. as an aid for solid phase reactions for peptide synthesis or for uses combinatorial chemistry.

Beispielsweise seien hier genannt chlormethylierte vernetzte Polystyrolperlpolymerisate, die direkt für die Umsetzung mit erfindungsgemäßen Bisphosphin (derivaten) eingesetzt werden können oder die nach einer weiteren Modifizierung, z.B. durch Aminolyse, Hydrolyse und gegebenenfalls nachfolgende Polyether-Pfropfung für die Verknüpfung mit entsprechend funktionalisierten Bisphosphin(derivat)en in Frage kommen.Examples include: chloromethylated crosslinked polystyrene polymer beads, the direct for the Reaction with bisphosphine according to the invention (derivatives) can be used or which after a further modification, e.g. by aminolysis, Hydrolysis and optionally subsequent polyether grafting for the linkage with correspondingly functionalized bisphosphines (derivatives) in question come.

Um die Verknüpfung A zwischen Träger und Bisphosphin herzustellen, werden diese Komponenten so kombiniert, daß die reaktiven Gruppierungen des Trägers mit der funkionellen Gruppe FG, die im erfindungsgemäßen Bisphosphin(oxid) enthalten sein muß, daß beide Komponenten eine covalente Bindung eingehen können.To link A between carrier and To produce bisphosphine, these components are combined so that the reactive groups of the carrier with the functional group FG, which in the bisphosphine (oxide) according to the invention must be included that both Components can form a covalent bond.

Reaktive Gruppierungen des Trägers sind beispielsweise Hydoxylgruppen, gegebenenfalls durch Alkyl oder An) substituierte Aminogruppen, die mindestens noch ein substituierbares Wasserstoffatom besitzen, Mercapto-, Carboxyl- oder NCO-Gruppen, araliphatisch oder aliphatisch gebundenes Chlor, Brom oder Jod, Chlorcarbonyloxy-, Chlorcarbonyl- und Chlorsulfonyl-Gruppen und polymerisationsfähige Gruppierungen, wie z B. Si-gebundene Vinylgruppen in modifzierten Kieselgelen oder (Meth)acrylsäureester- oder (Meth)acrylamid- Gruppen in modifizierten organischen Trägermaterialien.Reactive groupings of the carrier are for example hydrogen groups, optionally by alkyl or An) substituted amino groups, which are at least one substitutable Have a hydrogen atom, mercapto, carboxyl or NCO groups, araliphatic or aliphatic chlorine, bromine or iodine, chlorocarbonyloxy, Chlorocarbonyl and chlorosulfonyl groups and polymerizable Groupings, such as Si-bonded vinyl groups in modified Silica gels or (meth) acrylic acid ester or (meth) acrylamide groups in modified organic carrier materials.

Zur Verknüpfung des Bisphosphinteiles eines erfindungsgemäßen Katalysators mit dem Trägermaterial eignen sich neben den auf S. 6 dieser Beschreibung angegebenen siliciumorganischen Gruppen die als Beispiele nachfolgend aufgezählten funktionellen Gruppen FG: eine (hetero)aromatisch oder araliphatisch gebundene Hydroxylgruppe, eine aliphatisch, araliphatisch oder aromatisch gebundene gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Aminogruppe, die mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom enthält, eine Carboxyl- oder eine NCO-Gruppe, eine Chlorcarbonyloxy, ein Chlorcarbonyl- oder eine Chlorsulfonyl-Gruppe, (ar)aliphatisches Chlor oder Brom oder Jod und (co)polymerisationsfähige Gruppierungen, wie z. B. aromatisch gebundene Vinylgruppen, (Meth)acrylester- oder (Meth)acrylamid-Gruppierungen.For linking the bisphosphine part of a catalyst according to the invention with the carrier material are suitable in addition to the organosilicon specified on p. 6 of this description Groups the functional groups listed below as examples FG: a (hetero) aromatic or araliphatic hydroxyl group, an aliphatic, araliphatic or aromatic bond optionally alkyl-substituted amino group which has at least one substitutable Contains hydrogen atom, a carboxyl or an NCO group, a chlorocarbonyloxy Chlorocarbonyl or a chlorosulfonyl group, (ar) aliphatic chlorine or bromine or Iodine and (co) polymerizable Groupings, such as B. aromatically bound vinyl groups, (meth) acrylic ester or (meth) acrylamide groups.

Die Methoden, Stoffe mit solchen reaktiven Gruppen FG an entsprechend modifizierte Festphasen zu koppeln sind bekannt.The methods, substances with such to couple reactive groups FG to appropriately modified solid phases are known.

Zur Herstellung der neuen Katalysatoren der Formel 1 werden atropisomere o,o'-Biarylbisphosphine bzw. atropisomere o,o'-Biarylbisphosphinoxide verwendet, (jeweils in racemischer Form), die in mindestens einer der verbleibenden o-Positionen Wasserstoff und in einer beliebigen anderen Position eine Gruppierung enthalten, die zur Verknüpfung mit einem Trägermaterial geeignet ist. Insbesondere werden entsprechend modifizierte o,o'Bisphosphin(oxid)e der Biphenylreihe oder o,o'-Bisphosphin(oxid)derivate, die sich von dem atropisomeren o,o'-substituierten a-Phenylnaphthalin-System ableiten, als Bausteine für die Herstellung der verknüpfbaren Liganden eingesetzt.For the production of the new catalysts of Formula 1 are atropisomeric o, o'-biarylbisphosphines or atropisomeric o, o'-Biarylbisphosphinoxide used (each in racemic form), in at least one the remaining o-positions are hydrogen and in any other position contain a grouping that can be linked to a carrier material suitable is. Correspondingly modified o, o'-bisphosphine (oxide) e the biphenyl series or o, o'-bisphosphine (oxide) derivatives, which differs from the atropisomeric o, o'-substituted a-phenylnaphthalene system derive as building blocks for the manufacture of the linkable Ligands used.

