DE10254092A1 - New pyrimidine-4,6-dicarboxamide derivatives, are selective collagenase inhibitors useful e.g. for treating degenerative joint diseases, connective tissue disorders or cancer - Google Patents

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Abstract

Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid 4-benzylamide 6-(substituted alkyl)-amide compounds (I) are new. Pyrimidine derivatives of formula (I) (including all stereoisomeric forms and their mixtures in any ratio) and their salts are new. R1 = H or alkyl; R2 = alkyl, substituted by 1-3 groups R2a; R2a = aryloxyalkyl; -R-N(R8)-COO-alkyl; -CONR9R10; aryl substituted by 1-3 groups R2b; -CO-NR8-R-Ar''; -CO-NR8-R-Het'; -NH-Ar''; or -NH-Het''; R = direct bond or alkylene; R8 = H, alkyl (optionally substituted (os) by 1-3 of NH2, CN, OH, COOH, alkoxycarbonyl, CONHOH, NO2 or halo) or OH; R9, R10 = H or alkyl; or NR9R10 = 5-7 membered saturated ring, optionally containing 1 or 2 additional O, S, NH or N(alkyl) heteroatom(s); R2b = -R-COOR8, -R-CONR9R10, -R-CONHCN, -R-CO-R-Het, -R-CO-R-OH, -O-R-CONR9R10, -S(O)y-alkylene-COOR8, -S(O)z-alkylene-CONR9R10, -R-CO-NR8-R-NR9R10, -R-CO-NR8-R-Het, -R-CO-NR8-R-Ar, -R-NR9R10, -(CH2)y-NR8-CO-Alk, -R'-NR8-CO-R-Ar, -R'-NR8-CO-R-Het, -R'-NR8-CO-O-Alk', -R'-NR8-CO-O-R-Ar, -R'-NR8-CO-O-R-Het, -R'-NR8-CO-R-NR11R12, -R'-NR8-SO2-R-Ar, -R'-NR8-SO2-R-Het, -R'-NR8-SO2-NR8-Alk, -R'-NR8-SO2-NR8-R-Ar, -R'-NR8-SO2-NR8-R-Het, -R'-NR8-CO-NR8-SO2-R13, -R'-SO2-NR8-R-Ar, -R'-SO2-NR8-R-Het, -R'-SO2-NR8-R-Alk, -R'-SO2-R-Ar, -R'-SO2-R-Het, -O-R-Het, -R'-Het or phenyl (os by 1-3 of halo, alkyl, alkoxy or SO2R16); Het = saturated or unsaturated, mono- or bicyclic, 3-10 membered heterocyclic ring system, containing 1-3 of N, O and/or S as heteroatom(s)and os by 1-3 groups Q; Q = halo, CN, NO2, OH, NH2, alkoxycarbonyl, COOH, alkyl (os by 1-3 halo), alkoxy (os by 1-3 of halo or NR9R10), =O, Het, alkenyl (os by 1-3 of halo or NR9R10) or alkynyl (os by 1-3 of halo or NR9R10); y = 1 or 2; z = 0-2; Ar = aryl (os by 1-3 groups Q); Alk = alkyl (os by 1-3 groups Q); R' = direct bond or 1-4C alkylene; Alk' = alkyl, alkenyl or alkynyl (all os by 1-3 groups Q); R11, R12 = H, alkyl, -R-Ar, -R-Het, -CO-Alk, -CO-Cyc, -CO-R-Ar, -CO-R-Het, -SO2-Alk, -NH-SO2-Alk, -SO2-R-Ar, -SO2-R-Ar'-alkyl or -SO2-R-Het; Cyc = 3-6C cycloalkyl (os by 1-3 groups Q); Ar' = arylene (os by 1-3 groups Q); R13 = alkyl, aryl or arylalkyl; R16 = alkyl or NH2; Ar'' = aryl (os by 1-3 of R2b or Q); R3 - R7 = H, halo, alkyl (os by 1-3 halo), alkoxy (os by 1-3 halo) or alkylthio; or R4 + R5 or R5 + R6 = group completing a 5- or 6-membered saturated or aromatic ring, optionally containing 1 or 2 N, O and/or S heteroatom(s) and os by 1 or 2 halo; or alternatively R2' = alkyl substituted by 1-3 groups R2c; R2c = -COOR'8; -alkylene-OR'8; aryl substituted by 1-3 groups R2d; or Het''; R'8 = H or alkyl; R2d = -(2-6C) alkylene-COOR'8, -O-alkylene-COOR'8, -NR14R15, -(CH2)k-NR9R10, -O-(2-6C) alkylene-NR9R10, -NR'8-CO-alkyl (os in the alkyl by 1-3 of halo, CN, NO2, OH, NH2, alkoxycarbonyl or COOH) or phenyl (os by 1-3 of halo, alkyl, alkoxy or SO2R16); Het'' = as for Het, but where the optional substituents are selected from halo, CN, NO2, OH, NH2, alkylcarbony, COOH, alkyl (os by 1-3 halo), alkoxy (os by 1-3 halo), pyridyl or phenyl (os by one or more of halo, alkoxy and alkyl); R3, R7 and the other of R4 and R6 = H (provided that an unsubstituted benzo-(1,3)-dioxole ring is excluded). Unless specified otherwise alkyl or alkylene moieties have 1-6C, alkenyl or alkynyl moieties 2-6C and aryl or arylene moieties 6-14C. An Independent claim is included for the preparation of (I).

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyrimidin-4,6-dicarbon-säurediamide und deren Verwendung zur selektiven Inhibition der Kollagenase (MMP 13). Die Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide können daher zur Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen eingesetzt werden.The invention relates to new pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and their use for the selective inhibition of collagenase (MMP 13). The pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides can therefore used to treat degenerative joint diseases become.

Es ist bekannt, dass Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide und 2,4-substituierte Pyridin-N-oxide die Enzyme Prolin- und Lysinhydroxylase inhibieren und damit eine Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktion bewirken ( EP 0418797 ; EP 0463592 ). Durch diese Hemmung der Kollagenbiosynthese wird ein nicht funktionsfähiges, unter-hydroxyliertes Kollagenmolekül gebildet, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellularen Raum abgegeben werden kann. Das unterhydroxylierte Kollagen kann außerdem nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des extrazellulär abgelagerten Kollagens. Aus den Patentanmeldungen WO 02/064571 und WO 02/064080 ist bekannt, dass bestimmte Pyridin-2,4-dicarbonsäurediamide und Pyrimidin-4,6-dicarbon-säurediamide allosterische Inhibitoren von MMP 13 sein können.It is known that pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and 2,4-substituted pyridine-N-oxides inhibit the enzymes proline and lysine hydroxylase and thus inhibit collagen biosynthesis by influencing the collagen-specific hydroxylation reaction ( EP 0418797 ; EP 0463592 ). This inhibition of collagen biosynthesis forms a non-functional, under-hydroxylated collagen molecule that can only be released into the extracellular space in small amounts by the cells. The under-hydroxylated collagen can also not be built into the collagen matrix and is very easily proteolytically broken down. As a result of these effects, the total amount of extracellularly deposited collagen is reduced. It is known from patent applications WO 02/064571 and WO 02/064080 that certain pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides can be allosteric inhibitors of MMP 13.

In Erkrankungen wie Osteoarthritis und Rheuma findet eine Zerstörung des Gelenkes statt, besonders bedingt durch den proteolytischen Abbau von Kollagen durch Kollagenasen. Kollagenasen gehören zur Superfamilie der Metalloproteinasen (MP) bzw. Matrix-Metallproteinasen (MMP). MMP's spalten Kollagen, Laminin, Proteoglykane, Elastin oder Gelatin unter physiologischen Bedingungen und spielen daher eine wichtige Rolle im Knochen und Bindegewebe. Eine Vielzahl von verschiedenen Inhibitoren der MMP's, bzw. der Kollagenasen sind bekannt ( EP 0 606 046 ; W094/28889). Nachteile der bekannten Inhibitoren der MMP's sind häufig die mangelnde Spezifität der Hemmung für nur eine Klasse der MMP's. Daher hemmen die meisten MMP-Inhibitoren mehrere MMP's gleichzeitig, weil die katalytische Domäne der MMP's eine ähnliche Struktur aufweist. Demzufolge wirken die Inhibitoren in unerwünschter Weise auf viele Enzyme, auch solche mit vitaler Funktion ein (Massova I., et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095).In diseases such as osteoarthritis and rheumatism, the joint is destroyed, particularly as a result of the proteolytic breakdown of collagen by collagenases. Collagenases belong to the super family of metalloproteinases (MP) and matrix metal proteinases (MMP). MMP's cleave collagen, laminin, proteoglycans, elastin or gelatin under physiological conditions and therefore play an important role in bone and connective tissue. A large number of different inhibitors of MMPs or collagenases are known ( EP 0 606 046 ; W094 / 28889). Disadvantages of the known inhibitors of the MMP's are often the lack of specificity of the inhibition for only one class of the MMP's. Therefore, most MMP inhibitors inhibit several MMPs at the same time, because the catalytic domain of the MMPs has a similar structure. As a result, the inhibitors have an undesirable effect on many enzymes, including those with vital function (Massova I, et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095).

In dem Bestreben, wirksame Verbindungen zur Behandlung von Bindegewebserkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen starke Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinase 13 sind, während die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen im wesentlichen unwirksam sind bei den MMP's 3 und 8.In an effort to make effective connections to treat connective tissue disorders has now been found found that the used according to the invention Compounds strong inhibitors of matrix metalloproteinase 13 are while those used according to the invention Connections are essentially ineffective in MMPs 3 and 8.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel I

Figure 00020001
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
für den Fall a)
R1 für Wasserstoffatom oder -(C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für -(C1-C6)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch

  • 1. -(C1-C6)-Alkyl-O-(C6-C14)-Aryl,
  • 2. -(C0-C6)-Alkyl-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, worin R8 i) Wasserstoffatom oder ii) -(C1-C6)-Alkyl bedeutet,
  • 3. -C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander i) Wasserstoffatom oder ii) -(C1-C6)-Alkyl bedeuten oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert sein können,
  • 4. -(C6-C14)-Aryl, worin Aryl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 4.1) -CH2-C(O)-O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat, 4.2) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die obengenannte Bedeutung haben, 4.3) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-NH-CN, 4.4) -O-(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 4.5) -S(O)y-(C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat und y für 1 oder 2 steht, 4.6) -S(O)z-(C1-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben und z Null, 1 oder 2 ist, 4.7) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-N(R9)-(R10), worin R8, R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 4.8) -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-Het, wobei R8 die oben genannte Bedeutung hat und Het für ein gesättigtes oder ungesättigtes monocylisches oder bicyclisches, 3- bis 10-gliedriges heterocylisches Ringsystem steht, das 1, 2 oder 3 identische oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch a) Halogen, b) Cyano, c) Nitro, d) Hydroxy, e) Amino, f) -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, g) -C(O)-OH, h) -(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, i) -O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, 4.9) -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 4.10) -CH2-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 4.11) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und y für 1 oder 2 steht, 4.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0,1, 2, 3 oder 4 steht, 4.14) -(CH2)x N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0,1, 2, 3 oder 4 steht, 4.15) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.16) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.17) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12, worin R8 und x die oben genannte Bedeutung haben und R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander 4.17.1) Wasserstoffatom, 4.17.2) -(C1-C6)-Alkyl, 4.17.3) -(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 4.17.4) -(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 4.17.5) -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, 4.17.6) -C(O)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, 4.17.7) -C(O)-(C0-C6)-Alkyl-Het, 4.17.8) -SO2-(C1-C6)-Alkyl , 4.17.9) -SO2-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, 4.17.10) -SO2-(C0-C6)-Alkyl-Het, bedeuten 4.18) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x und R8 die oben genannte Bedeutung haben, 4.19) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x und R8 die oben genannte Bedeutung haben, 4.20) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x und R8 unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben, 4.21) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x und R8 unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben, 4.22) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x und R8 unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben, 4.23) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R8)-SO2-R13, wobei x und R8 unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben und R13 für -(C1-C6)-Alkyl oder -(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl steht, 4.24) -S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, 4.25) S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, 4.26) -S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, 4.27) -S(O)2-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 4.28) -S(O)2-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 4.29) -O-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), oder 4.30) -Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), oder 4.31) -Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 4.31.1) Halogen, 4.31.2) -(C1-C6)-Alkyl, 4.31.3) -O-(C1-C6)-Alkyl, 4.31.4) -S(O)2-R16, wobei R16 für (C1-C6)-Alkyl oder -NH2 steht,
  • 5. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.31) oder 4.8) a) bis 4.8) i) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, oder
  • 6. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl -Het, worin Het die oben genannte Bedeutung hat und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.31) oder 4.8) a) bis 4.8) i) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, oder
  • 7. -NH-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.30) oder 4.8) a) bis 4.8) i), oder
  • 8. -NH-Het, worin Het die oben genannte Bedeutung hat und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.31) oder 4.8) a) bis 4.8) i),

R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. Halogen,
  • 3. -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist,
  • 4. -O-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist, oder
  • 5. -S-(C1-C6)-Alkyl oder

R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind unabhängig voneinander einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der aromatisch oder gesättigt ist und Null, ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder an einem oder an mehreren Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach durch Halogen substituiert ist und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und R7 die oben genannte Bedeutung von 1. bis 5. haben
oder für den Fall b)
R1 für Wasserstoffatom oder-(C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für -(C1-C6)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
  • 1. -C(O)-O-R8', worin R8' 1.1) Wasserstoffatom oder 1.2) -(C1-C6)-Alkyl bedeutet,
  • 2. -(C1-C6)-Alkyl-O-R8', worin R8' die obengenannte Bedeutung hat,
  • 3. -(C6-C14)-Aryl, worin Aryl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 3.1) -(C2-C6)-Alkyl-C(O)-O-R8', worin R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3.2) -O-(C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-R8', worin R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert sein können, 3.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), worin k für 2, 3, 4 oder 5 steht und R9' und R10' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander 3.4.1) Wasserstoff oder 3.4.2) -(C1-C6)-Alkyl bedeuten oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert sein können, 3.5) -O-(C2-C6)-Alkyl-N(R9')-R10', wobei R9' und R10' die oben genannte Bedeutung haben, 3.6) -N(R8')-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 3.6.1) Halogen, 3.6.2) Cyano, 3.6.3) Nitro, 3.6.4) Hydroxy, 3.6.5) Amino, 3.6.6) -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl oder 3.6.7) -C(O)-OH, und R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3.7) -Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 3.7.1) Halogen, 3.7.2) -(C1-C6)-Alkyl, 3.7.3) -O-(C1-C6)-Alkyl, 3.7.4) -S(O)2-R16', wobei R16' für (C1-C6)-Alkyl oder -NH2 steht,
  • 4. Het, wobei Het für ein gesättigtes oder ungesättigtes mono- oder bicylisches, 3-bis 10-gliedriges heterocylisches Ringsystem steht, das 1, 2 oder 3 identische oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 4.1) Halogen, 4.2) Cyano, 4.3) Nitro, 4.4) Hydroxy, 4.5) Amino, 4.6) -C(O)-O(C1-C6)-Alkyl, 4.7) -C(O)-OH, 4.8) -(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, 4.9) -O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, 4.10) Pyridyl oder 4.11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach und unabhängig voneinander durch einen Rest aus der Reihe Halogen, -(C1-C6)-Alkoxy und -(C1-C6-Alky) substituiert ist, und