Die Herstellung der neuen o,o'-Bisphosphin(oxid)e erfolgt in an sich bekannter Weise in Analogie zur Herstellung zahlreich beschriebener Synthesen von atropisomeren Bisphosphin(oxid)en, (s. z. B. Helvetica Chim. Acta, Vol. 7(1988) 897–929; Pure & Appl. Chem., Vol. 68, No.1, 131–138, (1996).The production of the new o, o'-bisphosphine (oxide) e takes place in a manner known per se in analogy to the production numerous syntheses of atropisomeric bisphosphine (oxide) s, (see. z. B. Helvetica Chim. Acta, Vol. 7 (1988) 897-929; Pure & Appl. Chem., Vol. 68, No.1, 131-138, (1996).

Im allgemeinen werden die für die Synthese der erfindungsgemäßen Bausteine benötigten Biaryl- bzw (Hetaryl-phenyl)-Systeme durch eine Ullmann-Kupplung von entsprechend substituierten Jod- oder Brom-(Het)arylverbindungen hergestellt.Generally, those for synthesis of the building blocks according to the invention required Biaryl or (hetaryl-phenyl) systems through a Ullmann coupling of accordingly substituted iodine or bromine (het) aryl compounds.

Die Herstellung unsymmetrischer Biaryle durch Ullmannkupplung ist bekannt, {s. z. B. Synthesis 1974, 9–21).The production of asymmetrical biaryls by Ullmann coupling is known {s. z. B. Synthesis 1974, 9-21).

Die Formel 2 beschreibt exemplarisch einige Bisphosphin(oxid)-Bausteine der Biphenylreihe, die zum Aufbau von Katalysatoren der Formel 1 verwendet werden:

Figure 00090001
Formel 2 Formula 2 describes an example of some bisphosphine (oxide) building blocks of the biphenyl series which are used to build up catalysts of formula 1:
Figure 00090001
Formula 2

In Formel 2
stehen
R1, R2, R3 u. R4, die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiertes Aryl, vorzugsweise für gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl, insbesondere für 3,5-Dimethylphenyl oder 3,5-Ditert.butylphenyl, sowie für gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiertes Hetaryl oder für (Cyclo)alkyl, vorzugsweise Cyclohexyl,
weiterhin steht in Formel 2
FG
für NH2, OH oder COOH, wenn R Wasserstoff bedeutet,
und
für CH2Cl oder CH2Br, wenn R Methyl bedeutet,
wobei n in Formel 2 in allen Fällen die Bedeutung 1 oder null besitzt.In Formula 2
stand
R 1 , R 2 , R 3 u. R 4 , which may be the same or different, for aryl optionally substituted by alkyl or alkoxy, preferably for phenyl optionally substituted by alkyl or alkoxy, in particular for 3,5-dimethylphenyl or 3,5-ditert.butylphenyl, and for optionally substituted by alkyl or alkoxy-substituted hetaryl or for (cyclo) alkyl, preferably cyclohexyl,
Formula 2 also says
FG
for NH 2 , OH or COOH when R is hydrogen,
and
for CH 2 Cl or CH 2 Br when R is methyl,
where n in formula 2 is 1 or zero in all cases.

Typische Synthesesequenzen, die für die Herstellung der Bisphosphin(oxid)-Bausteine Verwendung finden sind in den folgenden Schemata dargestellt: Schema 1

Figure 00100001
Schema 2
Figure 00110001
Typical synthesis sequences used for the production of the bisphosphine (oxide) building blocks are shown in the following schemes: Scheme 1
Figure 00100001
Scheme 2
Figure 00110001

Die Herstellung der fixierten Bisphosphinliganden kann alternativ entweder mit den Bisphosphinoxiden oder mit den Bisphosphinen erfolgen, die jeweils eine Gruppe FG enthalten. Dabei sollten mögliche Störungen der Phosphingruppe mit bestimmten anderen funktionellen Gruppen, wie z.B. mit NCO-Gruppen, die dem Fachmann bekannt sind, berücksichtigt werden.The preparation of the fixed bisphosphine ligands can alternatively either with the bisphosphine oxides or with the Bisphosphines take place, each containing a group FG. there should be possible Disorders of the Phosphine group with certain other functional groups, such as e.g. with NCO groups known to the person skilled in the art become.

Erfolgt die Herstellung der „Verknüpfung A" (Formel 1) auf der Stufe des Bisphosphinoxids, wird die Reduktion zum trägergebundenen Liganden polymeranalog nach bekannten Reduktionsmethoden durchgeführt, z.B. indem man suspendiertes, trägergebundenes Bisphosphinoxid in geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Toluol oder Xylol, bei Rückflußtemperatur mit Tributylamin und Trichlorsilan umsetzt und nachfolgend das abfiltrierte Produkt mit Natronlauge und Wasser ausrührt und nach erneuter Filtration trocknet. Es liegen dann an einen Träger gebundene, flexible Bisphosphine vor. Um zu erfindungsgemäß verwendbaren, heterogenen Ru(II)-Komplex-Katalysatoren der Formel 1 zu gelangen, werden die an trägergebundenen Bisphosphine mit geeigneten Ru(II)-Komplexen umgesetzt. Solche Komplexe sind bekannt. Beispielsweise kommen dafür die Komplexe der Formel [Ru(aren)X2), in der
X für Cl oder Br steht,
zum Einsatz, wie z. B., (p-Cymol)-ruthenium(II)chlorid, dimer, (s. J. Org. Chem., 59, 3064, 1994). Insbesondere ist der Bis-2(methallyl-cycloocta-1,5-dien-Ru(II)-Komplex für die Herstellung der fixierten Bisphosphin-Ru-Komplexe geeignet, (s. Tetrahedron: Asymmetry, Vol.2, No.7, S.565,1991).If the “linkage A” (formula 1) is prepared at the bisphosphine oxide stage, the reduction to the carrier-bound ligand is carried out in a polymer-analogous manner using known reduction methods, for example by suspending carrier-bound bisphosphine oxide in suitable solvents, such as, for example, toluene or xylene. reacted at the reflux temperature with tributylamine and trichlorosilane and then the filtered product was stirred out with sodium hydroxide solution and water and dried again after filtration, and then flexible bisphosphines bound to a support were present To arrive at Ru (II) complex catalysts of Formula 1, the supported bisphosphines are reacted with suitable Ru (II) complexes. Such complexes are known. For example, the complexes of the formula [Ru (aren) X 2 ), in which
X stands for Cl or Br,
used, such as B., (p-Cymol) ruthenium (II) chloride, dimer, (see J. Org. Chem., 59, 3064, 1994). The bis-2 (methallyl-cycloocta-1,5-diene-Ru (II) complex is particularly suitable for the preparation of the fixed bisphosphine-Ru complexes, (see Tetrahedron: Asymmetry, Vol.2, No.7, S.565,1991).

Nach der Umsetzung mit solchen Ru-Verbindungen wird der entstandene, fixierte Ru-Komplex in Lösungen des Diamins suspendiert. Als Lösungsmittel werden dafür beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, 2-Ethyl-1-hexanol oder DMF verwendet, Man setzt 1 – 10 Äquivalente des Diamins bezogen auf Ru in verdünnter Lösung ein und führt die Umsetzung unter Schutzgas bei Temperaturen von 20° bis 150°, vorzugsweise 50° bis 130° im Verlauf von etwa 3 bis 48 Stunden aus. Die Temperatur und Zeitdauer der thermischen Behandlung, die für die Epimerisierung, (s. Beschreibung S.3, Zeile 27 bis S.5, Zeile 6), des sich unter diesen Bedingungen bildenden Diamin-Bisphosphin-Ru(II)-Komplexes geeignet ist, kann im Einzelfalle durch Vorversuche mit einem Testsubstrat ermittelt werden. Sobald der e.e.-Wert des Hydrierproduktes mit fortschreitender thermscher Behandlungszeit nicht mehr ansteigt, ist der Endpunkt der erwünschten Epimerisierung erreicht.After implementation with such Ru compounds the resulting Ru complex is suspended in solutions of the diamine. As a solvent be for that for example dichloromethane, acetonitrile, isopropanol, n-butanol, Isobutanol, 2-ethyl-1-hexanol or DMF is used, 1 - 10 equivalents of diamine are used on Ru in diluted solution and leads the reaction under protective gas at temperatures of 20 ° to 150 °, preferably 50 ° to 130 ° in From about 3 to 48 hours. The temperature and duration thermal treatment required for epimerization, (see description S.3, line 27 to S.5, line 6), under these conditions forming diamine-bisphosphine-Ru (II) complex is suitable determined in individual cases by preliminary tests with a test substrate become. As soon as the e.e. value of the hydrogenation product progresses thermal treatment time no longer increases, is the end point the desired epimerization reached.

Der unter Schutzgas abfiltrierte und ausgewaschene Katalysator der Formel 1 wird im Vakuum getrocknet und ist lagerstabil.The filtered off under protective gas and washed out catalyst of formula 1 is dried in vacuo and is stable in storage.

Als Carbonylverbindungen zum Einsatz für das erfindungsgemäße Verfahren kommen z. B. solche der Formel (A) in Frage

Figure 00120001
in der
R1 u. R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für geradkettiges oder verzweigtes C1-C12Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12Alkinyl, für C3-C12Cycloalkyl, für C6-C12Aryl oder für C4-C11-Heteroaryl mit jeweils 1 bis 3 Ring-Heteroatomen aus der Gruppe N, O oder S stehen. Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylreste können gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Di-C1-C12-alkylamino-, C6-C10-Aryl-C1-C12-alkylamino-, Di-C6-C10-arylamino-, C1-C12-Alkoxy-, C1-C12-Alkoxycarbonyl-, Amid- und/oder Urethan-Gruppen substituiert sein, wobei beispielsweise bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten vorliegen können.The carbonyl compounds used for the process according to the invention are e.g. B. those of formula (A) in question
Figure 00120001
in the
R 1 u. R 2 may be the same or different and in each case for straight-chain or branched C 1 -C 12 alkyl, C 2 -C 12 alkenyl, C 2 -C 12 alkynyl, for C 3 -C 12 cycloalkyl, for C 6 -C 12 aryl or are C 4 -C 11 heteroaryl each having 1 to 3 ring heteroatoms from the group N, O or S. Alkyl, alkenyl, alkynyl and cycloalkyl radicals can optionally be substituted with halogen, hydroxy, di-C 1 -C 12 alkylamino, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 12 alkylamino, di-C 6 - C 10 -arylamino, C 1 -C 12 alkoxy, C 1 -C 12 alkoxycarbonyl, amide and / or urethane groups, where, for example, up to 3 identical or different substituents can be present.