R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind unabhängig voneinander einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt ist und ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder an einem oder an mehreren Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach durch Halogen substituiert ist und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und R7 für Wasserstoff stehen, mit der Maßgabe, dass der unsubstituierte Benzo[1,3]dioxol-Ring ausgeschlossen ist.The invention therefore relates to a compound of the formula I.
Figure 00020001
and / or all stereoisomeric forms of the compound of formula I and / or mixtures of these forms in any ratio, and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula I, wherein
in case a)
R1 represents hydrogen atom or - (C 1 -C 6 ) alkyl,
R2 stands for - (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is mono-, di- or trisubstituted by
  • 1. - (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C 6 -C 14 ) aryl,
  • 2. - (C 0 -C 6 ) alkyl-N (R8) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, in which R8 i) hydrogen atom or ii) - (C 1 -C 6 ) Alkyl means
  • 3. -C (O) -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 are identical or different and independently of one another denote i) hydrogen atom or ii) - (C 1 -C 6 ) -alkyl or R9 and R10 together form a 5-, 6- or 7-membered saturated ring with the nitrogen atom to which they are attached, where a hetero atom from the series oxygen, sulfur and nitrogen can also stand for one or two further carbon atoms and in the case of nitrogen, the nitrogen atoms, independently of one another, can be unsubstituted or substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl,
  • 4. - (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is mono-, di- or trisubstituted independently by 4.1) -CH 2 -C (O) -O-R8, in which R8 has the meaning given above, 4.2) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-C (O) -N (R9) - (R10), where R9 and R10 have the meaning given above, 4.3) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-C (O) -NH-CN, 4.4) -O- (C 0 -C 6 ) alkyl-C (O) -N (R9) - (R10), where R9 and R10 have the meaning given above, 4.5) - S (O) y - (C 1 -C 6 ) -alkyl-C (O) -O-R8, in which R8 has the meaning given above and y represents 1 or 2, 4.6) -S (O) z - (C 1 -C 6 ) alkyl-C (O) -N (R9) - (R10), where R9 and R10 have the meaning given above and z is zero, 1 or 2 , 4.7) - (C 0 -C 6 ) alkyl-C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl-N (R9) - (R10), wherein R8, R9 and R10 are the have the abovementioned meaning, 4.8) -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, where R8 has the abovementioned meaning and het for a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic, 3- is a 10-membered heterocyclic ring system which contains 1, 2 or 3 identical or different ring heteroatoms from the series nitrogen, oxygen and sulfur and is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently by a) halogen, b) cyano, c ) Nitro, d) hydroxy, e) amino, f) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, g) -C (O) -OH, h) - (C 1 -C 6 ) -Alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, i) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Halogen, 4.9) -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl- (C 6 -C 14 ) -aryl, where aryl is unsubstituted or substituted one, two or three times independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), 4.10) -CH 2 -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 have the abovementioned meaning, 4.11) - (CH 2 ) y -N (R8) -C ( O) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and y is 1 or 2, 4.12) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or substituted one, two or three times independently of one another by the abovementioned Radicals a) to i) and x represents 0, 1, 2, 3 or 4, 4.13) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl-het , in which Het is unsubstituted or substituted once, twice or three times independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x represents 0.1, 2, 3 or 4, 4.14) - (CH 2 ) x N (R8 ) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alk yl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x represents 0.1, 2, 3 or 4, 4.15) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a ) to i), and x represents 0, 1, 2, 3 or 4, 4.16) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 0 -C 6 ) alkyl- Het, in which Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x is 0, 1, 2, 3 or 4, 4.17) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -N (R11) -R12, in which R8 and x have the meaning given above and R11 and R12 are identical or different and, independently of one another, 4.17.1) hydrogen atom, 4.17.2) - (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.17.3) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, wherein aryl is unsubstituted or substituted one, two or three times independently of one another t is by the abovementioned radicals a) to i), 4.17.4) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), 4.17.5) -C (O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.17.6) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) Aryl, 4.17.7) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl-het, 4.17.8) -SO 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.17.9) -SO 2 - (C 0 -C 6 ) -alkyl- (C 6 -C 14 ) -aryl, 4.17.10) -SO 2 - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, mean 4.18) - (CH 2 ) x -N (R8) -S (O) 2 - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and x and R8 have the meaning given above, 4.19) - (CH 2 ) x -N (R8) -S (O) 2 - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or is mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and x and R8 have the abovementioned meaning, 4.20) - (CH 2 ) x -N (R8) -S (O) 2 - NO 8) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and x and R8 independently of one another have the abovementioned meaning, 4.21) - (CH 2 ) x -N (R8) -S (O) 2 -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or one or two - or triple independently substituted by the above radicals a) to i) and x and R8 un independently of one another have the meaning given above, 4.22) - (CH 2 ) x -N (R8) -S (O) 2 -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or a is substituted twice or three times independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and x and R8 independently of one another have the abovementioned meaning, 4.23) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -N (R8) -SO 2 -R13, where x and R8 independently of one another have the meaning given above and R13 for - (C 1 -C 6 ) alkyl or - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, 4.24) -S (O) 2 -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or one, two or three times is independently substituted by the abovementioned radicals a) to i) and R8 has the abovementioned meaning, 4.25) S (O) 2 -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or is substituted once, twice or three times independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and R8 has the abovementioned meaning, 4.26) -S (O) 2 -N (R8) - (C 1 -C 6 ) -alkyl in which alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and R8 has the abovementioned meaning, 4.27) -S (O) 2 - (C 0 -C 6 ) -alkyl- (C 6 -C 14 ) -aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently by the abovementioned radicals a) to i), 4.28) -S ( O) 2 - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), 4.29) -O-het, in which het is unsubstituted or is mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), or 4.30) -Het, in which Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) , or 4.31) -phenyl, where the phenyl ring is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by 4.31.1) halogen, 4.31. 2) - (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.31.3) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.31.4) -S (O) 2 -R16, where R16 represents (C 1 - C 6 ) alkyl or -NH 2 ,
  • 5. -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or substituted one, two or three times independently of one another by the above-mentioned residues 4.1) to 4.31) or 4.8) a) to 4.8) i) and R8 has the meaning given above, or
  • 6. -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl -Het, in which Het has the meaning given above and is unsubstituted or substituted one, two or three times independently of one another by the abovementioned radicals 4.1) to 4.31) or 4.8) a) to 4.8) i) and R8 has the meaning given above, or
  • 7. -NH- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals 4.1) to 4.30) or 4.8) a) to 4.8) i), or
  • 8. -NH-Het, in which Het has the meaning given above and is unsubstituted or substituted once, twice or three times independently of one another by the abovementioned radicals 4.1) to 4.31) or 4.8) a) to 4.8) i),

R3, R4, R5, R6 and R7 are the same or different and are independent of each other
  • 1. hydrogen atom,
  • 2. halogen,
  • 3. - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times by halogen,
  • 4. -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, in which alkyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times by halogen, or
  • 5. -S- (C 1 -C 6 ) alkyl or

R4 and R5 or R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are in each case independently form a 5- or 6-membered ring which is aromatic or saturated and zero, one or two heteroatoms from the series oxygen, nitrogen or sulfur contains, wherein the ring is unsubstituted or mono- or disubstituted on one or more carbon atoms by halogen and the other radicals R3, R6, and R7 or R3, R4 and R7 have the abovementioned meaning from 1 to 5
or in case b)
R1 represents hydrogen atom or (C 1 -C 6 ) alkyl,
R2 stands for - (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is mono-, di- or trisubstituted by
  • 1. -C (O) -O-R8 ', in which R8' denotes 1.1) hydrogen atom or 1.2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl,
  • 2. - (C 1 -C 6 ) -alkyl-O-R8 ', in which R8' has the abovementioned meaning,
  • 3. - (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is mono-, di- or trisubstituted independently substituted by 3.1) - (C 2 -C 6 ) alkyl-C (O) -O-R8 ', wherein R8 'has the meaning given above, 3.2) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl-C (O) -O-R8', wherein R8 'has the meaning given above, 3.3) -N (R14) - ( R15), in which R14 and R15 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-, 6- or 7-membered saturated ring, with one or two further carbon atoms also being a heteroatom from the series consisting of oxygen, sulfur and nitrogen can stand and in the case of nitrogen, the nitrogen atoms independently of one another unsubstituted or substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl, 3.4) - (CH 2 ) k -N (R9 ') - (R10'), wherein k represents 2, 3, 4 or 5 and R9 'and R10' are identical or different and independently of one another are 3.4.1) hydrogen or 3.4.2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl or R9 'and R10' together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5-, 6- or 7-membered n form a saturated ring, one or two further carbon atoms may also be a heteroatom from the series consisting of oxygen, sulfur and nitrogen and, in the case of nitrogen, the nitrogen atoms may be independently unsubstituted or substituted by (C 1 -C 6 ) -alkyl , 3.5) -O- (C 2 -C 6 ) -alkyl-N (R9 ') - R10', where R9 'and R10' have the meaning given above, 3.6) -N (R8 ') - C (O) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by 3.6.1) halogen, 3.6.2) cyano, 3.6.3) nitro, 3.6.4) hydroxy, 3.6 .5) amino, 3.6.6) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl or 3.6.7) -C (O) -OH, and R8 'has the meaning given above, 3.7) - Phenyl, where the phenyl ring is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by 3.7.1) halogen, 3.7.2) - (C 1 -C 6 ) alkyl, 3.7.3) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, 3.7.4) -S (O) 2 -R16 ', where R16' represents (C 1 -C 6 ) -alkyl or -NH 2 ,
  • 4. Het, where Het stands for a saturated or unsaturated mono- or bicyclic, 3- to 10-membered heterocyclic ring system which contains 1, 2 or 3 identical or different ring heteroatoms from the series nitrogen, oxygen and sulfur and is unsubstituted or mono- , is substituted twice or three times by 4.1) halogen, 4.2) cyano, 4.3) nitro, 4.4) hydroxy, 4.5) amino, 4.6) -C (O) -O (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.7) - C (O) -OH, 4.8) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, 4.9) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl , where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, 4.10) pyridyl or 4.11) phenyl, where phenyl is unsubstituted or one or more and independently of one another by a radical from the series halogen, - (C 1 -C 6 ) Alkoxy and - (C 1 -C 6 alkyl) is substituted, and

R4 and R5 or R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are each bonded independently form a 5- or 6-membered ring which is saturated and contains one or two heteroatoms from the series consisting of oxygen, nitrogen or sulfur, the Ring is unsubstituted or mono- or disubstituted on one or more carbon atoms by halogen and the other radicals R3, R6, and R7 or R3, R4 and R7 are hydrogen, with the proviso that the unsubstituted benzo [1,3] dioxole ring is excluded.

Michael Murray konnte zeigen, dass Verbindungen die einen unsubstituierten Benzo[1,3]dioxol-Ring als Rest enthalten, die Cytochrome P450 Leberenzyme hemmen (Michael Murray, Current Drug Metabolism 2000, 67-84). Der genannte Rest wird für diese signifikanten toxikologischen Effekte verantwortlich gemacht. Daher wurde er in den Verbindungen der Formel I ausgeschlossen.Michael Murray was able to show that Compounds containing an unsubstituted benzo [1,3] dioxole ring as the residue, inhibit the cytochrome P450 liver enzymes (Michael Murray, Current Drug Metabolism 2000, 67-84). The rest mentioned is for this responsible for significant toxicological effects. Therefore it was excluded in the compounds of formula I.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I, wobei für den Fall a)
R1 für Wasserstoffatom oder -(C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für -(C1-C6)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch

  • 1. -(C1-C6)-Alkyl-O-(C6-C14)-Aryl,
  • 2. -(C0-C6)-Alkyl-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, worin R8 i) Wasserstoffatom oder ii) -(C1-C6)-Alkyl bedeutet,
  • 3. -C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander i) Wasserstoffatom oder ii) -(C1-C6)-Alkyl bedeuten oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert sein können,
  • 4. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 4.1) -CH2-C(O)-O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat, 4.2) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die obengenannte Bedeutung haben, 4.3) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-NH-CN, 4.4) -O-(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die obengenannte Bedeutung haben, 4.5) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-N(R9)-(R10), worin R8, R9 und R10 die obengenannte Bedeutung haben, 4.6) -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-Het, wobei R8 die oben genannte Bedeutung hat und Het für Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperidin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Tetrazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazol, Pyridopyridin, Pyridopyrimidin steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch a) Halogen, b) Cyano, c) Nitro, d) Hydroxy, e) Amino, f) -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, g) -C(O)-OH, h) -(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, j) -O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, oder 4.7) -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), 4.8) -CH2-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 4.9) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j) und y für 1 oder 2 steht, 4.10) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j) und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.11) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), und x für 0,1, 2, 3 oder 4 steht, 4.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), und x für 0,1, 2, 3 oder 4 steht, 4.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.14) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.15) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12, worin R8 und x die oben genannte Bedeutung haben und R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander 4.15.1) Wasserstoffatom, 4.15.2) -(C1-C6)-Alkyl, 4.15.3) -(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), 4.15.4) -(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), 4.15.5) -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, 4.15.6) -C(O)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, 4.15.7) -C(O)-(C0-C6)-Alkyl-Het, 4.15.8) -SO2-(C1-C6)-Alkyl, 4.15.9) -SO2-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, 4.15.10) -SO2-(C0-C6)-Alkyl-Het, bedeuten,
  • 5. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.15) oder 4.6) a) bis 4.6) j) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, oder
  • 6. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het für Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperidin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Tetrazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazol, Pyridopyridin, Pyridopyrimidin steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.6) oder 4.6) a) bis 4.6) j) und R8 die oben genannte Bedeutung hat,

R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. Halogen,
  • 3. -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist, oder
  • 4. -O-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist, oder

R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind unabhängig voneinander einen Dioxan-, Dioxol-, Dihydrofuran- oder Furan-Ring bilden, wobei der Ring unsubstituiert oder an einem oder an mehreren Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach durch Halogen substituiert ist und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und
R7 die oben genannte Bedeutung von 1. bis 4. haben,
mit der Maßgabe, dass der unsubstituierte Benzo[1,3]dioxol-Ring ausgeschlossen ist oder für den Fall b)
R1 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht,
R2 für -(C1-C4)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
  • 1. -C(O)-O-R8', worin R8' 1.1) Wasserstoffatom oder 1.2) -(C1-C4)-Alkyl bedeutet,
  • 2. -(C1-C4)-Alkyl-O-R8', worin R8' die obengenannte Bedeutung hat,
  • 3. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 3.1) -(C2-C4)-Alkyl-C(O)-O-R8', worin R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3.2) -O-(C1-C4)-Alkyl-C(O)-O-R8', worin R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrazin, Tetrazin, Imidazolidin, Piperazin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können, 3.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), worin k für 2, 3, 4 oder 5 steht und R9' und R10' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander 3.4.1) Wasserstoffatom oder 3.4.2) -(C1-C6)-Alkyl bedeuten oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrazin, Tetrazin, Imidazolidin, Piperazin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können, 3.5) -O-(C2-C6)-Alkyl-N(R9')-R10', wobei R9' und R10' die oben genannte Bedeutung haben, 3.6) -N(R8')-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 3.6.1) Halogen, 3.6.2) Cyano, 3.6.3) Nitro, 3.6.4) Hydroxy, 3.6.5) Amino, 3.6.7) -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl oder 3.6.8) -C(O)-OH, und R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3.7) -Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 3.7.1) Halogen, 3.7.2) -(C1-C6)-Alkyl, 3.7.3) -O-(C1-C6)-Alkyl, oder 4.7.4) -S(O)2-R16', wobei R16' für (C1-C6)-Alkyl oder -NH2 steht,
  • 4. Het, wobei Het für Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperidin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Tetrazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazol, Pyridopyridin, Pyridopyrimidin steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 4.1) Halogen, 4.2) Cyano, 4.3) Nitro, 4.4) Hydroxy, 4.5) Amino, 4.6) -C(O)-O(C1-C6)-Alkyl, 4.7) -C(O)-OH, 4.8) -(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, 4.9) -O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, 4.10) Pyridyl oder 4.11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch einen Rest aus der Reihe Halogen, -(C1-C6)-Alkoxy und -(C1-C6)-Alkyl substituiert ist, und R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit dem Phenylring und den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind unabhängig voneinander ein Ringsystem aus der Reihe Benzo[1,4]dioxan, 2,3-Dihydrobenzofuran und 2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol bilden und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und R7 für Wasserstoffatom stehen.
Another object of the invention is a compound of formula I, wherein for case a)
R1 represents hydrogen atom or - (C 1 -C 6 ) alkyl,
R2 stands for - (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is mono-, di- or trisubstituted by
  • 1. - (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C 6 -C 14 ) aryl,
  • 2. - (C 0 -C 6 ) alkyl-N (R8) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, in which R8 i) hydrogen atom or ii) - (C 1 -C 6 ) Alkyl means
  • 3. -C (O) -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 are identical or different and independently of one another denote i) hydrogen atom or ii) - (C 1 -C 6 ) -alkyl or R9 and R10 together form a 5-, 6- or 7-membered saturated ring with the nitrogen atom to which they are attached, where a hetero atom from the series oxygen, sulfur and nitrogen can also stand for one or two further carbon atoms and in the case of nitrogen, the nitrogen atoms, independently of one another, can be unsubstituted or substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl,
  • 4. Phenyl, in which phenyl is substituted one, two or three times independently of one another by 4.1) -CH 2 -C (O) -O-R8, in which R8 has the meaning given above, 4.2) - (C 0 -C 6 ) -Alkyl-C (O) -N (R9) - (R10), where R9 and R10 have the meaning given above, 4.3) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-C (O) -NH-CN, 4.4 ) -O- (C 0 -C 6 ) -alkyl-C (O) -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 have the meaning given above, 4.5) - (C 0 -C 6 ) -alkyl- C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-N (R9) - (R10), where R8, R9 and R10 have the meaning given above, 4.6) -C (O) -N ( R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, where R8 has the meaning given above and het for aziridine, oxirane, azetidine, pyrrole, furan, thiophene, dioxole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole , 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, pyran, thiopyran, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, 1,4-dioxin, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1 , 4-oxazine, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1,4-thiazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, azepine, 1 , 2-diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, Tetrazole, indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, 1,3-benzodioxole, benzo [1,4] dioxin, 4H-benzo [1,4] oxazine, indazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, chroman, isochroman, Cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, pyridoimidazole, pyridopyridine, pyridopyrimidine and Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently by a) halogen, b) cyano, c) nitro, d) hydroxy, e) amino, f ) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, g) -C (O) -OH, h) - (C 1 -C 6 ) alkyl, where alkyl is unsubstituted or one or two - or is trisubstituted by halogen, j) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, or 4.7) -C (O) -N ( R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl- (C 6 -C 14 ) -aryl, where aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently by the abovementioned radicals a) to j), 4.8) - CH 2 -N (R9) - (R10), wherein R9 and R10 have the meaning given above , 4.9) - (CH 2 ) y -N (R8) -C (O) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j) and y represents 1 or 2, 4.10) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j) and x is 0, 1, 2, 3 or 4, 4.11) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j), and x is 0.1, 2 , 3 or 4, 4.12) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another is by the abovementioned radicals a) to j), and x is 0.1, 2, 3 or 4, 4.13) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 0 - C 6 ) -alkyl- (C 6 -C 14 ) -aryl, in which aryl is unsubstituted or is mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j), and x represents 0, 1, 2, 3 or 4, 4.14) - (CH 2 ) x -N (R8) -C ( O) -O- (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j), and x is 0, 1, 2, 3 or 4, 4.15) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -N (R11) -R12, where R8 and x have the meaning given above and R11 and R12 are identical or different and are independent from each other 4.15.1) hydrogen atom, 4.15.2) - (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.15.3) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or one, two or three times regardless of is substituted by the abovementioned radicals a) to j), 4.15.4) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j), 4.15.5) -C (O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.15.6) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) -Aryl, 4.15.7) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl-Het, 4.15.8) -SO 2 - (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4.15.9) -SO 2 - (C 0 -C 6 ) -alkyl- (C 6 -C 14 ) -aryl, 4.15.10) -SO 2 - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het,
  • 5. -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkylphenyl, in which phenyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals 4.1) to 4.15) or 4.6) a) to 4.6) j) and R8 has the meaning given above, or
  • 6. -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, where het is for aziridine, oxirane, azetidine, pyrrole, furan, thiophene, dioxole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, Thiazole, isothiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, pyran, thiopyran, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, 1,4-dioxin, 1,2-oxazine, 1,3- Oxazine, 1,4-oxazine, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1,4-thiazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, Azepine, 1,2-diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, tetrazole, indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, 1,3-benzodioxole, benzo [1,4] dioxin, 4H-benzo [1, 4] oxazine, indazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, chroman, isochroman, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, pyridoimidazole, pyridopyridine, pyridopyrimidine and Het is unsubstituted or substituted one or two or three times independently residues 4.1) to 4.6) or 4.6) a) to 4.6) j) and R8 has the abovementioned meaning,

R3, R4, R5, R6 and R7 are the same or different and are independent of each other
  • 1. hydrogen atom,
  • 2. halogen,
  • 3. - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, or
  • 4. -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, in which alkyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times by halogen, or

R4 and R5 or R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are in each case independently form a dioxane, dioxole, dihydrofuran or furan ring, the ring being unsubstituted or mono- or double on one or more carbon atoms is substituted by halogen and the other radicals R3, R6, and R7 or R3, R4 and
R7 have the abovementioned meaning from 1st to 4th,
with the proviso that the unsubstituted benzo [1,3] dioxole ring is excluded or for case b)
R1 represents hydrogen atom or - (C 1 -C 4 ) alkyl,
R2 stands for - (C 1 -C 4 ) -alkyl, where alkyl is substituted once, twice or three times by
  • 1. -C (O) -O-R8 ', in which R8' denotes 1.1) hydrogen atom or 1.2) - (C 1 -C 4 ) -alkyl,
  • 2. - (C 1 -C 4 ) -alkyl-O-R8 ', in which R8' has the meaning given above,
  • 3. Phenyl, in which phenyl is substituted one, two or three times independently of one another by 3.1) - (C 2 -C 4 ) -alkyl-C (O) -O-R8 ', in which R8' has the abovementioned meaning, 3.2 ) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl-C (O) -O-R8 ', in which R8' has the meaning given above, 3.3) -N (R14) - (R15), in which R14 and R15 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical which can be derived from pyrrolidine, piperidine, pyrazolidine, pyrazine, tetrazine, imidazolidine, piperazine, isoxazolidine, morpholine, isothiazolidine or thiomorpholine and, in the case of nitrogen, the nitrogen atoms independently of one another or unsubstituted can be substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl, 3.4) - (CH 2 ) k -N (R9 ') - (R10'), where k is 2, 3, 4 or 5 and R9 'and R10 are identical or different and independently of one another denote 3.4.1) hydrogen atom or 3.4.2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl or R9 'and R10' together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical, which is different from pyrrole idin, piperidine, pyrazolidine, pyrazine, tetrazine, imidazolidine, piperazine, isoxazolidine, morpholine, isothiazolidine or thiomorpholine, and in the case of nitrogen, the nitrogen atoms can be unsubstituted or independently substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl, 3.5 ) -O- (C 2 -C 6 ) alkyl-N (R9 ') - R10', where R9 'and R10' have the meaning given above, 3.6) -N (R8 ') - C (O) - ( C 1 -C 6 ) -alkyl, wherein alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by 3.6.1) Halogen, 3.6.2) Cyano, 3.6.3) Nitro, 3.6.4) Hydroxy, 3.6.5) Amino, 3.6.7) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) - Alkyl or 3.6.8) -C (O) -OH, and R8 'has the meaning given above, 3.7) -phenyl, where the phenyl ring is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by 3.7.1) halogen, 3.7. 2) - (C 1 -C 6 ) alkyl, 3.7.3) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, or 4.7.4) -S (O) 2 -R16 ', where R16' represents ( C 1 -C 6 ) alkyl or -NH 2 ,
  • 4. Het, where Het is aziridine, oxirane, azetidine, pyrrole, furan, thiophene, dioxole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine , Pyran, thiopyran, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, 1,4-dioxin, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1 , 4-thiazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, azepine, 1,2-diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, tetrazole , Indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, 1,3-benzodioxole, benzo [1,4] dioxin, 4H-benzo [1,4] oxazine, indazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, chroman, isochroman, cinnoline , Quinazoline, quinoxaline, phthalazine, pyridoimidazole, pyridopyridine, pyridopyrimidine and Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently by 4.1) halogen, 4.2) cyano, 4.3) nitro, 4.4) hydroxy, 4.5) amino, 4.6) -C (O) -O (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.7) -C (O) -OH, 4.8) - (C 1 -C 6 ) alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, zw is mono- or trisubstituted by halogen, 4.9) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, 4.10) pyridyl or 4.11) phenyl, where phenyl unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by a radical from the series halogen, - (C 1 -C 6 ) -alkoxy and - (C 1 -C 6 ) -alkyl, and R4 and R5 or R5 and R6 together with the phenyl ring and the carbon atoms to which they are bonded independently form a ring system from the series benzo [1,4] dioxane, 2,3-dihydrobenzofuran and 2,2-difluorobenzo [1,3] dioxole and the other radicals R3, R6, and R7 or R3, R4 and R7 represent hydrogen atom.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel 1, wobei für den Fall a)
R1 für Wasserstoffatom steht,
R2 für -(C1-C3)-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert ist durch

  • 1. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 1.1) -CH2-C(O)-O-R8, worin R8 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht, 1.2) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht, oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrazin, Tetrazin, Imidazolidin, Piperazin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können, 1.3) -(C0-C4)-Alkyl-C(O)-NH-CN, 1.4) -O-(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben unter 1.2) genannte Bedeutung haben, 1.5) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-N(R9)-(R10), worin R8, R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 1.6) -C(0)-N(R8)-(C0-C2)-Alkyl-Het, wobei R8 die oben genannte Bedeutung hat und Het für Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperidin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Tetrazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazol, Pyridopyridin, Pyridopyrimidin steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch a) Halogen, b) Cyano, c) Nitro, d) Hydroxy, e) Amino, f) -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, g) -C(O)-OH, h) -(C1-C4)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, i) -O-(C1-C4)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, oder 1.7) -C(O)-N(R8)-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 1.8) -CH2-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 1.9) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und y für 1 oder 2 steht, 1.10) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x für 0,1 oder 2 steht, 1.11) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0,1 oder 2 steht, 1.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0, 1 oder 2 steht, 1.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0,1 oder 2 steht, 1.14) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0,1 oder 2 steht, 1.15) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12, worin R8 und x die oben genannte Bedeutung haben und R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander 1.15.1) Wasserstoffatom, 1.15.2) Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, 1.15.3) -(C0-C2)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 1.15.4) -(C0-C2)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 1.15.5) -C(O)-(C1-C4)-Alkyl, 1.15.6) -C(O)-(C0-C2)-Alkyl-Phenyl, 1.15.7) -C(O)-(C0-C2)-Alkyl-Het, 1.15.8) -SO2-(C1-C4)-Alkyl, 1.15.9) -SO2-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl oder 1.15.10) -SO2-(C0-C2)-Alkyl-Het, bedeuten,

R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. Halogen,
  • 3. -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist,
  • 4. -O-(C1-C6)-Alkyl, stehen, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- , zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist, oder

R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind unabhängig voneinander einen Dioxan-, Dioxol-, Dihydrofuran- oder Furan-Ring bilden und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und R7 die oben genannte Bedeutung von 1. bis 4. haben,
oder für den Fall b)
R1 für Wasserstoffatom steht,
R2 für -(C1-C2)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
  • 1. -C(O)-O-R8', worin R8' 1.1) Wasserstoffatom oder 1.2) -(C1-C2)-Alkyl bedeutet,
  • 2. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 2.1) -O-(C2-C4)-Alkyl-N(R9')-R10', wobei R9' und R10' unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl stehen, oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Piperazin das zweite Stickstoffatom durch Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, 2.2) -O-(C1-C2)-Alkyl-C(O)-O-R8', worin R8' unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl stehen, oder 2.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrazin, Tetrazin, Imidazolidin, Piperazin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch Methyl oder Ethyl substituiert sein können, 2.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), worin k für 2, 3 oder 4 steht und R9' und R10' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl stehen, oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Piperazin das zweite Stickstoffatom durch Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, und

R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit dem Phenylring und den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind unabhängig voneinander ein Ringsystem aus der Reihe Benzo[1,4]dioxan, 2,3-Dihydrobenzofuran und 2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol bilden und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und R7 für Wasserstoffatom stehen.Another object of the invention is a compound of formula 1, wherein for the case a)
R1 represents hydrogen atom,
R2 stands for - (C 1 -C 3 ) -alkyl, where alkyl is substituted by
  • 1. Phenyl, in which phenyl is substituted one, two or three times independently of one another by 1.1) -CH 2 -C (O) -O-R8, in which R8 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, 1.2) - (C 0 -C 6 ) alkyl-C (O) -N (R9) - (R10), wherein R9 and R10 are hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, or R9 and R10 together with the nitrogen atom that they are bound form a residue which can be derived from pyrrolidine, piperidine, pyrazolidine, pyrazine, tetrazine, imidazolidine, piperazine, isoxazolidine, morpholine, isothiazolidine or thiomorpholine and, in the case of nitrogen, the nitrogen atoms independently of one another or unsubstituted or by (C 1 -C 4 ) alkyl may be substituted, 1.3) - (C 0 -C 4 ) alkyl-C (O) -NH-CN, 1.4) -O- (C 0 -C 6 ) alkyl-C (O ) -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 have the meaning given above under 1.2), 1.5) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-N (R9) - (R10), in which R8, R9 and R10 have the meaning given above, 1.6) -C (0) -N (R8) - (C 0 -C 2 ) -Alkyl-het, where R8 has the meaning given above and het for aziridine, oxirane, azetidine, pyrrole, furan, thiophene, dioxole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, pyran, thiopyran, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, 1,4-dioxin, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, 1,2- Thiazine, 1,3-thiazine, 1,4-thiazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, azepine, 1,2-diazepine, 1,3- Diazepine, 1,4-diazepine, tetrazole, indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, 1,3-benzodioxole, benzo [1,4] dioxin, 4H-benzo [1,4] oxazine, indazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, Quinoline, isoquinoline, chroman, isochroman, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, pyridoimidazole, pyridopyridine, pyridopyrimidine and is unsubstituted or one, two or three times independent is substituted by a) halogen, b) cyano, c) nitro, d) hydroxy, e) amino, f) -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) alkyl, g) -C (O ) -OH, h) - (C 1 -C 4 ) alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, i) -O- (C 1 -C 4 ) alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, or 1.7) -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 4 ) -alkyl-phenyl, phenyl being unsubstituted or mono- or trisubstituted is independently substituted by the abovementioned radicals a) to i), 1.8) -CH 2 -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 have the abovementioned meaning, 1.9) - (CH 2 ) y -N ( R8) -C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and y is 1 or 2, 1.10 ) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - (C 0 -C 2 ) alkylphenyl, in which phenyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently by the above-mentioned radicals a) to i) and x represents 0.1 or 2, 1.11) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - (C 0 -C 2 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x represents 0.1 or 2, 1.12) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x represents 0, 1 or 2, 1.13) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 0 -C 4 ) alkylphenyl, in which phenyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x stands for 0.1 or 2, 1.14) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 0 -C 4 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or is mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x represents 0.1 or 2, 1.15) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - N (R11) -R12, where R8 and xd ie have the meaning given above and R11 and R12 are identical or different and, independently of one another, 1.15.1) hydrogen atom, 1.15.2) methyl, ethyl, propyl or butyl, 1.15.3) - (C 0 -C 2 ) alkylphenyl , in which phenyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), 1.15.4) - (C 0 -C 2 ) -alkyl-Het, in which Het is unsubstituted or one-two- or is independently substituted three times by the abovementioned radicals a) to i), 1.15.5) -C (O) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 1.15.6) -C (O) - (C 0 - C 2 ) alkyl phenyl, 1.15.7) -C (O) - (C 0 -C 2 ) alkyl het, 1.15.8) -SO 2 - (C 1 -C 4 ) alkyl, 1.15. 9) -SO 2 - (C 0 -C 4 ) -alkylphenyl or 1.15.10) -SO 2 - (C 0 -C 2 ) -alkyl-het,

R3, R4, R5, R6 and R7 are the same or different and are independent of each other
  • 1. hydrogen atom,
  • 2. halogen,
  • 3. - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or substituted once, twice or three times by halogen,
  • 4. -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, or

R4 and R5 or R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are bonded independently form a dioxane, dioxole, dihydrofuran or furan ring and the other radicals R3, R6, and R7 or R3, R4 and R7 form the have the abovementioned meaning from 1st to 4th,
or in case b)
R1 represents hydrogen atom,
R2 stands for - (C 1 -C 2 ) -alkyl, where alkyl is mono-, di- or trisubstituted by
  • 1. -C (O) -O-R8 ', in which R8' denotes 1.1) hydrogen atom or 1.2) - (C 1 -C 2 ) -alkyl,
  • 2. Phenyl, in which phenyl is substituted one, two or three times independently of one another by 2.1) -O- (C 2 -C 4 ) -alkyl-N (R9 ') - R10', where R9 'and R10' independently of one another represent hydrogen atom, methyl or ethyl, or R9 'and R10' together with the nitrogen atom to which they are attached form a residue which can be derived from pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine and in the case of piperazine the second nitrogen atom can be substituted by methyl or ethyl, 2.2) -O- (C 1 - C 2 ) -alkyl-C (O) -O-R8 ', in which R8' independently of one another represent hydrogen atom, methyl or ethyl, or 2.3) -N (R14) - (R15), in which R14 and R15 together with the nitrogen atom , to which they are bound form a radical which can be derived from pyrrolidine, piperidine, pyrazolidine, pyrazine, tetrazine, imidazolidine, piperazine, isoxazolidine, morpholine, isothiazolidine or thiomorpholine and, in the case of nitrogen, the nitrogen atoms independently of one another or unsubstituted or by methyl or may be ethyl, 2.4) - (CH 2 ) k -N (R9 ') - (R10' ), where k is 2, 3 or 4 and R9 'and R10' are identical or different and independently of one another represent hydrogen atom, methyl or ethyl, or R9 'and R10' together with the nitrogen atom to which they are attached Form a residue which can be derived from pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine and in the case of piperazine the second nitrogen atom can be substituted by methyl or ethyl, and

R4 and R5 or R5 and R6 together with the phenyl ring and the carbon atoms to which they are each bonded independently of one another are a ring system from the series benzo [1,4] dioxane, 2,3-dihydrobenzofuran and 2,2-difluorobenzo [1, 3] form dioxole and the other radicals R3, R6, and R7 or R3, R4 and R7 stand for hydrogen atom.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel I,

Figure 00200001
und/oder aller stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinase 13 beteiligt ist.Another object of the invention is the use of a compound of formula I,
Figure 00200001
and / or all stereoisomeric forms of the compound of formula I and / or mixtures of these forms in any ratio, and / or a physiologically tolerable salt of the compound of formula I, for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of diseases, the course of which is aggravated Activity of matrix metalloproteinase 13 is involved.

Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden.The term "halogen" means fluorine, chlorine, Understood bromine or iodine.

Unter dem Begriff „Alkyl" werden im weitesten Sinn Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist oder die aus cylischen Kohlenwasserstoffgruppen bestehen oder aus Kombinationen von linearen und cyclischen Gruppen. Beispielsweise können lineare und verzweigte Kohlenwasserstoffreste Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl oder Hexyl sein, cyclische Gruppen können Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein, eine Kombination aus linearen und cyclischen Resten kann Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclopentylmethyl sein. Alkyl kann aber auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein wie (C2-C6) Alkenyl, z.B. Ethylen, Propylen, Buten, Methylpropen, Isobutylen, 1,3-Butadien oder 1,3-Pentadien oder (C2-C6)-Alkinyl, z.B. Acetylen, Propylin, Butin, 2-Methyl-3-hexin, 1,4-Pentadiin oder 2-Hexen-4-in. Unter dem Begriff „-(C0-C6)-Alkyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, tertiär-Butyl, Pentyl oder Hexyl. „-C0-Alkyl" ist eine kovalente Bindung.The term “alkyl” is understood in the broadest sense to mean hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched or which consist of cyclic hydrocarbon groups or combinations of linear and cyclic groups. For example, linear and branched hydrocarbon radicals can be methyl, ethyl, propyl, i-propyl, Butyl, tertiary-butyl, pentyl or hexyl, cyclic groups can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, a combination of linear and cyclic radicals can be cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl or cyclopentylmethyl, but alkyl can also be mono- or polyunsaturated as ( C 2 -C 6 ) alkenyl, e.g. ethylene, propylene, butene, methyl propene, isobutylene, 1,3-butadiene or 1,3-pentadiene or (C 2 -C 6 ) alkynyl, e.g. acetylene, propylin, butyne, 2- Methyl-3-hexyne, 1,4-pentadiyne or 2-hexen-4-yne. The term “- (C 0 -C 6 ) alkyl” is understood to mean hydrocarbon radicals whose carbon chain is ge is wheel-chain or branched and contains 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, tertiary-butyl, pentyl or hexyl. "-C 0 alkyl" is a covalent bond.