Aryl- und Heteroarylreste können gegebenenfalls mit C1-C12-Alkyl-, Di-C1-C12-alkylamino-C1-C12-alkyl-, Halogen-C1-C12-alkyl-, Hydroxy-C1-C12-alkyl-, C2-C12-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, Halogen-, C1-C12-Alkoxy-, Halogen-C1-C12-Alkoxy-, C6-C10-Aralkoxy-, Hydroxy-, Carboxyl-, C1-C12-Alkoxycarbonyl-, Amid- und/oder Urethangruppen substituiert sein, wobei beispielsweise bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten vorliegen können.Aryl and heteroaryl radicals can optionally be substituted by C 1 -C 12 alkyl, di-C 1 -C 12 alkylamino-C 1 -C 12 alkyl, halogen C 1 -C 12 alkyl, hydroxy-C 1 -C 12 alkyl, C 2 -C 12 alkenyl, C 2 -C 12 alkynyl, halogen, C 1 -C 12 alkoxy, halo C 1 -C 12 alkoxy, C 6 -C 10 aralkoxy, hydroxyl, carboxyl, C 1 -C 12 alkoxycarbonyl, amide and / or urethane groups, for example up to 3 identical or different substituents may be present.

R1 und R2 können gemeinsam mit der dazwischenliegenden CO-Gruppe auch ein Cyclo-C4-C12-alkylketon bilden, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls wie oben für R1 = Alkyl angegeben, substituiert und gegebenenfalls auch ungesättigt sein kann.R 1 and R 2 together with the intervening CO group can also form a cyclo-C 4 -C 12 alkyl ketone, the cycloalkyl part optionally being as indicated above for R 1 = alkyl, substituted and optionally also unsaturated.

Bei den Alkylgruppen, auch in kombinierten Resten, handelt es sich vorzugsweise um C1-C6-Alkylgruppen. Bei den Alkenyl- und Alkiny1gruppen, auch in kombinierten Resten, handelt es sich vorzugsweise um C2-C4-Alkenyl- bzw. C2-C4-Alkinylgruppen.The alkyl groups, even in combined radicals, are preferably C 1 -C 6 alkyl groups. The alkenyl and alkynyl groups, also in combined radicals, are preferably C 2 -C 4 alkenyl or C 2 -C 4 alkynyl groups.

Bei den Cycloalkylgruppen, auch in kombinierten Resten, handelt es sich vorzugsweise um C4-C7-Cycloalkylgruppen.The cycloalkyl groups, also in combined radicals, are preferably C 4 -C 7 cycloalkyl groups.

Bei den Arylgruppen, auch in kombinierten Resten, handelt es sich vorzugsweise um C6-C10-Arylgruppen, bei den Heteroarylgruppen vorzugsweise um solche, die 5 bis 9 Ring-C-Atome enthalten.The aryl groups, also in combined radicals, are preferably C 6 -C 10 aryl groups, and the heteroaryl groups are preferably those which contain 5 to 9 ring C atoms.

Bei den Alkoxygruppen in kombinierten Resten handelt es sich vorzugsweise um C1-C6-Alkoxygruppen.The alkoxy groups in combined radicals are preferably C 1 -C 6 alkoxy groups.

Bei Halogen in kombinierten Resten handelt es sich vorzugsweise um Fluor oder Chlor.With halogen in combined residues it is preferably fluorine or chlorine.

Besonders bevorzugte Alkylgruppen sind:
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, sec.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Dibenzylaminoethyl-, 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-ethyl, 2-Ethoxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-(N-Methyl-N-methoxycarbonylamino)-ethyl, Vinyl, Methallyl, Propinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methyl-cyclohexyl, Benzyl, Pyridyl-2-methyl und (5-Trifluormethyl-pyridyl-2)-methyl.Particularly preferred alkyl groups are:
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, sec.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, chloromethyl, 2-chloroethyl, 2-hydroxyethyl, 2-dibenzylaminoethyl-, 2- (N- Benzyl-N-methylamino) -ethyl, 2-ethoxyethyl, methoxycarbonylmethyl, 2- (N-methyl-N-methoxycarbonylamino) -ethyl, vinyl, methallyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-methyl-cyclohexyl, benzyl , Pyridyl-2-methyl and (5-trifluoromethyl-pyridyl-2) -methyl.

Besonders bevorzugte Arylgruppen sind:
Phenyl, 2-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 2-Isopropylphenyl, 2-tert.-Butylphenyl, 3-Pentylphenyl, 4-Isobutylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-(2-Dimethylaminoethyl)-phenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-(2-Hydroxyethyl)-phenyl, 3-Vinylphenyl, 4-(Propinyl-1)-phenyl, 4-Benzylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und 2-Indenyl.Particularly preferred aryl groups are:
Phenyl, 2-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 2-isopropylphenyl, 2-tert-butylphenyl, 3-pentylphenyl, 4-isobutylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2- (2-dimethylaminoethyl) -phenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 4- (2-hydroxyethyl) -phenyl, 3-vinylphenyl, 4- (propinyl-1) -phenyl, 4-benzylphenyl, 2-chlorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-methoxyphenyl, 3,4 -Dimethoxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and 2-indenyl.

Besonders bevorzugte Hetarylgruppen sind:
Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl und Indolyl, wobei als Substituenten solche in Frage kommen, die oben bei besonders bevorzugten Arylgruppen genannt worden sind.Particularly preferred hetaryl groups are:
Pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, oxazolyl and indolyl, where suitable substituents are those which have been mentioned above for particularly preferred aryl groups.

Besonders bevorzugte Cyclo-C4-C12-alkylketone sind:
Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, 4-Methyl-cyclohexanon, 2-Methyl-cyclohexanon, 2-tert.-Butyl-cyclohexanon, 4-tert.-Butyl-cyclohexanon, Cyclohexanon und 2,4,4-Trimethyl-2-cyclohexanon.Particularly preferred cyclo-C 4 -C 12 alkyl ketones are:
Cyclobutanone, cyclopentanone, cyclohexanone, 4-methyl-cyclohexanone, 2-methyl-cyclohexanone, 2-tert-butyl-cyclohexanone, 4-tert-butyl-cyclohexanone, cyclohexanone and 2,4,4-trimethyl-2-cyclohexanone.

Als Basen können in das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise Hydroxide oder Alkoholate von Alkalimetallen oder quaternäre Ammoniumhydroxide eingesetzt werden. Es handelt sich dabei insbesondere um Lithium-, Natrium- oder Katiumhydroxide, Lithium-, Natrium- oder Kalium-C1-C4-alkylalkoholate oder Tetra-C1-C4-alkylammoniumhydraxide. Besonders bevorzugt sind Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliummethylat, Natriummethylat, Natriumisopropylat, Kalium-tert.-butylat, Tetramethylammoniumhydroxid und Tetrabutylamoniumhydroxid.Bases which can be used in the process according to the invention are, for example, hydroxides or alcoholates of alkali metals or quaternary ammonium hydroxides. These are, in particular, lithium, sodium or potassium hydroxides, lithium, sodium or potassium C 1 -C 4 -alkyl alcoholates or tetra-C 1 -C 4 -alkylammonium hydraxides. Potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium methylate, sodium methylate, sodium isopropylate, potassium tert-butoxide, tetramethylammonium hydroxide and tetrabutylamonium hydroxide are particularly preferred.

Bei der Hydrierung von Ketanen, die in Gegenwart von starken Basen instabil sind, können auch als Basen Karbonate wie K2CO3 oder Lösungen von Tetralkylammoniumhydroxiden und CO2 in i-Propanol verwendet werden.In the hydrogenation of ketanes, which are unstable in the presence of strong bases, carbonates such as K 2 CO 3 or solutions of tetralkylammonium hydroxides and CO 2 in i-propanol can also be used as bases.

Bevorzugte, optisch aktive Amine zur Herstellung der trägergebundenen Katalysatoren der Formel (1) sind chiral einheitliche Diamine, insbesondere solche, die sich vom 1,2-Diamino-ethan und vom 1,2-Diaminocyclohexan ableiten und gegebenenfalls C1-C8-Alkyl, C4-C8-Cycloalkyl-, C6-C10-Aryl-C1-C8-alkyl, C2-C8-Alkenyl- und/oder gegebenenfalls durch C1-C8-Alkyl und/oder C1-C8-Alkoxy substituierte C6-C10-Arylgruppen als Substituenten enthalten können.Preferred optically active amines for the preparation of the supported catalysts of the formula (1) are chirally uniform diamines, in particular those which are derived from 1,2-diaminoethane and 1,2-diaminocyclohexane and optionally C 1 -C 8 -alkyl , C 4 -C 8 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl and / or optionally by C 1 -C 8 alkyl and / or C. 1 -C 8 alkoxy substituted C 6 -C 10 aryl groups may contain as substituents.

Besonders bevorzugt werden für die Herstellung der neuen Katalysatoren der Formel {I) die Diamine der Formeln (3) und (4a – 4c)

Figure 00150001
R = CH3 (4a) R = CH(CH3)2 (4b) R = CH2-CH(CH3)2 (4c) The diamines of the formulas (3) and (4a - 4c) are particularly preferred for the preparation of the new catalysts of the formula {I)
Figure 00150001
R = CH 3 (4a) R = CH (CH 3 ) 2 (4b) R = CH 2 -CH (CH 3 ) 2 (4c)

Für die erfindungsgemäße Herstellung von optisch aktiven Alkoholen können diese optisch aktiven Amine sowohl als (S,S)-, (R,R)-, (R)- oder (S)-Stereoisomer eingesetzt werden.For the manufacture according to the invention of optically active alcohols these optically active amines both as (S, S) -, (R, R) -, (R) - or (S) stereoisomer can be used.

Diese Stereoisomeren können auf bekannte Weise oder analog dazu hergestellt werden (siehe z.B.. Tetrahedron, Lett. 34 (12), 1905 (1993).These stereoisomers can be based on can be produced in a known manner or analogously (see e.g. tetrahedron, Lett. 34 (12), 1905 (1993).