Unter dem Begriff „-(C6-C14)-Aryl" werden aromatische Kohlenstoffreste verstanden mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring. -(C6-C14)-Arylreste sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl, zum Beispiel 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, zum Beispiel 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl, Anthryl oder Fluorenyl. Biphenylylreste, Naphthylreste und insbesondere Phenylreste sind bevorzugte Arylreste.The term “- (C 6 -C 14 ) aryl” means aromatic carbon radicals having 6 to 14 carbon atoms in the ring. - (C 6 -C 14 ) aryl radicals are, for example, phenyl, naphthyl, for example 1-naphthyl, 2 Naphthyl, biphenylyl, for example 2-biphenylyl, 3-biphenylyl and 4-biphenylyl, anthryl or fluorenyl, biphenylyl residues, naphthyl residues and especially phenyl residues are preferred aryl residues.

Unter dem Begriff „-R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind unabhängig voneinander einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der aromatisch oder gesättigt ist und Null, ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält" werden Ringsysteme verstanden die sich von Dioxol, Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Dioxan, Tetrahydropyridin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyran, Furan, Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolin, Isoxazolidin, Morpholin, Oxothiolan, Thiopyran, Thiazol, Isothiazol, 2-Isothiazolin, Isothiazolidin oder Thiomorpholin ableiten lassen.Under the term "-R4 and R5 or R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are attached are bound independently form a 5- or 6-membered ring from each other, which is aromatic or saturated is and zero, one or two heteroatoms from the series oxygen, Containing nitrogen or sulfur "are ring systems understood themselves from dioxol, pyrrole, pyrrolidine, pyridine, piperidine, Dioxane, tetrahydropyridine, pyrazole, imidazole, pyrazoline, imidazoline, Pyrazolidine, imidazolidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, pyran, Furan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, oxazole, isoxazole, 2-isoxazoline, Isoxazolidine, morpholine, oxothiolan, thiopyran, thiazole, isothiazole, Allow 2-isothiazoline, isothiazolidine or thiomorpholine to be derived.

Unter dem Begriff „Het" wird ein gesättigtes oder ungesättigtes monocyclisches oder bicyclisches, 3- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem verstanden, das 1, 2 oder 3 identische oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält. Het enthält im zugrunde liegenden monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Ringsystem 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Ringatome. Das monocyclische Ringsystem kann ein 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring sein. Im bicyclischen Het können zwei Ringe miteinander verknüpft sein, von denen einer ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring sein kann und der andere ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer oder carbocyclischer Ring sein kann. Eine bicyclische Het Gruppe kann beispielsweise aus 8, 9 oder 10 Ringatomen bestehen.The term “het” is understood to mean a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic, 3- to 10-membered heterocyclic ring system which contains 1, 2 or 3 identical or different Rin contains gheteroatome from the series nitrogen, oxygen and sulfur. Het contains 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms in the underlying monocyclic or bicyclic heterocyclic ring system. The monocyclic ring system can be a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered ring. In the bicyclic het two rings can be linked to one another, one of which can be a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring and the other can be a 5- or 6-membered heterocyclic or carbocyclic ring. A bicyclic Het group can consist, for example, of 8, 9 or 10 ring atoms.

Het beinhaltet gesättigte heterocyclische Ringsysteme, die in den Ringen keine Doppelbindung besitzen und ebenso ungesättigte heterocyclische Ringsysteme einschließlich mono-ungesättige und poly-ungesättigte heterocyclische Ringsysteme, die eine oder mehrere Doppelbindungen besitzen und ein stabiles Ringsystem ausbilden. Ungesättigte Ringe können teilweise ungesättigt sein oder ein aromatisches System bilden. In der Het Gruppe sind identische oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Beispiele von Heterocyclen, aus denen die Het Gruppe abgeleitet werden kann sind Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl,1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pryidooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl,1,2,3-Thiadiazolyl,1,2,4-Thiadiazolyl,1,2,5-Thiadiazolyl,1,3,4-Thiadiazolyl und Xanthenyl.Het includes saturated heterocyclic Ring systems that have no double bond in the rings and equally unsaturated heterocyclic ring systems including mono-unsaturated and polyunsaturated heterocyclic ring systems containing one or more double bonds own and form a stable ring system. Unsaturated rings can partially unsaturated be or form an aromatic system. Are in the Het group identical or different heteroatoms from the nitrogen series, Oxygen and sulfur. Examples of heterocycles from which the The group can be derived from acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, Benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, Benzotriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, chromanyl, Chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, Dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, Imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, Isoindolyl, isoquinolinyl (benzimidazolyl), isothiazolyl, isoxazolyl, Morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, Oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, Phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, Piperidinyl, pteridinyl, purynyl, pyranyl, pyrazinyl, pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pryidooxazole, pyridoimidazole, Pyridothiazoles, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, Pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, Quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl and xanthenyl.

Bevorzugt sind Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperidin, 1,4-Dioxin,1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Tetrazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazol, Pyridopyridin, Pyridopyrimidin, etc. und ebenso Ringsysteme, die sich aus den aufgeführten Heterocyclen durch Verknüpfung oder Ankondensation mit einem carbocyclischen Ring ergeben, wie beispielsweise benzo-anellierte, cyclopenta-kondensierte, cyclohexa-kondensierte or cyclohepta-kondensierte Derivate dieser Heterocyclen. Geeignete Stickstoffheterocyclen können ebenfalls als N-Oxide oder als quartäre Salze, in denen ein geeignetes Stickstoffatom durch (C1-C4)-Alkylreste alkyliert ist, vorliegen.Aziridine, oxirane, azetidine, pyrrole, furan, thiophene, dioxole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, pyran, thiopyran, Pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, 1,4-dioxin, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1,4-thiazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, azepine, 1,2-diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, tetrazole, indole, isoindole, Benzofuran, benzothiophene, 1,3-benzodioxole, benzo [1,4] dioxin, 4H-benzo [1,4] oxazine, indazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, chroman, isochroman, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, Phthalazine, pyridoimidazole, pyridopyridine, pyridopyrimidine, etc. and also ring systems which result from the heterocycles listed by linking or condensation with a carbocyclic ring, such as, for example, benzo-fused, cyclopenta-fused, cyclohexa-fused or cyclohepta-fused derivatives of these heterocycles len. Suitable nitrogen heterocycles can also be present as N-oxides or as quaternary salts in which a suitable nitrogen atom is alkylated by (C 1 -C 4 ) -alkyl radicals.

Die Het Gruppen können unsubstituiert oder entsprechend den aufgeführten Definitionen substituiert sein.The het groups can be unsubstituted or corresponding the listed Definitions can be substituted.

Unter dem Begriff „R9 und R10 oder R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann" werden Reste verstanden, die sich von Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrazin, Tetrazin, Imidazolidin, Piperazin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin oder Thiomorpholin ableiten lassen.Under the term "R9 and R10 or R14 and R15 together with the nitrogen atom to which they are attached are bound, a 5-, 6- or 7-membered saturated Form a ring, whereby for one or two further carbon atoms also a hetero atom from the Series of oxygen, sulfur and nitrogen may be "residues are understood which differ from pyrrolidine, piperidine, pyrazolidine, pyrazine, tetrazine, Imidazolidine, piperazine, isoxazolidine, morpholine, isothiazolidine or have thiomorpholine derived.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich beispielsweise dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel II

Figure 00230001
The compounds of formula I can be prepared, for example, by a compound of formula II
Figure 00230001

  • a) mit einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb
    Figure 00230002
    umsetzt, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Y Halogen, Hydroxyl oder C1-C4-Alkoxy ist oder zusammen mit der Carbonylgruppe einen Aktivester oder ein gemischtes Anhydrid bildet, wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt, oder    a) with a compound of formula IIIa or IIIb
    Figure 00230002
    where R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the meanings given in formula I and Y is halogen, hydroxyl or C 1 -C 4 -alkoxy or together with the carbonyl group forms an active ester or a mixed anhydride, wherein a compound of formula I is formed and the reaction products are optionally converted into their physiologically tolerable salts, or
  • b) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IIIa oder Illb zu einer Verbindung der Formel IVa oder IVb.
    Figure 00230003
    umsetzt, wobei R1 bis R7 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Y Halogen, Hydroxyl oder C1-C4-Alkoxy ist oder zusammen mit der Carbonylgruppe einen Aktivester oder ein gemischtes Anhydrid bildet und die Verbindung der Formel IVa oder IVb gegebenenfalls reinigt und anschließend mit einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb in eine Verbindung der Formel I überführt.    b) a compound of formula II with a compound of formula IIIa or Illb to a compound of formula IVa or IVb.
    Figure 00230003
    is implemented, wherein R1 to R7 have the meanings given in formula I and Y is halogen, hydroxyl or C 1 -C 4 -alkoxy or forms an active ester or a mixed anhydride together with the carbonyl group and optionally cleans the compound of the formula IVa or IVb and subsequently converted into a compound of the formula I with a compound of the formula IIIa or IIIb.

Im Folgenden wird die Herstellung von Verbindungen gemäß Formel I und die Herstellung der dafür benötigten Ausgangssubstanzen – sofern sie nicht käuflich sind – näher beschrieben.The following is the manufacture of compounds according to formula I and the production of the required starting substances - if provided not for sale are - described in more detail.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gelingt am einfachsten dadurch, dass die beiden Komponenten, das Pyrimidin-Derivat gemäß Formel (II) und das Amin gemäß Formel IIIa oder IIIb in äquimolaren Mengen zusammengegeben werden und bei Temperaturen zwischen – 30°C bis 150°C, bevorzugt bei 20°C bis 100°C zu Verbindung der Formel IVa oder IVb umgesetzt werden und anschließend die Verbindungen der Formel IVa oder IVb mit bis zu einer äquimolaren Menge vom Amin gemäß Formel IIIb oder IIIa in analoger Weise umgesetzt werden. Die Beendigung der Reaktion lässt sich beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie oder HPLC-MS bestimmen. Eine Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass man in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform, Tri- oder Tetrachlorethylen, Benzol, Toluol oder auch polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Aceton oder Dimethylsulfoxid arbeitet. Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, wobei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 130° C besonders bevorzugt sind.The preparation of the compounds according to the invention The easiest way to do this is that the two components, the Pyrimidine derivative according to the formula (II) and the amine according to formula IIIa or IIIb in equimolar Amounts are combined and preferred at temperatures between - 30 ° C to 150 ° C at 20 ° C up to 100 ° C be converted into compounds of the formula IVa or IVb and then the Compounds of formula IVa or IVb with up to an equimolar Amine amount according to formula IIIb or IIIa are implemented in an analogous manner. The termination the reaction leaves using thin layer chromatography, for example or determine HPLC-MS. There is a variant of this method in that in a suitable solvent, such as diethyl ether, Dimethoxyethane or tetrahydrofuran, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, tri- or tetrachlorethylene, benzene, Toluene or polar solvents works like dimethylformamide, acetone or dimethyl sulfoxide. The Reaction temperatures are between room temperature and Boiling point of the solvent, temperatures in the range from room temperature to 130 ° C particularly are preferred.

Ebenso kann die Umsetzung über ein gemischtes Anhydrid wie Chlorameisensäure-ethylester oder über einen aktiven Ester wie Paranitrophenylester (Y = ClCH2-COO oder NO2-C6H4-O) erfolgen. Entsprechende Methoden sind bekannt und in der Literatur beschrieben.The reaction can also take place via a mixed anhydride such as ethyl chloroformate or via an active ester such as paranitrophenyl ester (Y = ClCH 2 -COO or NO 2 -C 6 H 4 -O). Appropriate methods are known and described in the literature.

Ebenso kann die Umsetzung einer Verbindung der Formel II oder einer Verbindung der Formel IVa oder IVb mit einem Amin der Formel IIIa oder IIIb erfolgen, falls Y für OH steht und die entsprechende Carbonsäure durch gebräuchliche Kopplungsreagenzien in situ aktiviert wird. Solche Kopplungsreagentien sind beispielsweise Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diisopropylcarbodiimid (DCI) oder N,N'-Carbonyldiazole wie N,N''-Carbonyldiimidazol oder ein Uronium Salz wie O-((Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)-amino)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborat (TOTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat (HATU). Entsprechende Methoden sind bekannt.Likewise, the implementation of a connection of formula II or a compound of formula IVa or IVb with an amine of the formula IIIa or IIIb if Y is OH and the corresponding carboxylic acid through common Coupling reagents is activated in situ. Such coupling reagents are, for example, carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or diisopropylcarbodiimide (DCI) or N, N'-carbonyldiazoles such as N, N '' carbonyldiimidazole or a uronium Salt such as O - ((cyano (ethoxycarbonyl) methylene) amino) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU). Appropriate methods are known.

Falls Amine der Formel IIIa oder IIIb nicht käuflich sind, lassen sie sich aus entsprechenden käuflichen Ausgangsverbindungen nach literaturbekannten Methoden herstellen. Geeignete Ausgangsverbindungen für Amine sind beispielsweise Nitrile, Nitro-Verbindungen, Carbonsäureamide, Carbonsäureester, Carbonsäuren, Aldehyde und Bromide. Nitrile, Nitro-Verbindungen und Carbonsäureamide können nach bekannten Methoden zu Aminen reduziert werden. Carbonsäuren und Carbonsäureester können in die Carbonsäureamide überführt werden. Aldehyde können über eine reduktive Aminierung mit NH4Ac/NaBH4 direkt zu den Aminen überführt werden oder mit Hydroxylamin zunächst zu den Oximen und dann durch Reduktion zu den Aminen überführt werden.If amines of the formula IIIa or IIIb are not commercially available, they can be prepared from corresponding commercially available starting compounds by methods known from the literature. Suitable starting compounds for amines are, for example, nitriles, nitro compounds, carboxamides, carboxylic esters, carboxylic acids, aldehydes and bromides. Nitriles, nitro compounds and carboxamides can be reduced to amines by known methods. Carboxylic acids and carboxylic acid esters can be converted into the carboxamides. Aldehydes can be converted directly to the amines by means of reductive amination with NH 4 Ac / NaBH 4 or first converted to the oximes with hydroxylamine and then to the amines by reduction become.

Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in Gegenwart von Basen erfolgen. Als zusätzliche Basen kommen beispielsweise Carbonate oder Hydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin oder heterocyclische Amine wie N-Alkylmorpholin, Pyridin, Chinolin oder Dialkylaniline in Betracht.If necessary, the implementation also in the presence of bases. As additional bases come for example Carbonates or bicarbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium bicarbonate, or tertiary amines, such as triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine or heterocyclic Amines such as N-alkylmorpholine, Pyridine, quinoline or dialkyl anilines into consideration.

Gegebenenfalls kann die Aufarbeitung der Produkte, insbesondere die Verbindung der Formel IVa oder IVb, beispielsweise durch Extraktion oder Chromatographie z. B. über Kieselgel erfolgen. Das isolierte Produkt kann umkristallisiert und gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure zu einem physiologisch verträglichen Salz umgesetzt werden. Als geeignete Säuren kommen beispielsweise in Betracht:
Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure oder organische Säuren wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Fumar-, Phenylessig-, Benzoe-, Methansulfon-, Toluolsulfon-, Oxal-, 4-Aminobenzoe-, Naphthalin-1,5-disulfon- oder Ascorbinsäure.If necessary, the work-up of the products, in particular the compound of the formula IVa or IVb, for example by extraction or chromatography, for. B. on silica gel. The isolated product can be recrystallized and, if appropriate, reacted with a suitable acid to give a physiologically acceptable salt. Examples of suitable acids are:
Mineral acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, as well as sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid or organic acids such as formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple, wine, lemon, maleic -, Fumaric, phenylacetic, benzoic, methanesulfonic, toluenesulfonic, oxalic, 4-aminobenzoic, naphthalene-1,5-disulfonic or ascorbic acid.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IIIa oder IIIb können, soweit sie nicht käuflich sind, einfach synthetisiert werden (z. B. Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976; eine Übersicht über die verschiedenen Möglichkeiten findet sich im Methodenregister, S. 822).The starting compounds of the formula IIIa or IIIb can as far as they are not for sale are simply synthesized (e.g. organic, organic chemical Basic internship, 15th edition, VEB German Publishing House of Sciences, 1976; an overview of the different ways can be found in the method register, p. 822).

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure, zu dem entsprechenden Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurehalogenid, bevorzugt -chlorid (nach literaturbekannten Verfahren), vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylformamid. Dieses Säurehalogenid kann dann beispielsweise entweder mit einem geeigneten Alkohol, z. B. Paranitrobenzylalkohol zu dem entsprechenden Aktivester, oder aber mit niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol zu den entsprechenden Estern umgesetzt werden. Ebenso kann die Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure auch zunächst unter Zusatz einer geeigneten Carbonsäure oder eines Carbonsäureesters wie Chlorameisensäureethylester in ein gemischtes Anhydrid überführt werden, welches dann mit den Aminen der Verbindung der Formeln IIIa oder IIIb und (IVa oder IVb zu den erfindungsgemäßen Produkten umgesetzt wird. Eine entsprechende Methode ist ebenfalls in der Literatur beschrieben.The starting compounds of the formula (II) receives one, for example, by reacting pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid the corresponding pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid halide, preferably chloride (after processes known from the literature), preferably in the presence of a catalyst like dimethylformamide. This acid halide can then, for example, either with a suitable alcohol, z. B. paranitrobenzyl alcohol to the corresponding active ester, or but with lower alcohols such as methanol or ethanol to the corresponding Esters are implemented. The pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid can also be used first under Add a suitable carboxylic acid or a carboxylic acid ester such as ethyl chloroformate in a mixed anhydride is transferred which then with the amines of the compound of formula IIIa or IIIb and (IVa or IVb to the products of the invention is implemented. A corresponding method is also described in the literature.

Die Herstellung der Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure erfolgt nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Oxidation von 4,6-Dimethylpyrimidin, welches seinerseits beispielsweise erhältlich ist durch katalytische Hydrierung von käuflich erhältlichem 2-Mercapto-4,6-dimethylpyrimidin.The pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid is prepared by methods known from the literature, for example by oxidation of 4,6-dimethylpyrimidine, which in turn is available, for example by catalytic hydrogenation of commercially available 2-mercapto-4,6-dimethylpyrimidine.

Sofern Verbindungen der Formel I diastereoisomere oder enantiomere Formen zulassen und bei der gewählten Synthese als deren Gemische anfallen, gelingt die Trennung in die reinen Stereoisomeren entweder durch Chromatographie an einem gegebenenfalls chiralen Trägermaterial, oder, sofern die racemische Verbindung der Formel I zur Salzbildung befähigt ist, durch fraktionierte Kristallisation der mit einer optisch aktiven Base oder Säure als Hilfsstoff gebildeten diastereomeren Salze. Als chirale Stationärphasen für die dünnschicht- oder säulenchromatographische Trennung von Enantiomeren eignen sich zum Beispiel modifizierte Kieselgelträger (sogenannte Pirkle-Phasen) sowie hochmolekulare Kohlenhydrate wie Triacetylcellulose. Für analytische Zwecke sind nach entsprechender, dem Fachmann bekannter Derivatisierung, auch gaschromatographische Methoden an chiralen Stationärphasen anwendbar. Zur Enantiomerentrennung der racemischen Carbonsäuren werden mit einer optisch aktiven, in der Regel kommerziell erhältlichen Base wie (-)-Nicotin, (+)- und (-)-Phenylethylamin, Chininbasen, L-Lysin oder L- und D-Arginin die unterschiedlich löslichen diastereomeren Salze gebildet, die schwerer lösliche Komponente als Feststoff isoliert, das leichter lösliche Diastereomer aus der Mutterlauge abgeschieden, und aus den so gewonnenen diastereomeren Salzen die reinen Enantiomeren gewonnen. Auf prinzipiell gleiche Weise kann man die racemischen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe enthalten, mit optisch aktiven Säuren, wie (+)-Campher-10-sulfonsäure, D- und L-Weinsäure, D- und L- Milchsäure sowie (+) und (-)-Mandelsäure in die reinen Enantiomeren überführen. Auch kann man chirale Verbindungen, die Alkohol- oder Aminfunktionen enthalten, mit entsprechend aktivierten oder gegebenenfalls N- geschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die entsprechenden Ester oder Amide, oder umgekehrt chirale Carbonsäuren mit carboxygeschützten enantiomerenreinen Aminosäuren in die Amide oder mit enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäuren wie Milchsäure, in die entsprechenden chiralen Ester überführen. Sodann kann die Chiralität des in enantiomerenreiner Form eingebrachten Aminosäure- oder Alkoholrestes zur Trennung der Isomeren genutzt werden, indem man eine Trennung der nunmehr vorliegenden Diastereomeren durch Kristallisation oder Chromatographie an geeigneten Stationärphasen vornimmt und danach den mitgeführten chiralen Molekülteil mittels geeigneter Methoden wieder abspaltet.If compounds of the formula I Allow diastereoisomeric or enantiomeric forms and in the chosen synthesis when their mixtures are obtained, the separation into the pure one succeeds Stereoisomers either by chromatography on an optionally chiral carrier material, or, if the racemic compound of formula I for salt formation capable is, by fractional crystallization with an optically active base or acid diastereomeric salts formed as auxiliary. As chiral stationary phases for the thin-layer or column chromatography Separation of enantiomers are, for example, modified silica gel supports (so-called Pirkle phases) as well as high molecular carbohydrates such as triacetyl cellulose. For analytical Purposes are after corresponding derivatization known to the person skilled in the art, also gas chromatographic methods on chiral stationary phases applicable. For the enantiomer separation of the racemic carboxylic acids with an optically active, usually commercially available Base such as (-) - nicotine, (+) - and (-) - phenylethylamine, quinine bases, L-lysine or L- and D-arginine the differently soluble diastereomeric salts formed, the more soluble Component isolated as a solid, the more soluble diastereomer separated from the mother liquor, and from the diastereomers thus obtained Salt the pure enantiomers obtained. In principle the same One can the racemic compounds of formula I, the one contain basic group such as an amino group, with optically active acids, such as (+) - camphor-10-sulfonic acid, D- and L-tartaric acid, D- and L-lactic acid and (+) and (-) - mandelic acid convert into the pure enantiomers. Also one can use chiral compounds that have alcohol or amine functions contain, with appropriately activated or optionally N-protected enantiomerically pure amino acids in the corresponding esters or amides, or vice versa with chiral carboxylic acids carboxy enantiomerically pure amino acids in the amides or with enantiomerically pure hydroxycarboxylic acids such as Lactic acid, convert into the corresponding chiral esters. Then the chirality of the in enantiomerically pure form introduced amino acid or alcohol residue for Separation of the isomers can be used by separating the diastereomers now present by crystallization or chromatography on suitable stationary phases and then the carried one chiral part of the molecule split off again using suitable methods.

Saure oder basische Produkte der Verbindung der Formel I können in Form ihrer Salze oder in freier Form vorliegen. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze bzw. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hemisulfate, alle möglichen Phosphate sowie Salze der Aminosäuren, natürlicher Basen oder Carbonsäuren.Acidic or basic products from Compound of formula I can are in the form of their salts or in free form. Are preferred pharmacologically acceptable Salts, e.g. B. alkali or alkaline earth metal salts or hydrochlorides, Hydrobromides, sulfates, hemisulfates, all kinds of phosphates and salts of amino acids, naturally Bases or carboxylic acids.

Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschlließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Carbonsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Ornithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formel I basische Gruppen aufweist, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Trifluoressigsäure in Frage.The production of physiologically compatible salts from compounds of the Formula I, including its stereoisomeric forms, is carried out in a manner known per se. With basic reagents such as hydroxides, carbonates, bicarbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example trimethyl- or triethylamine, ethanolamine or triethanolamine or also basic amino acids, for example lysine, ornithine or arginine, the carboxylic acids form stable alkali metal, alkaline earth metal or optionally substituted ammonium salts , If the compounds of the formula I have basic groups, stable acid addition salts can also be prepared using strong acids. Both inorganic and organic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfur, phosphorus, methanesulfone, benzenesulfone, p-toluenesulfone, 4-bromobenzene-sulfone, cyclohexylamidosulfone, trifluoromethylsulfone, vinegar and oxal come for this -, Tartaric, succinic or trifluoroacetic acid in question.

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinase 13 beteiligt ist.Because of the pharmacological properties the compounds of formula I are suitable for prophylaxis and therapy all such diseases, on the course of which an increased activity of matrix metalloproteinase 13 is involved.

Dazu gehören degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner gehören dazu auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels oder Krebserkrankungen wie Brustkrebs.This includes degenerative joint diseases such as osteoarthritis, spondylosis, cartilage loss after joint trauma or longer Joint immobilization after meniscus or patella injuries or Torn ligaments. Furthermore belong also diseases of the connective tissue such as collagenosis, periodontal diseases, wound healing and chronic diseases of the musculoskeletal system such as inflammatory, acute and chronic arthritis caused by immunology or metabolism, Arthropathy, myalgia and disorders of bone metabolism or cancers such as breast cancer.

Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann durch subkutane, intraartikuläre, intraperitoneale oder intravenöse Injektion erfolgen. Bevorzugt ist die intraartikuläre Injektion. Die rektale, orale, inhalative oder transdermale Applikation ist auch möglich.The application of the pharmaceuticals according to the invention can be by subcutaneous, intra-articular, intraperitoneal or intravenous injection respectively. Intra-articular injection is preferred. The rectal, oral, inhalative or transdermal application is also possible.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.The invention also relates to a method for the manufacture of a medicament which is characterized in that at least one compound of formula I with a pharmaceutical suitable and physiologically compatible carriers and, if appropriate, further carriers suitable active ingredients, additives or auxiliary substances in a suitable dosage form brings.

Die Verbindungen der Formel I werden mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässrige oder ölige Lösungen. Als inerte Trägerstoffe können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glukose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.The compounds of formula I are with those for it suitable additives such as carriers, Stabilizers or inert diluents mixed and by the usual Methods brought into suitable dosage forms, such as tablets, Dragees, capsules, watery alcoholic or oily Suspensions or aqueous or oily Solutions. As inert carriers can z. B. gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, Milk sugar, glucose or starch, especially corn starch, be used. The preparation can be used both as a dry as well as wet granules. As an oily carrier or solvent for example vegetable or animal oils can be considered, like sunflower oil or cod liver oil.

Zur subkutanen, intraartikulären, intraperitonealen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen gewünschtenfalls mit den dafür geeigneten Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.For subcutaneous, intra-articular, intraperitoneal or intravenous If necessary, the active compounds are applied with the appropriate ones Substances like solubilizers, Emulsifiers or other auxiliaries in solution, suspension or emulsion brought. As a solvent come z. B. in question physiological saline or alcohols, e.g. B. ethanol, Propanol, glycerin, as well as sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.

Ferner finden übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine; Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.There are also common auxiliaries, such as carriers, Blasting, binding, covering, Swelling agents, lubricants or lubricants, Flavorings, sweeteners and solution brokers, Use. As often auxiliaries used are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, Mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin; Starch, cellulose and their derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, Polyethylene glycol and solvent such as sterile water and mono- or polyhydric alcohols such as Called glycerin.

Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt als pharmazeutische Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der Verbindung der Formel I enthält. Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,01 mg/kg/Tag bis 25,0 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 mg/kg/Tag bis 5,0 mg/kg/Tag oder parenteral in Dosen von 0,001 mg/kg/Tag bis 5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001 mg/kg/Tag bis 2,5 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf die Behandlung eines Erwachsenen.The compounds of formula I are preferably as pharmaceutical preparations Prepared and administered in dosage units, each unit as an active ingredient a certain dose of the compound of Formula I contains. You can for this purpose orally in doses of 0.01 mg / kg / day to 25.0 mg / kg / day, preferably 0.01 mg / kg / day to 5.0 mg / kg / day or parenterally in doses of 0.001 mg / kg / day to 5 mg / kg / day, preferably 0.001 mg / kg / day to 2.5 mg / kg / day. The dosage can also be severe elevated become. In many cases suffice but also lower doses. This information relates to the Treatment of an adult.

Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert. Beispiel 1: [4-({[6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-essigsäureethylester

Figure 00290001
The invention is explained in more detail below with the aid of examples. Example 1: [4 - ({[6- (4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carbonyl] amino} methyl) phenyl] acetic acid ethyl ester
Figure 00290001

a) 6-(4-Fluoro-3-methyl-benrylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäuremethylestera) 6- (4-Fluoro-3-methyl-benrylcarbamoyl) pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester

8,81 g (0,045 mol) Pyrimidin-4,6-dicarbonsäuredimethylester wurden in 200 ml DMF gelöst und mit 6,25 g (0,045 mol) 4-Fluoro-3-methyl-benrylamin versetzt und 48 Stunden (h) bei 60°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 0,5 N HCl gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Abfiltrieren und Einengen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Isopropanol verrührt. Man erhielt 8,75 g Produkt, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.8.81 g (0.045 mol) of dimethyl pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid were dissolved in 200 ml of DMF and 6.25 g (0.045 mol) of 4-fluoro-3-methyl-benrylamine were added and 48 hours (h) at 60 ° C touched. The solvent was removed in vacuo and the residue in ethyl acetate added. The organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate solution and Washed 0.5 N HCl and dried (MgSO4). After filtering and Concentrate the solvent the residue became in vacuo stirred in isopropanol. 8.75 g of product were obtained, which was reacted further without further purification has been.

b) 6-(4-Fluoro-3-methyl-benrylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäureb) 6- (4-Fluoro-3-methyl-benrylcarbamoyl) pyrimidine-4-carboxylic acid

8,75 g (0,02 mol) 6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (70%) wurden in 150 ml Ethanol aufgenommen und mit 1,89 g (0,022 mol) NaOH in 6 ml Wasser versetzt. Nach 3 Stunden (h) bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit konz. HCl auf pH < 2 gestellt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 5,5 g (94%) 6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäure. MS (ES+): m/e = 289.09 8.75 g (0.02 mol) of 6- (4-fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester (70%) were taken up in 150 ml of ethanol and with 1.89 g (0.022 mol) of NaOH added to 6 ml of water. After 3 hours (h) at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was mixed with water and with conc. HCl adjusted to pH <2. The precipitate was filtered off and dried. 5.5 g (94%) of 6- (4-fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carboxylic acid were obtained. MS (ES + ): m / e = 289.09

c) (4-Aminomethyl-phenyl)-essigsäureethylesterc) (4-Aminomethyl-phenyl) -acetic acid ethyl ester

0,5 g (2,6 mmol) (4-Cyano-phenyl)-essigsäureethylester wurden in 70 ml ethanolischer Ammoniaklösung gelöst und über Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 45 Minuten wurde abfiltriert und eingeengt. Man erhielt 0,42 g (82%) (4-Aminomethyl-phenyl)-essigsäureethylester. MS(ES+): m/e = 194.110.5 g (2.6 mmol) (4-cyano-phenyl) -acetic acid ethyl ester were dissolved in 70 ml of ethanolic ammonia solution and hydrogenated over Raney nickel at room temperature and normal pressure. After 45 minutes, the mixture was filtered off and concentrated. 0.42 g (82%) of (4-aminomethyl-phenyl) -acetic acid ethyl ester was obtained. MS (ES + ): m / e = 194.11

d) [4-({[6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-essigsäureethylesterd) [4 - ({[6- (4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carbonyl] amino} methyl) phenyl] acetic acid ethyl ester

1,3 g (4,5 mmol) 6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäure und 1,042 g ((5,4 mmol) (4-Aminomethyl-phenyl)-essigsäureethylester wurden in 30 ml DMF gelöst und mit 1,02 g (4,9 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,607 g (4,5 mmol) Hydroxybenzotriazol bei 5°C versetzt. Es wurde 5 (h) Stunden gerührt und abgesaugt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter wässriger NaHCO3 Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 2,66 g Produkt, das über präparative HPLC weiter aufgereinigt wurde. MS(ES+): m/e = 464.19 Beispiel 2: [4-({[6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-essigsäure

Figure 00300001
1.3 g (4.5 mmol) of 6- (4-fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carboxylic acid and 1.042 g ((5.4 mmol) of (4-aminomethyl-phenyl) -acetic acid ethyl ester were added in 30 ml of DMF were dissolved and 1.02 g (4.9 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide and 0.607 g (4.5 mmol) of hydroxybenzotriazole were added at 5 ° C. The mixture was stirred and suction filtered for 5 (h) hours and the solvent was removed in vacuo The residue was taken up in ethyl acetate and washed with saturated aqueous NaHCO3 solution. The organic phase was dried (MgSO4), filtered off and concentrated under reduced pressure to give 2.66 g of product, which was further purified by preparative HPLC. MS (ES + ): m / e = 464.19 Example 2: [4 - ({[6- (4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carbonyl] amino} methyl) phenyl] acetic acid
Figure 00300001

2,4 g (5,2 mmol) [4-({[6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-essigsäureethylester wurden in 150 ml Wasser aufgenommen und mit 10 ml Wasser und 0,227 g (5,7 mmol) NaOH versetzt. Nach 5 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde i das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethanol verrührt und abfiltriert. Man erhielt 1,51 g (67%) [4-({[6-(4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-essigsäure. MS(ES+): m/e = 436.15 Beispiel 3 Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure 4-(4-diethylcarbamoyl-benzylamid)6-(3-methoxy-benzylamid)

Figure 00310001
2.4 g (5.2 mmol) [4 - ({[6- (4-Fluoro-3-methyl-benzylcarbamoyl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -methyl) -phenyl] -acetic acid ethyl ester were obtained in 150 ml of water was added and 10 ml of water and 0.227 g (5.7 mmol) of NaOH were added. After 5 days of stirring at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was stirred with ethanol and filtered off. 1.51 g (67%) of [4 - ({[6- (4-fluoro-3-methylbenzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carbonyl] amino} methyl) phenyl] acetic acid were obtained. MS (ES + ): m / e = 436.15 Example 3 Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid 4- (4-diethylcarbamoyl-benzylamide) 6- (3-methoxy-benzylamide)
Figure 00310001

a) Synthese von 6-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäurea) Synthesis of 6- (3-methoxy-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carboxylic acid

26 g (88 mmol) 6-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (hergestellt durch Umsetzung von Pyrimidin-4,6-dicarbonsäuredimethylester mit 3-Methoxybenzylamin) wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 104 ml (1,2 Äquivalente) einer 1 molaren wässrigen Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und die Reaktionsmischung wurde anschließend 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.26 g (88 mmol) of 6- (3-methoxy-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester (Prepared by reacting dimethyl pyrimidine-4,6-dicarboxylate with 3-methoxybenzylamine) were dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and with 104 ml (1.2 equivalents) a 1 molar aqueous Lithium hydroxide solution added and the reaction mixture was then at room temperature for 18 hours touched.