Im Falle der Verwendung von Katalysatoren, der Formel (1) ist ein Zusatz von Diamin zum Reaktionsgemisch bzw. zur Lösung des Substrates nicht notwendig, kann aber zur Steigerung der Lebensdauer des heterogenen Katatlysators vorteilhaft sein.In the case of using catalysts, of the formula (1) is an addition of diamine to the reaction mixture or to the solution of the substrate is not necessary, but can increase the lifespan of the heterogeneous catalyst can be advantageous.

Die Menge eines solchen Zusatzes von Diamin liegt im Bereich von 0,01 bis 1,0 Äquivalenten, bezogen auf eingesetzte Mole Ru(II)-Komplex.The amount of such an addition of diamine is in the range of 0.01 to 1.0 equivalents based on the one used Mole Ru (II) complex.

Die eingesetzte Menge des Katalysators (1), (berechnet als Äquivalente Ru(II) pro Mol eingesetzte Carbonylverbindung), liegt im Bereich von 1:100 bis 1:500.000, vorzugsweise bei 1:1000 bis 1:250.000.The amount of catalyst used (1), (calculated as equivalents Ru (II) per mole of carbonyl compound used) is in the range from 1: 100 to 1: 500,000, preferably from 1: 1000 to 1: 250,000.

Die bei der Durchführung des Verfahrens verwendete Base wird bezogen auf den heterogenen Katalysator der Formel (1), (berechnet als Mole Ru(II)), in Mengen von 0,5 bis 1000 Äquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von 2–40 Äquivalenten Base pro Mol Ru(II) eingesetzt.The in the implementation of the Base used in the process is based on the heterogeneous catalyst of formula (1), (calculated as moles Ru (II)), in amounts of 0.5 to 1000 equivalents, preferably in an amount of 2-40 equivalents of base per mole of Ru (II) used.

Als Lösungsmittel für die Durchführung des Verfahrens können solche verwendet werden, die mit den eingesetzten Substraten nicht in unerwünschter Weise reagieRen und , die ein ausreichend Lösevermögen für das Einsatzprodukt besitzen. Genannt seien beispielsweise C1-C8-Alkylalkohole wie Methanol, Ethanol, n- und i-Propanoi, n- und i-Butanol, Isoamylalkahol und 2-Ethyl-hexanol. Vorzugsweise wird i-Propanol als Lösungsmittel verwendet.Solvents which can be used to carry out the process are those which do not react undesirably with the substrates used and which have sufficient dissolving power for the starting product. Examples include C 1 -C 8 alkyl alcohols such as methanol, ethanol, n- and i-propanoi, n- and i-butanol, isoamylalkahol and 2-ethyl-hexanol. I-Propanol is preferably used as the solvent.

Man kann auch ohne Lösungsmittel arbeiten oder mit Lösungsmittelzusätzen bis Hinunter zu einer Substratkonzentration von 1 Gew.% oder weniger. Vorzugsweise nimmt man soviel Lösungsmittel, dass sich eine Substratkonzentration im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% ergibt.You can also use no solvent work or with solvent additives up Down to a substrate concentration of 1 wt% or less. It is preferable to use as much solvent that a substrate concentration in the range of 10 to 50 wt .-% results.

Der beim erfindungsgemäßen Verfahren anzuwendende Wasserstoffdruck kann z.B. zwischen 1 und 150 bar betragen. Vorzugsweise liegt er im Bereich von 3 bis 120 bar, insbesondere zwischen S und 100 bar.The in the inventive method Hydrogen pressure to be used can e.g. be between 1 and 150 bar. It is preferably in the range from 3 to 120 bar, in particular between S and 100 bar.

Die Reaktionstemperatur kann beim erfindungsgemäßen Verfahren z.B. im Bereich von –20 bis +120°C liegen. Vorzugsweise liegt sie in einem Bereich von +15 bis +100°C, insbesondere von +25 bis +100°C.The reaction temperature at method according to the invention e.g. in the range of –20 up to + 120 ° C lie. It is preferably in a range from +15 to + 100 ° C., in particular from +25 to + 100 ° C.

Die Reaktionszeit ist abhängig von der Ausführungsform des Verfahrens und den. Reaktionsbedingungen. Sie liegt im allgemeinen in einem Bereich von beispielsweise 5 Minuten bis 12 Stunden.The response time depends on the embodiment the procedure and the. Reaction conditions. It lies in general in a range of, for example, 5 minutes to 12 hours.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches einfach, da man den Katalysator beispielsweise durch Filtration und die im Reaktionsgemisch vorhandenen Basen und Amine mit Hilfe eines Ionenaustauschers entfernen kann. Der isolierte Katalysator kann wiederverwendet werden. Die hergestellten, gegebenenfalls optisch aktiven Alkohole, sind nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nicht mit Katalysatoren oder deren Bestandteilen verunreinigt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch problemlos kontinuierlich durchgeführt werden.In the method according to the invention the reaction mixture is easy to work up, since the Catalyst, for example, by filtration and in the reaction mixture Remove existing bases and amines using an ion exchanger can. The isolated catalyst can be reused. The manufactured optionally optically active alcohols are after workup the reaction mixture not with catalysts or their components contaminated. The method according to the invention can also be carried out continuously without any problems.