Anschließend wurde der Großteil des verwendeten Lösungsmittels unter reduziertem Druck abdestilliert, der Rückstand von unlöslichen Nebenprodukten abfiltriert und das Filtrat mit 20%iger wässriger Zitronensäurelösung angesäuert. Dabei kristallisierte 6-(3-Methoxy-benzyl-carbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäure in Form hellgelber Kristalle aus, welche abfiltriert wurden.Then the majority of the solvent used distilled off under reduced pressure, the residue of insoluble By-products filtered off and the filtrate with 20% aqueous Acidified citric acid solution. there crystallized 6- (3-methoxy-benzyl-carbamoyl) pyrimidine-4-carboxylic acid in the form light yellow crystals, which were filtered off.

Man erhielt 19 g (66,2 mmol) 6-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäure (Ausbeute 75 % d. Theorie; MS(ES+): m/e = 287,8)19 g (66.2 mmol) of 6- (3-methoxy-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carboxylic acid were obtained (yield 75% of theory; MS (ES + ): m / e = 287.8)

b) 4-({[6-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoesäuremethyl esterb) 4 - ({[6- (3-Methoxy-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carbonyl] amino} methyl) -benzoic acid methyl ester

4,3 g 6-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonsäure (15 mmol) aus a) wurde in 50 ml absolutem N,N-Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei 0 °C nacheinander mit 3,3 g (16,5 mmol) Methyl-4-(aminomethyl)-benzoat hydrochlorid, 5,4 g (16,5 mmol) O-[(Cyan-ethoxycarbonylmethylen)-amino]-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TOTU) und 4,6 ml Triethylamin (33 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und anschließend 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.4.3 g of 6- (3-methoxy-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carboxylic acid (15 mmol) from a) was dissolved in 50 ml of absolute N, N-dimethylformamide and under stir at 0 ° C successively with 3.3 g (16.5 mmol) of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride, 5.4 g (16.5 mmol) O - [(cyano-ethoxycarbonylmethylene) amino] -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) and 4.6 ml of triethylamine (33 mmol) were added. The reaction mixture was 1 hour at 0 ° C and subsequently Stirred for 12 hours at room temperature.

Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mittels Na2SO4 wurde das Solvens unter reduziertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit wenig Diethylether verrieben, wobei farblose Kristalle auskristallisierten. Nach Abfiltration des Reaktionsproduktes und Waschen mittels n-Pentan erhielt man 6,6 g 4-({[6-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoesäuremethylester (hellgelbe Kristalle). Das Reaktionsprodukt besitzt laut LC-MS-Analyse eine Reinheit von 88% (MS(ES+): m/e = 435,2).For working up, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was taken up in 100 ml of dichloromethane. The organic phase was washed with 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then three times with 100 ml of water each time. After drying the organic phase using Na 2 SO 4 , the solvent was distilled off under reduced pressure. The oily residue was triturated with a little diethyl ether, whereupon colorless crystals crystallized out. After filtering off the reaction product and washing with n-pentane, 6.6 g of 4 - ({[6- (3-methoxy-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carbonyl] amino} methyl) -benzoic acid methyl ester (light yellow crystals) were obtained. According to LC-MS analysis, the reaction product has a purity of 88% (MS (ES + ): m / e = 435.2).

c) 4-({[6-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)-benzesäurec) 4 - ({[6- (3-Methoxy-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carbonyl] amino} methyl) benzoic acid

6,6 g des in b) hergestellten Methylesters wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 36 ml (2,4 Äquivalente) einer 1 molaren Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und die Reaktionsmischung wurde anschließend 4 Stunden unter Rückfluss des Lösungsmittels gerührt.6.6 g of the methyl ester prepared in b) were dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and treated with 36 ml (2.4 equivalents) a 1 molar lithium hydroxide solution and the reaction mixture was subsequently 4 hours under reflux of the solvent touched.

Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Nachdem mit 50 ml Wasser versetzt wurde, wurde über Celite® Filterhilfe abfiltriert und das Filtrat wurde mit 2 n wässriger Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsprodukt fiel beim Ansäuern aus und wurde abfiltriert.The solvent was then distilled off under reduced pressure. After 50 ml of water, ® through Celite filter aid was filtered off and the filtrate was acidified with 2N aqueous hydrochloric acid. The reaction product precipitated on acidification and was filtered off.

Man erhielt 3,05 g 4-({[6-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoesäure, hellgelbe Kristalle [Ausbeute 48 % d. Th.; M5 (ES+): m/e = 421,31]3.05 g of 4 - ({[6- (3-methoxy-benzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carbonyl] amino} methyl) benzoic acid, pale yellow, were obtained Crystals [yield 48% of theory Th .; M5 (ES +): m / e = 421.31]

d) Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure 4-(4-diethylcarbamoyl-benzylamid)6-(3-methoxy-benzylamid)d) pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid 4- (4-diethylcarbamoyl-benzylamide) 6- (3-methoxy-benzylamide)

420 mg 4-({[6-(3-Methoxy-benzylcarbamoyl)-pyrimidin-4-carbonyl]-amino}-methyl)-benzoesäure aus c) wurden in 5 ml absolutem N,N-Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei 0°C nacheinander mit 115 μl Diethylamin, 361 mg O-[(Cyan-ethoxycarbonylmethylen)-amino]-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TOTU) und 153 μl Triethylamin versetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und anschließend 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.420 mg 4 - ({[6- (3-methoxybenzylcarbamoyl) pyrimidine-4-carbonyl] amino} methyl) benzoic acid from c) were dissolved in 5 ml of absolute N, N-dimethylformamide and under stir at 0 ° C consecutively with 115 μl diethylamine, 361 mg O - [(cyano-ethoxycarbonylmethylene) amino] -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) and 153 ul Triethylamine added and the reaction mixture was at 1 hour 0 ° C and then 12 Stirred for hours at room temperature.

Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann dreimal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase mittels Na2SO4 wund das Solvens unter reduziertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (40-63 μ) mit Ethylacetat/n-Heptan, Mischungsverhältnis 2:1, als mobiler Phase gereinigt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man einen öligen Rückstand, welcher nach Zugabe von wenig Diethylether langsam kristallisierte.For working up, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was taken up in 100 ml of dichloromethane. The organic phase was washed with 30 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then three times with 30 ml of water each time. After drying the organic phase using Na 2 SO 4, the solvent was distilled off under reduced pressure. The oily residue was purified by means of column chromatography on silica gel (40-63 μ) with ethyl acetate / n-heptane, mixing ratio 2: 1, as the mobile phase. After the solvent had been distilled off, an oily residue was obtained, which slowly crystallized after addition of a little diethyl ether.

Man erhielt 270 mg Pyrimidin-4,6-dicarbonsäure 4-(4-diethylcarbamoyl-benzylamid) 6-(3-methoxy-benzylamid, farblose Kristalle (Ausbeute 57 % d. Th. [MS(ES+): m/e = 476,40]).270 mg of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid 4- (4-diethylcarbamoyl-benzylamide) 6- (3-methoxy-benzylamide, colorless crystals (yield 57% of theory. [MS (ES + ): m / e = 476.40]).

Die nachfolgenden Verbindungen wurden in vergleichbarer Weise hergestellt. Tabelle 1:

Figure 00330001
Figure 00340001
Figure 00350001
Figure 00360001
Figure 00370001
Figure 00380001
Figure 00390001
Figure 00400001
The following connections were made in a comparable manner. Table 1:
Figure 00330001
Figure 00340001
Figure 00350001
Figure 00360001
Figure 00370001
Figure 00380001
Figure 00390001
Figure 00400001

Pharmkologische BeispielePharmacological examples

Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Kollagenase – 3(MMP-13).Determination of the enzymatic activity the catalytic domain human collagenase - 3 (MMP-13).

Dieses Protein wird als inaktives Pro-Enzym von der Fa. INVITEK, Berlin, erhalten (Katalog Nr. 30 100 803). Aktivierung des Proenzyms:
2 Volumenanteile Proenzym werden mit 1 Volumenanteil APMA-Lösung bei 37°C für 1,5 Stunden inkubiert. Die APMA-Lösung wird aus einer 10 mmol/L p-Aminophenyl-Mercuric Acetate Lösung in 0,1 mmol/L NaOH durch Verdünnen mit 3 Volumenteile Tris/HCl Puffer pH7,5 (siehe unten) hergestellt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1 mmol/L HCl zwischen 7,0 und 7,5 eingestellt. Nach der Aktivierung des Enzyms wird dieses mit dem Tris/HCl Puffer auf eine Konzentration von 1,67 μg/mL verdünnt.This protein is obtained as an inactive pro-enzyme from INVITEK, Berlin (catalog No. 30 100 803). Activation of the proenzyme:
2 parts by volume of proenzyme are incubated with 1 part by volume of APMA solution at 37 ° C. for 1.5 hours. The APMA solution is prepared from a 10 mmol / L p-aminophenyl-mercuric acetate solution in 0.1 mmol / L NaOH by dilution with 3 volumes of Tris / HCl buffer pH7.5 (see below). The pH is adjusted between 7.0 and 7.5 by adding 1 mmol / L HCl. After activation of the enzyme, it is diluted with the Tris / HCl buffer to a concentration of 1.67 μg / mL.

Zur Messung der Enzymaktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung (Reaktion 1) für 15 Minuten inkubiert. Zur Messung der Enzyminhibitoraktivität werden 10 μL Enzymlösung mit 10 μL einer 3%igen (v/v) gepufferten Dimethylsulfoxid-Lösung, die den Enzyminhibitor enthält, inkubiert (Reaktion 2).To measure enzyme activity 10 μL enzyme solution with 10 μL one 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution (reaction 1) for 15 minutes incubated. To measure the enzyme inhibitor activity, 10 μL of enzyme solution are used 10 μL one 3% (v / v) buffered dimethyl sulfoxide solution containing the enzyme inhibitor contains incubated (reaction 2).

Sowohl bei Reaktion 1 als auch bei Reaktion 2 wird nach Zugabe von 10 μl einer 3%igen (v/v) wässrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 0,75 mmol/L des Substrates enthält, die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (Extinktion)/393 nm(Emission)).Both in reaction 1 and in Reaction 2 is after adding 10 ul of a 3% (v / v) aqueous Dimethyl sulfoxide solution which contains 0.75 mmol / L of the substrate, the enzyme reaction by fluorescence spectroscopy tracked (328 nm (extinction) / 393 nm (emission)).

Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme/Minute.The enzyme activity is represented as the increase in extinction / minute.

Die Inhibitorwirkung wird als prozentuale Hemmung nach folgender Formel berechnet: Hemmung = 100 – [(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 2)/(Extinktionszunahme/Minute in Reaktion 1) × 100]. The inhibitory effect is calculated as a percentage inhibition according to the following formula: Inhibition = 100 - [(increase in absorbance / minute in reaction 2) / (increase in absorbance / minute in reaction 1) × 100].

Der IC50, d.h. die für eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität erforderliche Inhibitorkonzentration wird grafisch durch Auftragen der prozentualen Hemmungen bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen ermittelt.The IC 50 , ie the inhibitor concentration required for a 50% inhibition of the enzyme activity, is determined graphically by plotting the percentage inhibitions at different inhibitor concentrations.

Die Pufferlösung enthält 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/L Tris/HCl, 0,1 mol/L NaCl, 0,01 mol/L CaCl2 (pH = 7,5).The buffer solution contains 0.05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Germany) and 0.1 mol / L Tris / HCl, 0.1 mol / L NaCl, 0.01 mol / L CaCl 2 (pH = 7.5).

Die Enzymlösung enthält 1,67 μg/mL der Enzymdomäne.The enzyme solution contains 1.67 μg / mL of the enzyme domain.

Die Substratlösung enthält 0,75 mmol/L des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland).The substrate solution contains 0.75 mmol / L of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4'-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl -Ala-Arg-NH 2 (Bachem, Heidelberg, Germany).

Die nachfolgende Tabelle 2 zeigen die Ergebnisse.Table 2 below shows the results.

Tabelle 2:

Figure 00420001
Table 2:
Figure 00420001

Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne der humanen Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8) und des humanen Stromelysins (MMP-3).Determination of the enzymatic activity of the catalytic domain human neutrophil collagenase (MMP-8) and human stromelysin (MMP-3).

Die Enzyme humane Neutrophilen-Kollagenase und humanes Stromelysin wurden wie in Weithmann et al Inflamm Res, 46 (1997), Seiten 246-252, beschrieben, als aktive katalytische Domänen hergestellt, durchgeführt. Die Messung der Enzymaktivität sowie die Bestimmung der inhibitorischen Wirkung von Hemmstoffen auf die Enzymaktivität erfolgte ebenfalls wie dort beschrieben.The human neutrophil collagenase enzyme and human stromelysin, as in Weithmann et al Inflamm Res, 46 (1997), pages 246-252, as active catalytic domains manufactured, carried out. Measuring enzyme activity and the determination of the inhibitory effect of inhibitors the enzyme activity was also carried out as described there.

Die Verbindungen gemäß der obengenannten Beispiele zeigten bei der Bestimmung der humanen Neutrophilen-Kollagenase und des humanen Stromelysin jeweils IC50-Werte von mehr als 100000 nM. Damit sind diese Verbindungen praktisch unwirksam bei der Inhibition von MMP 3 und 8.The compounds according to the above Examples showed the determination of human neutrophil collagenase and human stromelysin each have IC50 values greater than 100,000 nM. These compounds are practically ineffective in inhibition from MMP 3 and 8.

Claims (7)