Durch die vorliegende Erfindung werden in großer Vielfalt neue heterogene Katalysatoren für die enantioselektive Hydrierung von Carbonylverbindungen zur Verfügung gestellt.By the present invention in large Diversity of new heterogeneous catalysts for enantioselective hydrogenation provided by carbonyl compounds.

Die für die Herstellung der Katalysatoren verwendeten neuen Bisphosphine können im Vergleich mit den in bekannten Verfahren verwendeten Bisphosphinen vorteilhaft ohne vorherige Racemattrennung eingesetzt werden, da sie sich überraschender Weise auch im fixierten Zustand als trägergebundene Komplexe epimerisieren lassen.Those for the manufacture of the catalysts new bisphosphines used in comparison with the bisphosphines used in known processes be used advantageously without prior racemate separation, since they are more surprising Epimerize as a carrier-bound complex even in the fixed state to let.

Beispiel 1example 1

In einem 250 ml Rührautoklaven wurde eine Lösung von 5,1 g 1-Acetonaphthon in 100 ml i-Propanol unter Zusatz von 40 mg eines trägergebundenen Ruthenium-Komplexes der Formel 1a

Figure 00180001
und von 420 μl einer 0,5 molaren Lösung von Kaliumhydroxid in i-Propanol mehrfach unter Gefriertrocknungsbedingungen („freeze-thaw-cyctes") entgast und die Gasphase durch Wasserstoff ersetzt. Unter Rühren wurde anschließend bei 30° und einem Wasserstoffdruck von 40 bar 6 Stunden lang hydriert. Nach Fltration und Auswaschen des abfiltrierten Katalysators mit wenig i-Propanol wurde die Produktlösung im Vakuum eingeengt und durch Silicagel filtriert. Durch Säulenchromatographie, (Silicagel, Eluent: Hexan/EtOAc, 5/1), wurden 5g reines 1-Naphthylethanol erhalten, mit einem Gehalt von 92% an R-Enantiomer, (CSP-HPLC-Analyse).A solution of 5.1 g of 1-acetonaphthone in 100 ml of i-propanol was added to a 250 ml stirred autoclave with the addition of 40 mg of a carrier-bound ruthenium complex of the formula 1a
Figure 00180001
and 420 μl of a 0.5 molar solution of potassium hydroxide in i-propanol were degassed several times under freeze-drying conditions ("freeze-thaw cyctes") and the gas phase was replaced by hydrogen. The mixture was then stirred at 30 ° and a hydrogen pressure of 40 bar 6 After filtration and washing out the filtered catalyst with a little i-propanol, the product solution was concentrated in vacuo and filtered through silica gel, 5 g of pure 1-naphthylethanol were obtained by column chromatography (silica gel, eluent: hexane / EtOAc, 5/1) obtained, with a content of 92% of R-enantiomer, (CSP-HPLC analysis).

Beispiel 2Example 2

Herstellung des in Beispiel 1 verwendeten Ru-KomplexesPreparation of the in example 1 Ru complex used

  • a) 117 μl einer 1,6 molaren Lösung von n-BuLi in Hexan wurden zu einer Suspension. von 117mg (3-Hydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[di-(3,5-dimethylphenyl)phosphin] hergestellt gemäß Schema 1 auf Seite 10 der Beschreibung), in 3ml THF tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach einer Stunde wurde die entstandene Lösung zu einer Suspension von 490 mg TentaGel® S-Br a)in 5ml THF hinzugegeben. Die Mischung wurde 50 Stunden bei einer Temperatur von 30° unter Argonatmosphäre gerührt. Danach wurde abfiltriert und das erhaltene Produkt sukzessive mit Wasser (2 × 10 ml), THF/Wasser 1:1 (2 × 10 ml), THF (10 ml), EtOH (2 × 10 ml) und Et2O (10 ml) gewaschen und im Hochvakuum bei 50° 18 Stunden getrocknet.a) 117 μl of a 1.6 molar solution of n-BuLi in hexane became a suspension. from 117mg (3-hydroxybiphenyl-2,2'-diyl) to [di- (3,5-dimethylphenyl) phosphine] prepared according to Scheme 1 on page 10 of the description), in 3ml THF added dropwise at room temperature. After one hour, the resulting solution was added to a suspension of 490 mg TentaGel ® S-Br a) in 5 ml THF. The mixture was stirred for 50 hours at a temperature of 30 ° under an argon atmosphere. The mixture was then filtered off and the product obtained successively with water (2 × 10 ml), THF / water 1: 1 (2 × 10 ml), THF (10 ml), EtOH (2 × 10 ml) and Et 2 O (10 ml ) washed and dried in a high vacuum at 50 ° for 18 hours.
  • b) 88 mg des nach a) erhaltenen trägergebundenen Phosphins wurden unter Argon zu einer Lösung von 53 mg Bis-(2-methallyl)-cyclooct-1,5-dien-Ru(II)-Komplex in 20 ml wasserfreiem und entgastem Aceton und anschließend 1,38 ml 0,29 molare Bromwasserstoffsäure hinzugegeben. Danach wurde die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend unter Argon filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde unter Argon mit Aceton u. nachfolgend mit i-Propanol gewaschen, bis das Filtrat frei von Ruthenium war.b) 88 mg of the carrier-bound phosphine obtained according to a) were to a solution under argon of 53 mg of bis (2-methallyl) cyclooct-1,5-diene-Ru (II) complex in 20 ml of anhydrous and degassed acetone, and then 1.38 ml of 0.29 molar hydrobromic acid was added. The mixture was then stirred at room temperature for 3 hours, then under Argon filtered. The solid obtained was acetone under argon u. subsequently washed with i-propanol until the filtrate is free of Was ruthenium.
  • c) Der nach b) erhaltene Feststoff wurde in seiner Gesamtheit unter Argon in 20 ml entgastem DMF suspendiert und 100 mg (S,S)-1,2-Diphenyl-ethylendiamin, (Formel (3)), hinzugegeben. Die Suspension wurde unter Rühren 48 Stunden auf 105° erwärmt. Der erhaltene trägergebundene Katalysator wurde nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur abfiltriert, mit DMF (2 × 10 ml) und nachfolgend mit i-Propanoi (2 × 10 ml) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 40 mg des erhaltenen Katalysators wurden in Beispiel 1 eingesetzt.c) The solid obtained according to b) was in its entirety suspended in 20 ml degassed DMF under argon and 100 mg (S, S) -1,2-diphenylethylenediamine, (formula (3)) added. The suspension was heated to 105 ° with stirring for 48 hours. The received carrier-bound Catalyst became after cooling the mixture was filtered to room temperature with DMF (2 × 10 ml) and subsequently washed with i-propanoi (2 × 10 ml) and in a high vacuum dried. 40 mg of the catalyst obtained were used in Example 1 used.
  • d) TentaGel-Reaktivharze sind Produkte der Rapp Polymere GmBH, Tübingen, Deutschland.d) TentaGel reactive resins are products of Rapp Polymer GmBH, Tübingen, Germany.