Verbindung der Formel I
Figure 00430001
und/oder alle stereoisomeren Formen der Verbindung der Formel I und/oder Gemische dieser Formen in jedem Verhältnis, und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei für den Fall a) R1 für Wasserstoffatom oder -(C1-C6)-Alkyl steht, R2 für -(C1-C6)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 1. -(C1-C6)-Alkyl-O-(C6-C14)-Aryl, 2. -(C0-C6)-Alkyl-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, worin R8 i) Wasserstoffatom oder ii) -(C1-C6)-Alkyl bedeutet, 3. -C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander i) Wasserstoffatom oder ii) -(C1-C6)-Alkyl bedeuten oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert sein können, 4. -(C6-C14)-Aryl, worin Aryl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 4.1) -CH2-C(O)-O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat, 4.2) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die obengenannte Bedeutung haben, 4.3) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-NH-CN, 4.4) -O-(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 4.5) -S(O)y-(C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat und y für 1 oder 2 steht, 4.6) -S(O)z-(C1-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben und z Null 1 oder 2 ist, 4.7) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-N(R9)-(R10), worin R8, R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 4.8) -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-Het, wobei R8 die oben genannte Bedeutung hat und Het für ein gesättigtes oder ungesättigtes monocyclisches oder bicyclisches, 3- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem steht, das 1, 2 oder 3 identische oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch k) Halogen, l) Cyano, m) Nitro, n) Hydroxy, o) Amino, p) -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, q) -C(O)-OH, r) -(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, s) -O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, 4.9) -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 4.10) -CH2-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 4.11) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und y für 1 oder 2 steht, 4.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0,1, 2, 3 oder 4 steht, 4.14) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0,1, 2, 3 oder 4 steht, 4.15) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.16) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.17) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12, worin R8 und x die oben genannte Bedeutung haben und R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander 4.17.1) Wasserstoffatom, 4.17.2) -(C1-C6)-Alkyl, 4.17.3) -(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 4.17.4) -(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 4.17.5) -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, 4.17.6) -C(O)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, 4.17.7) -C(O)-(C0-C6)-Alkyl-Het, 4.17.8) -SO2-(C1-C6)-Alkyl , 4.17.9) -SO2-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, 4.17.10) -SO2-(C0-C6)-Alkyl-Het, bedeuten 4.18) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x und R8 die oben genannte Bedeutung haben, 4.19) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x und R8 die oben genannte Bedeutung haben, 4.20) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x und R8 unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben, 4.21) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x und R8 unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben, 4.22) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x und R8 unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben, 4.23) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R8)-SO2-R13, wobei x und R8 unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben und R13 für -(C1-C6)-Alkyl oder-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl steht, 4.24) -S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, 4.25) S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, 4.26) -S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, 4.27) -S(O)2-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 4.28) -S(O)2-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 4.29) -O-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), oder 4.30) -Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), oder 4.31) -Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 4.31.1) Halogen, 4.31.2) -(C1-C6)-Alkyl, 4.31.3) -O-(C1-C6)-Alkyl oder 4.31.4) -S(O)2-R16, wobei R16 für (C1-C6)-Alkyl oder -NH2 steht, 5. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.31) oder 4.8) a) bis 4.8) i) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, oder 6. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl -Het, worin Het die oben genannte Bedeutung hat und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.31) oder 4.8) a) bis 4.8) i) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, oder 7. -NH-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.30) oder 4.8) a) bis 4.8) i), oder 8. -NH-Het, worin Het die oben genannte Bedeutung hat und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.31) oder 4.8) a) bis 4.8) i), R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1. Wasserstoffatom, 2. Halogen, 3. -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist, 4. -O-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist, oder 5. -S-(C1-C6)-Alkyl oder R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind unabhängig voneinander einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der aromatisch oder gesättigt ist und Null, ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder an einem oder an mehreren Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach durch Halogen substituiert ist und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und R7 die oben genannte Bedeutung von 1. bis 5. haben oder für den Fall b) R1 für Wasserstoffatom oder -(C1-C6)-Alkyl steht, R2 für -(C1-C6)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 1. -C(O)-O-R8', worin R8' 1.1) Wasserstoffatom oder 1.2) -(C1-C6)-Alkyl bedeutet, 2. -(C1-C6)-Alkyl-O-R8', worin R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3. -(C6-C14)-Aryl, worin Aryl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 3.1) -(C2-C6)-Alkyl-C(O)-O-R8', worin R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3.2) -O-(C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-R8', worin R8' die obengenannte - Bedeutung hat, 3.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert sein können, 3.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), worin k für 2, 3, 4 oder 5 steht und R9' und R10' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander 3.4.1) Wasserstoff oder 3.4.2) -(C1-C6)-Alkyl bedeuten oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert sein können, 3.5) -O-(C2-C6)-Alkyl-N(R9')-R10', wobei R9' und R10' die oben genannte Bedeutung haben, 3.6) -N(R8')-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 3.6.1) Halogen, 3.6.2) Cyano, 3.6.3) Nitro, 3.6.4) Hydroxy, 3.6.5) Amino, 3.6.6) -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl oder 3.6.7) -C(O)-OH, und R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3.3.7) -Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 3.7.1) Halogen, 3.7.2) -(C1-C6)-Alkyl, 3.7.3) -O-(C1-C6)-Alkyl, 3.7.4) -S(O)2-R16', wobei R16' für (C1-C6)-Alkyl oder -NH2 steht, 4. Het, wobei Het für ein gesättigtes oder ungesättigtes mono- oder bicyclisches, 3- bis 10-gliedriges heterocyclisches Ringsystem steht, das 1, 2 oder 3 identische oder verschiedene Ringheteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält und unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 4.1) Halogen, 4.2) Cyano, 4.3) Nitro, 4.4) Hydroxy, 4.5) Amino, 4.6) -C(O)-O(C1-C6)-Alkyl, 4.7) -C(O)-OH, 4.8) -(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, 4.9) -O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, 4.10) Pyridyl oder 4.11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach und unabhängig voneinander durch einen Rest aus der Reihe Halogen, -(C1-C6)-Alkoxy und -(C1-C6)-Alkyl substituiert ist, und R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind unabhängig voneinander einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gesättigt ist und ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder an einem oder an mehreren Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach durch Halogen substituiert ist und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und R7 für Wasserstoff stehen, mit der Maßgabe, dass der unsubstituierte Benzo[1,3]dioxol-Ring ausgeschlossen ist.Compound of formula I.
Figure 00430001
and / or all stereoisomeric forms of the compound of the formula I and / or mixtures of these forms in any ratio, and / or a physiologically tolerable salt of the compound of the formula I, where in the case a) R1 is hydrogen atom or - (C 1 -C 6 ) alkyl, R2 represents - (C 1 -C 6 ) alkyl, alkyl being mono-, di- or trisubstituted by 1. - (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C 6 -C 14 ) aryl, 2. - (C 0 -C 6 ) alkyl-N (R8) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, in which R8 i) hydrogen atom or ii) - (C 1 -C 6 ) -alkyl means 3. -C (O) -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 are the same or different and independently of one another i) hydrogen atom or ii) - (C 1 -C 6 ) alkyl or R9 and R10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-, 6- or 7-membered saturated ring, one or two further carbon atoms also being a heteroatom from the series oxygen , Sulfur and nitrogen can stand and in the case of nitrogen, the nitrogen atoms independently are mutually unsubstituted or substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl, 4. - (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is substituted one, two or three times independently of one another by 4.1) -CH 2 -C (O) -O-R8, in which R8 has the meaning given above, 4.2) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-C (O) -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 are the have the abovementioned meaning, 4.3) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-C (O) -NH-CN, 4.4) -O- (C 0 -C 6 ) -alkyl-C (O) -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 have the meaning given above, 4.5) -S (O) y - (C 1 -C 6 ) -alkyl-C (O) -O-R8, in which R8 has the meaning given above and y represents 1 or 2, 4.6) -S (O) z - (C 1 -C 6 ) alkyl-C (O) -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 have the meaning given above and z is zero 1 or 2, 4.7) - (C 0 -C 6 ) alkyl-C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl-N (R9) - (R10), wherein R8, R9 and R10 have the meaning given above, 4.8) -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, where R8 has the meaning given above and het for a saturated or unsaturated monocyclic or bic is a cyclic, 3- to 10-membered heterocyclic ring system which contains 1, 2 or 3 identical or different ring heteroatoms from the series nitrogen, oxygen and sulfur and is unsubstituted or substituted one, two or three times independently by k) halogen, l ) Cyano, m) nitro, n) hydroxy, o) amino, p) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, q) -C (O) -OH, r) - (C 1 -C 6 ) alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, s) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or triple is substituted by halogen, 4.9) -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl- (C 6 -C 14 ) -aryl, where aryl is unsubstituted or one, two or three times independently of one another is substituted by the abovementioned radicals a) to i), 4.10) -CH 2 -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 have the abovementioned meaning, 4.11) - (CH 2 ) y -N (R8) -C (O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, in which alkyl is unsubstituted or one, two or three times independently of one another nander is substituted by the abovementioned radicals a) to i) and y represents 1 or 2, 4.12) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl- ( C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and x is 0, 1, 2, 3 or 4, 4.13) - ( CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) , and x represents 0.1, 2, 3 or 4, 4.14) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, in which alkyl is unsubstituted or is mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x represents 0.1, 2, 3 or 4, 4.15) - (CH 2 ) x -N (R8) -C ( O) -O- (C 0 -C 6 ) -alkyl- (C 6 -C 14 ) -aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x for 0, 1, 2, 3 or 4 stands, 4.16) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or substituted one, two or three times independently of one another by the abovementioned Radicals a) to i), and x is 0, 1, 2, 3 or 4, 4.17) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -N (R11) -R12, in which R8 and x have the meaning given above and R11 and R12 are identical or different and are independent of one another 4.17.1) hydrogen atom, 4.17.2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4.17.3) - (C 0 -C 6 ) -Alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), 4.17.4) - (C 0 -C 6 ) - Alkyl-Het, in which Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), 4.17.5) -C (O) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4.17. 6) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, 4.17.7) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl-het, 4.17.8) -SO 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.17.9) -SO 2 - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) -Ar yl, 4.17.10) -SO 2 - (C 0 -C 6 ) alkyl-Het, mean 4.18) - (CH 2 ) x -N (R8) -S (O) 2 - (C 0 -C 6 ) -Alkyl- (C 6 -C 14 ) -aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and x and R8 have the abovementioned meaning, 4.19) - ( CH 2 ) x -N (R8) -S (O) 2 - (C 0 -C 6 ) -alkyl-Het, in which Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i ) and x and R8 have the meaning given above, 4.20) - (CH 2 ) x -N (R8) -S (O) 2 -N (R8) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or is mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and x and R8 independently of one another have the abovementioned meaning, 4.21) - (CH 2 ) x -N (R8) -S (O) 2 -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently by the above radicals a) to i) and x and R8 independently of one another have the abovementioned meaning, 4.22) - (CH 2 ) x -N (R8) -S (O) 2 -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -Alkyl-Het, in which Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and x and R8 independently of one another have the abovementioned meaning, 4.23) - (CH 2 ) x - N (R8) -C (O) -N (R8) -SO 2 -R13, where x and R8 independently of one another have the meaning given above and R13 for - (C 1 -C 6 ) -alkyl or- (C 0 - C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, 4.24) -S (O) 2 -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl , in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and R8 has the abovementioned meaning, 4.25) S (O) 2 -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -Alkyl-Het, in which Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and R8 which are mentioned above has te meaning, 4.26) -S (O) 2 -N (R8) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i ) and R8 has the meaning given above, 4.27) -S (O) 2 - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or one, two or three times independently of one another is substituted by the abovementioned radicals a) to i), 4.28) -S (O) 2 - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned Residues a) to i), 4.29) -O-Het, in which Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned residues a) to i), or 4.30) -Het, in which Het is unsubstituted or is substituted two or three times independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), or 4.31) -phenyl, the phenyl ring being unsubstituted or mono-, bi- or triple substitute is 4.31.1) halogen, 4.31.2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4.31.3) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl or 4.31.4) -S (O) 2 -R16, where R16 is (C 1 -C 6 ) alkyl or -NH 2 , 5. -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals 4.1) to 4.31) or 4.8) a) to 4.8) i) and R8 has the abovementioned meaning, or 6. -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-Het, in which Het has the meaning given above and is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals 4.1) to 4.31) or 4.8) a) to 4.8) i) and R8 has the meaning given above, or 7. -NH- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or one, two or three times independently of one another substitu is by the abovementioned residues 4.1) to 4.30) or 4.8) a) to 4.8) i), or 8. -NH-Het, in which Het has the meaning given above and is unsubstituted or substituted once, twice or three times independently of one another is by the abovementioned residues 4.1) to 4.31) or 4.8) a) to 4.8) i), R3, R4, R5, R6 and R7 are the same or different and are independently of one another for 1. hydrogen atom, 2. halogen, 3. - ( C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, disubstituted or trisubstituted by halogen, 4. -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or is triple substituted by halogen, or 5. -S- (C 1 -C 6 ) alkyl or R4 and R5 or R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are each bonded independently of one another a 5- or 6-membered ring form, which is aromatic or saturated and contains zero, one or two heteroatoms from the series oxygen, nitrogen or sulfur, the ring unsubstituted o which is mono- or disubstituted on one or more carbon atoms by halogen and the other radicals R3, R6, and R7 or R3, R4 and R7 have the abovementioned meaning from 1 to 5 or in the case b) R1 for Represents hydrogen atom or - (C 1 -C 6 ) alkyl, R2 represents - (C 1 -C 6 ) alkyl, alkyl being mono-, di- or trisubstituted by 1. -C (O) -O- R8 ', in which R8' denotes 1.1) hydrogen atom or 1.2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, 2. - (C 1 -C 6 ) -alkyl-O-R8 ', in which R8' has the abovementioned meaning, 3. - (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is mono-, di- or trisubstituted independently substituted by 3.1) - (C 2 -C 6 ) alkyl-C (O) -O-R8 ', wherein R8 'has the meaning given above, 3.2) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl-C (O) -O-R8', wherein R8 'has the meaning given above, 3.3) -N (R14) - (R15), wherein R14 and R15 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-, 6- or 7-membered saturated ring, with one or two further carbon atoms e there can also be a heteroatom from the series consisting of oxygen, sulfur and nitrogen and, in the case of nitrogen, the nitrogen atoms can be independently unsubstituted or substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl, 3.4) - (CH 2 ) k -N (R9 ') - (R10'), in which k is 2, 3, 4 or 5 and R9 'and R10' are identical or different and independently of one another 3.4.1) hydrogen or 3.4.2) - (C 1 -C 6 ) -Alkyl or R9 'and R10' together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-, 6- or 7-membered saturated ring, one or two further carbon atoms also being a heteroatom from the series oxygen , Sulfur and nitrogen and in the case of nitrogen, the nitrogen atoms independently of one another unsubstituted or substituted by (C 1 -C 6 ) -alkyl, 3.5) -O- (C 2 -C 6 ) -alkyl-N (R9 ') -R10', where R9 'and R10' have the meaning given above, 3.6) -N (R8 ') - C (O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, in which alkyl is unsubstituted or e is substituted in one, two or three times by 3.6.1) halogen, 3.6.2) cyano, 3.6.3) nitro, 3.6.4) hydroxy, 3.6.5) amino, 3.6.6) -C (O) - O- (C 1 -C 6 ) -alkyl or 3.6.7) -C (O) -OH, and R8 'has the meaning given above, 3.3.7) -phenyl, the phenyl ring being unsubstituted or mono-, di- or is triple substituted by 3.7.1) halogen, 3.7.2) - (C 1 -C 6 ) alkyl, 3.7.3) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, 3.7.4) -S (O ) 2 -R16 ', where R16' is (C 1 -C 6 ) alkyl or -NH 2 , 4. Het, where Het is a saturated or unsaturated mono- or bicyclic, 3- to 10-membered heterocyclic ring system , which contains 1, 2 or 3 identical or different ring heteroatoms from the series nitrogen, oxygen and sulfur and is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by 4.1) halogen, 4.2) cyano, 4.3) nitro, 4.4) hydroxy, 4.5 ) Amino, 4.6) -C (O) -O (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.7) -C (O) -OH, 4.8) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, 4.9) -O- (C 1 -C 6 ) -Alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, 4.10) pyridyl or 4.11) phenyl, where phenyl is unsubstituted or one or more and independently of one another by a radical from the series halogen, - (C 1 -C 6 ) alkoxy and - (C 1 -C 6 ) alkyl is substituted, and R4 and R5 or R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are each bonded independently form a 5- or 6-membered ring , which is saturated and contains one or two heteroatoms from the series consisting of oxygen, nitrogen or sulfur, the ring being unsubstituted or mono- or disubstituted on one or more carbon atoms by halogen and the other radicals R3, R6, and R7 or R3 , R4 and R7 represent hydrogen, with the proviso that the unsubstituted benzo [1,3] dioxo l-ring is excluded. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei für den Fall a) R1 für Wasserstoffatom oder -(C1-C6)-Alkyl steht, R2 für -(C1-C6)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 1. -(C1-C6)-Alkyl-O-(C6-C14)-Aryl, 2. -(C0-C6)-Alkyl-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, worin R8 i) Wasserstoffatom oder ii) -(C1-C6)-Alkyl bedeutet, 3. -C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander i) Wasserstoffatom oder ii) -(C1-C6)-Alkyl bedeuten oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei für ein oder zwei weitere Kohlenstoffatome auch ein Heteroatom aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen kann und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C6)-Alkyl substituiert sein können, 4. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 4.1) -CH2-C(O)-O-R8, worin R8 die oben genannte Bedeutung hat, 4.2) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die obengenannte Bedeutung haben, 4.3) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N H-CN, 4.4) -O-(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die obengenannte Bedeutung haben, 4.5) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-N(R9)-(R10), worin R8, R9 und R10 die obengenannte Bedeutung haben, 4.6) -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-Het, wobei R8 die oben genannte Bedeutung hat und Het für Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperidin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Tetrazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazol, Pyridopyridin, Pyridopyrimidin steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch a) Halogen, b) Cyano, c) Nitro, d) Hydroxy, e) Amino, f) -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, g) -C(O)-OH, h) -(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, t) -O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, oder 4.7) -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), 4.8) -CH2-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 4.9) -(CH2)y N(R8)-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j) und y für 1 oder 2 steht, 4.10) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j) und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.11) -(CH2)x N(R8)-C(O)-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), und x für 0,1, 2, 3 oder 4 steht, 4.