Claims (12)

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven, Hydroxygruppen enthaltenden Verbindungen, bei dem man eine Carbonylverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators u. einer Base umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator einen trägergebundenen (Ru(II)-Komplex verwendet, der sowohl einen atropisomeren Bisphosphinliganden, der konformativ beweglich ist, als auch eines enantiomerenreinen Diaminliganden enthält.A process for the preparation of optically active compounds containing hydroxy groups, in which a carbonyl compound with hydrogen in the presence of a catalyst u. a base, characterized in that the catalyst used is a carrier-bound (Ru (II) complex which contains both an atropisomeric bisphosphine ligand, which is conformationally mobile, and an enantiomerically pure diamine ligand. Heterogener Ru(II)-Komplex, dadurch gekennzeichnet, dass der Komplex an einen Träger gebunden ist u. sowohl einen atropisomeren u. konformativ beweglichen Bisphosphinliganden als auch eines enantiomerenreinen Diaminliganden enthält.Heterogeneous Ru (II) complex, characterized in that that the complex to a carrier is bound u. both an atropisomeric u. conformationally movable Bisphosphine ligand as well as an enantiomerically pure diamine ligand contains. o,o'-Bisphosphine und o,o'-Bisphosphinoxide, die jeweils in mindestens einer der verbleibenden o-Positionen Wasserstoff u. in einer beliebigen anderen Position eine funktionelle Gruppe oder eine Gruppierung mit einer solchen funktionellen Gruppe enthalten, die zur Verknüpfung mit einem entsprechend modifiziertem Trägermaterial geeignet ist.o, o'-bisphosphines and o, o'-bisphosphine oxides, each in at least one of the remaining o-positions hydrogen u. a functional group in any other position or contain a group with such a functional group, the link with a suitably modified carrier material. Enantiomerenreine oder enantiomeren-angereicherte Hydroxylgruppen enthaltende Verbindungen, hergestellt gemäß Anspruch 1.Enantiomerically pure or enantiomerically enriched Compounds containing hydroxyl groups, prepared according to claim 1. 2,2'-Dihydroxy-5-nitrobiphenyl2,2'-dihydroxy-5-nitro-biphenyl 2,2'-Bis(trifluormethylsulfonyloxy)-5-nitrobiphenyl2,2'-bis (trifluoromethylsulfonyloxy) -5-nitrobiphenyl (5-Nitrobiphenyl-2,2'-diyl)bis[di-(3,5-dimethylphenyl)phosphinoxid](5-nitro-biphenyl-2,2'-diyl) bis [di- (3,5-dimethylphenyl) phosphine oxide] (5-Aminobiphenyl-2,2'-diyl)bis[di-(3,5-dimethylphenyl)phosphinoxid](5-Amino-biphenyl-2,2'-diyl) bis [di- (3,5-dimethylphenyl) phosphine oxide] (5-Hydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[di-(3,5-dimethylphenyl)phosphinoxid](5-Hydroxy-biphenyl-2,2'-diyl) bis [di- (3,5-dimethylphenyl) phosphine oxide] (5-Hydroxybiphenyl-2,2'-diyl)bis[di-(3,5-dimethylphenyl)phosphin](5-Hydroxy-biphenyl-2,2'-diyl) bis [di- (3,5-dimethylphenyl) phosphine] 2,2'-Dihydroxy-5,5'-dimethylbiphenyl2,2'-dihydroxy-5,5'-dimethyl biphenyl (5-Brommethyl-5'-methylbiphenyl-2,2'-diyl)bis[di-(3,5-ditert.butylphenyl)phosphinoxid](5-bromomethyl-5'-methyl-biphenyl-2,2'-diyl) bis [di- (3,5-di-tert.butylphenyl) phosphine oxide]
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