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), und x für 0,1, 2, 3 oder 4 steht, 4.14) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), und x für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, 4.15) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12, worin R8 und x die oben genannte Bedeutung haben und R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander 4.15.1) Wasserstoffatom, 4.15.2) -(C1-C6)-Alkyl, 4.15.3) -(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), 4.15.4) -(C0-C6)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis j), 4.15.5) -C(O)-(C1-C6)-Alkyl, 4.15.6) -C(O)-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, 4.15.7) -C(O)-(C0-C6)-Alkyl-Het, 4.15.8) -SO2-(C1-C6)-Alkyl , 4.15.9) -SO2-(C0-C6)-Alkyl-(C6-C14)-Aryl, 4.15.10) -SO2-(C0-C6)-Alkyl-Het, bedeuten, 5. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.15) oder 4.6) a) bis 4.6) j) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, oder 6. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl -Het, worin Het für Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperidin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Tetrazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazol, Pyridopyridin, Pyridopyrimidin steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste 4.1) bis 4.6) oder 4.6) a) bis 4.6) j) und R8 die oben genannte Bedeutung hat, R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1. Wasserstoffatom, 2. Halogen, 3. -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist, oder 4. -O-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist, oder R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind unabhängig voneinander einen Dioxan-, Dioxol-, Dihydrofuran- oder Furan-Ring bilden, wobei der Ring unsubstituiert oder an einem oder an mehreren Kohlenstoffatomen ein- oder zweifach durch Halogen substituiert ist und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und R7 die oben genannte Bedeutung von 1. bis 4. haben, oder für den Fall b) R1 für Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl steht, R2 für -(C1-C4)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 1. -C(O)-O-R8', worin R8' 1.1) Wasserstoffatom oder 1.2) -(C1-C4)-Alkyl bedeutet, 2. -(C1-C4)-Alkyl-O-R8', worin R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 3.1) -(C2-C4)-Alkyl-C(O)-O-R8', worin R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3.2) -O-(C1-C4)-Alkyl-C(O)-O-R8', worin R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrazin, Tetrazin, Imidazolidin, Piperazin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können, 3.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), worin k für 2, 3, 4 oder 5 steht und R9' und R10' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander 3.4.1) Wasserstoffatom oder 3.4.2) -(C1-C6)-Alkyl bedeuten oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrazin, Tetrazin, Imidazolidin, Piperazin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können, 3.5) -O-(C2-C6)-Alkyl-N(R9')-R10', wobei R9' und R10' die oben genannte Bedeutung haben, 3.6) -N(R8')-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 3.6.1) Halogen, 3.6.2) Cyano, 3.6.3) Nitro, 3.6.4) Hydroxy, 3.6.5) Amino, 3.6.7) -C(O)-O-(C1-C6)-Alkyl oder 3.6.8) -C(O)-OH, und R8' die obengenannte Bedeutung hat, 3.7) -Phenyl, wobei der Phenylring unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 3.7.1) Halogen, 3.7.2) -(C1-C6)-Alkyl, 3.7.3) -O-(C1-C6)-Alkyl, oder 3.7.4) -S(O)2-R16', wobei R16' für (C1-C6)-Alkyl oder -NH2 steht, 4. Het, wobei Het für Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperidin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Tetrazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazol, Pyridopyridin, Pyridopyrimidin steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 4.1) Halogen, 4.2) Cyano, 4.3) Nitro, 4.4) Hydroxy, 4.5) Amino, 4.6) -C(O)-O(C1-C6)-Alkyl, 4.7) -C(O)-OH, 4.8) -(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, 4.9) -O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, 4.10) Pyridyl oder 4.11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander durch einen Rest aus der Reihe Halogen, -(C1-C6)-Alkoxy und -(C1-C6)-Alkyl substituiert ist, und R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit dem Phenylring und den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind unabhängig voneinander ein Ringsystem aus der Reihe Benzo[1,4]dioxan, 2,3-Dihydrobenzofuran und 2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol bilden und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und R7 für Wasserstoffatom stehen.Compound of formula I according to claim 1, wherein in case a) R1 represents hydrogen atom or - (C 1 -C 6 ) alkyl, R2 represents - (C 1 -C 6 ) alkyl, alkyl being one or two - or is triple substituted by 1. - (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C 6 -C 14 ) aryl, 2. - (C 0 -C 6 ) alkyl-N (R8) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, in which R8 is i) hydrogen atom or ii) - (C 1 -C 6 ) alkyl, 3. -C (O) -N (R9) - ( R10), in which R9 and R10 are identical or different and, independently of one another, denote i) hydrogen atom or ii) - (C 1 -C 6 ) -alkyl or R9 and R10 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 5-, Form a 6- or 7-membered saturated ring, where one or two further carbon atoms can also be a heteroatom from the series oxygen, sulfur and nitrogen and, in the case of nitrogen, the nitrogen atoms, independently of one another, unsubstituted or by (C 1 -C 6 ) -Alkyl can be substituted, 4. Phenyl, wherein phenyl is mono-, di- or triple independently g is substituted by one another by 4.1) -CH 2 -C (O) -O-R8, in which R8 has the meaning given above, 4.2) - (C 0 -C 6 ) alkyl-C (O) -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 have the meaning given above, 4.3) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-C (O) -N H-CN, 4.4) -O- (C 0 -C 6 ) - Alkyl-C (O) -N (R9) - (R10), where R9 and R10 have the meaning given above, 4.5) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl-N (R9) - (R10), in which R8, R9 and R10 have the abovementioned meaning, 4.6) -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl -Het, where R8 has the meaning given above and het for aziridine, oxirane, azetidine, pyrrole, furan, thiophene, dioxole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1,2,3-triazole, 1,2 , 4-triazole, pyridine, pyran, thiopyran, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, 1,4-dioxin, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, 1,2-thiazine, 1 , 3-thiazine, 1,4-thiazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, azepine, 1,2-diazepine, 1,3-diazepine, 1 , 4-diazepine, tetrazole, indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, 1,3- Benzodioxol, benzo [1,4] dioxin, 4H-benzo [1,4] oxazine, indazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, chroman, isochroman, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, pyridoimidazole, pyridopyridine, pyridopyrimidine and Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by a) halogen, b) cyano, c) nitro, d) hydroxy, e) amino, f) -C (O) -O- (C 1 -C) 6 ) -alkyl, g) -C (O) -OH, h) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, t) -O- ( C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, or 4.7) -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl- ( C 6 -C 14 ) aryl, where aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j), 4.8) -CH 2 -N (R9) - (R10), in which R9 and R10 have the meaning given above, 4.9) - (CH 2 ) y N (R8) -C (O) - (C 1 -C 6 ) alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j) and y represents 1 or 2, 4.10) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j) and x for 0, 1, 2, 3 or 4 stands, 4.11) - (CH 2 ) x N (R8) -C (O) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j), and x represents 0.1, 2, 3 or 4, 4.12) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein Alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j), and x represents 0, 1, 2, 3 or 4, 4.13) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently by the abovementioned radicals a) to j ), and x represents 0.1, 2, 3 or 4, 4.14) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 0 -C 6 ) alkyl-het, wherein Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j), and x represents 0, 1, 2, 3 or 4, 4.15) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -N (R11) -R12, wherein R8 and x have the meaning given above and R11 and R12 are the same or different and, independently of one another, 4.15.1) hydrogen atom, 4.15.2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4.15.3) - (C 0 -C 6 ) -alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, in which aryl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j), 4.15.4) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-het, in which Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to j), 4.15.5) -C (O) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, 4.15.6) -C ( O) - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, 4.15.7) -C (O) - (C 0 -C 6 ) alkyl-het, 4.15.8) - SO 2 - (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.15.9) -SO 2 - (C 0 -C 6 ) alkyl- (C 6 -C 14 ) aryl, 4.15.10) -SO 2 - ( C 0 -C 6 ) -alkyl-Het, mean 5. -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-phenyl, in which phenyl is unsubstituted or mono-, di- or triple independently is substituted by the abovementioned radicals 4.1) to 4.15) or 4.6) a) to 4.6) j) and R8 has the abovementioned meaning, or 6. -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) alkyl -Het, wherein Het for aziridine, oxirane, azetidine, pyrrole, furan, thiophene, dioxole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, Isothiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, pyran, thiopyran, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, 1,4-dioxin, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1,4-thiazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, azepine, 1,2-diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, tetrazole, indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, 1,3-benzodioxole, benzo [1,4] dioxin, 4H-benzo [1,4] oxazine, indazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, chroman, isochroman, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, pyridoimidazole, pyridopyridine, pyridopyrimidine and Het is unsubstituted or substituted one or two or three times independently by the above 4.1) to 4.6) or 4.6) a) to 4.6) j) and R8 has the meaning given above, R3, R4, R5, R6 and R7 are the same or different are independently of one another for 1. hydrogen atom, 2. halogen, 3. - (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, or 4. -O- ( C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, or R4 and R5 or R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are each bonded independently a dioxane, Form a dioxole, dihydrofuran or furan ring, the ring being unsubstituted or mono- or disubstituted on one or more carbon atoms by halogen and the other radicals R3, R6, and R7 or R3, R4 and R7 have the meaning given above have from 1 to 4, or in the case b) R1 represents hydrogen atom or - (C 1 -C 4 ) alkyl, R2 represents - (C 1 -C 4 ) alkyl, alkyl being one or two - or is trisubstituted by 1. -C (O) -O-R8 ', in which R8' denotes 1.1) hydrogen atom or 1.2) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 2. - (C 1 -C 4 ) -A alkyl-O-R8 ', in which R8' has the abovementioned meaning, 3. phenyl, in which phenyl is substituted one, two or three times independently of one another by 3.1) - (C 2 -C 4 ) -alkyl-C (O) -O-R8 ', in which R8' has the meaning given above, 3.2) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl-C (O) -O-R8 ', in which R8' has the meaning given above, 3.3) - N (R14) - (R15), wherein R14 and R15 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical which is pyrrolidine, piperidine, pyrazolidine, pyrazine, tetrazine, imidazolidine, piperazine, isoxazolidine, morpholine, isothiazolidine or Thiomorpholine can be derived and in the case of nitrogen, the nitrogen atoms can be independently unsubstituted or substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl, 3.4) - (CH 2 ) k -N (R9 ') - (R10'), wherein k represents 2, 3, 4 or 5 and R9 'and R10' are identical or different and are independent of one another 3.4.1) mean hydrogen atom or 3.4.2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl or R9 'and R10' together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical which is derived from pyrrolidine, piperidine, pyrazolidine , Pyrazine, tetrazine, imidazolidine, piperazine, isoxazolidine, morpholine, isothiazolidine or thiomorpholine and in the case of nitrogen, the nitrogen atoms can be unsubstituted or substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl, 3.5) -O- ( C 2 -C 6 ) -alkyl-N (R9 ') - R10', where R9 'and R10' have the meaning given above, 3.6) -N (R8 ') - C (O) - (C 1 -C 6 ) -Alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by 3.6.1) halogen, 3.6.2) cyano, 3.6.3) nitro, 3.6.4) hydroxy, 3.6.5) amino, 3.6. 7) -C (O) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl or 3.6.8) -C (O) -OH, and R8 'has the meaning given above, 3.7) -phenyl, the phenyl ring being unsubstituted or is substituted once, twice or three times by 3.7.1) halogen, 3.7.2) - (C 1 -C 6 ) -alkyl, 3. 7.3) -O- (C 1 -C 6 ) alkyl, or 3.7.4) -S (O) 2 -R16 ', where R16' represents (C 1 -C 6 ) alkyl or -NH 2 , 4 Het, where Het for aziridine, oxirane, azetidine, pyrrole, furan, thiophene, dioxole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, Pyran, thiopyran, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, 1,4-dioxin, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1, 4-thiazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, azepine, 1,2-diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, tetrazole, Indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, 1,3-benzodioxole, benzo [1,4] dioxin, 4H-benzo [1,4] oxazine, indazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, chroman, isochroman, cinnoline, Quinazoline, quinoxaline, phthalazine, pyridoimidazole, pyridopyridine, pyridopyrimidine and Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently by 4.1) halogen, 4.2) cyano, 4.3) nitro, 4.4) hydroxy, 4.5) amino, 4.6) -C (O) -O (C 1 -C 6 ) alkyl, 4.7) -C (O) -OH, 4.8) - (C 1 -C 6 ) alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or is trisubstituted by halogen, 4.9) -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, 4.10) pyridyl or 4.11) phenyl, phenyl being unsubstituted or a -, Two or three times independently substituted by a radical from the series halogen, - (C 1 -C 6 ) alkoxy and - (C 1 -C 6 ) alkyl, and R4 and R5 or R5 and R6 together with the phenyl ring and the carbon atoms to which they are bonded independently form a ring system from the series benzo [1,4] dioxane, 2,3-dihydrobenzofuran and 2,2-difluorobenzo [1,3] dioxole and the other radicals R3 , R6, and R7 or R3, R4 and R7 represent hydrogen atom. Verbindung der Formel I gemäß der Ansprüche 1 oder 2, wobei für den Fall a) R1 für Wasserstoffatom steht, R2 für -(C1-C3)-Alkyl steht, wobei Alkyl substituiert ist durch 1. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 1.1) -CH2-C(O)-O-R8, worin R8 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht, 1.2) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 für Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht , oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrazin, Tetrazin, Imidazolidin, Piperazin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein können, 1.3) -(C0-C4)-Alkyl-C(O)-NH-CN, 1.4) -O-(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben unter 1.2) genannte Bedeutung haben, 1.5) -(C0-C6)-Alkyl-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-Alkyl-N(R9)-(R10), worin R8, R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 1.6) -C(O)-N(R8)-(C0-C2)-Alkyl-Het, wobei R8 die oben genannte Bedeutung hat und Het für Aziridin, Oxiran, Azetidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Dioxol, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, Pyran, Thiopyran, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperidin, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, Tetrazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, 1,3-Benzodioxol, Benzo[1,4]dioxin, 4H-Benzo[1,4]oxazin, Indazol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Chinolin, Isochinolin, Chroman, Isochroman, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Pyridoimidazol, Pyridopyridin, Pyridopyrimidin steht und Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch a) Halogen, b) Cyano, c) Nitro, d) Hydroxy, e) Amino, f) -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, g) -C(O)-OH, h) -(C1-C4)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, i) -O-(C1-C4)-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch Halogen, oder 1.7) -C(O)-N(R8)-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 1.8) -CH2-N(R9)-(R10), worin R9 und R10 die oben genannte Bedeutung haben, 1.9) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und y für 1 oder 2 steht, 1.10) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i) und x für 0,1 oder 2 steht, 1.11) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0,1 oder 2 steht, 1.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0,1 oder 2 steht, 1.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0,1 oder 2 steht, 1.14) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), und x für 0,1 oder 2 steht, 1.15) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12, worin R8 und x die oben genannte Bedeutung haben und R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander 1.15.1) Wasserstoffatom, 1.15.2) Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, 1.15.3) -(C0-C2)-Alkyl-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 1.15.4) -(C0-C2)-Alkyl-Het, worin Het unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch die obengenannten Reste a) bis i), 1.15.5) -C(O)-(C1-C4)-Alkyl, 1.15.6) -C(O)-(C0-C2)-Alkyl-Phenyl, 1.15.7) -C(O)-(C0-C2)-Alkyl-Het, 1.15.8) -SO2-(C1-C4)-Alkyl, 1.15.9) -SO2-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl oder 1.15.10) -SO2-(C0-C2)-Alkyl-Het, bedeuten, R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für 1. Wasserstoffatom, 2. Halogen, 3. -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist, 4. -O-(C1-C6)-Alkyl, stehen, worin Alkyl unsubstituiert oder ein- , zwei- oder dreifach durch Halogen substituiert ist, oder R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind unabhängig voneinander einen Dioxan-, Dioxol-, Dihydrofuran- oder Furan-Ring bilden und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und R7 die oben genannte Bedeutung von 1. bis 4. haben, oder für den Fall b) R1 für Wasserstoffatom steht, R2 für -(C1-C2)-Alkyl steht, wobei Alkyl ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch 1. -C(O)-O-R8', worin R8' 1.1) Wasserstoffatom oder 1.2) -(C1-C2)-Alkyl bedeutet, 2. Phenyl, worin Phenyl ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist durch 2.1) -O-(C2-C4)-Alkyl-N(R9')-R10', wobei R9' und R10' unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl stehen, oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Piperazin das zweite Stickstoffatom durch Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, 2.2) -O-(C1-C2)-Alkyl-C(O)-0-R8', worin R8' unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl stehen, oder 2.3) -N(R14)-(R15), worin R14 und R15 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazolidin, Pyrazin, Tetrazin, Imidazolidin, Piperazin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Stickstoff, die Stickstoffatome unabhängig voneinander unsubstituiert oder durch Methyl oder Ethyl substituiert sein können, 2.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), worin k für 2, 3 oder 4 steht und R9' und R10' gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, Methyl oder Ethyl stehen, oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der sich von Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin oder Thiomorpholin ableiten lässt und im Falle von Piperazin das zweite Stickstoffatom durch Methyl oder Ethyl substituiert sein kann, und R4 und R5 oder R5 und R6 zusammen mit dem Phenylring und den Kohlenstoffatomen, an die sie jeweils gebunden sind unabhängig voneinander ein Ringsystem aus der Reihe Benzo[1,4]dioxan, 2,3-Dihydrobenzofuran und 2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol bilden und die anderen Reste R3, R6, und R7 oder R3, R4 und R7 für Wasserstoffatom stehen.A compound of the formula I as claimed in claim 1 or 2, where in the case a) R1 is hydrogen, R2 is - (C 1 -C 3 ) -alkyl, alkyl being substituted by 1. phenyl, where phenyl is one, is substituted twice or three times independently of one another by 1.1) -CH 2 -C (O) -O-R8, where R8 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, 1.2) - (C 0 -C 6 ) -alkyl -C (O) -N (R9) - (R10), wherein R9 and R10 represent hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl or butyl, or R9 and R10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical which can be derived from pyrrolidine, piperidine, pyrazolidine, pyrazine, tetrazine, imidazolidine, piperazine, isoxazolidine, morpholine, isothiazolidine or thiomorpholine and, in the case of nitrogen, the nitrogen atoms, independently of one another, can be unsubstituted or substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl , 1.3) - (C 0 -C 4 ) alkyl-C (O) -NH-CN, 1.4) -O- (C 0 -C 6 ) alkyl-C (O) -N (R9) - (R10 ), wherein R9 and R10 are the above have the meaning mentioned under 1.2), 1.5) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-C (O) -N (R8) - (C 0 -C 6 ) -alkyl-N (R9) - (R10), in which R8, R9 and R10 have the meaning given above, 1.6) -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 2 ) -alkyl-het, where R8 has the meaning given above and het for aziridine, oxirane, azetidine, pyrrole, furan, thiophene, dioxole, imidazole , Pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, pyran, thiopyran, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, 1,4-dioxin, 1,2 -Oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1,4-thiazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1 , 3,5-triazine, azepine, 1,2-diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, tetrazole, indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, 1,3-benzodioxole, benzo [1,4] dioxin , 4H-Benzo [1,4] oxazine, indazole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, chroman, isochroman, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, pyridoimidazole, pyridopyridine, pyridopyrimidine and Het is unsubstituted or one or two is independently substituted three times by a) halogen, b) cyano, c) nitro, d) hydroxy, e) amino, f) -C (O) -O- (C 1 -C 4 ) alkyl, g) -C (O) -OH, h) - (C 1 -C 4 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, disubstituted or trisubstituted by halogen, i) -O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, where alkyl is unsubstituted or mono-, di- or triple is substituted by halogen, or 1.7) -C (O) -N (R8) - (C 0 -C 4 ) -alkyl-phenyl, where phenyl is unsubstituted or substituted one, two or three times independently of one another by the abovementioned radicals a ) to i), 1.8) -CH 2 -N (R9) - (R10), where R9 and R10 have the meaning given above, 1.9) - (CH 2 ) y -N (R8) -C (O) - ( C 1 -C 4 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and y is 1 or 2, 1.10) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - (C 0 -C 2 ) -alkyl-phenyl, in which phenyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i) and x for 0.1 or 2, 1.11) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - (C 0 -C 2 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or it is mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x represents 0.1 or 2, 1.12) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) - O- (C 1 -C 4 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x represents 0.1 or 2, 1.13) - ( CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 0 -C 4 ) -alkyl-phenyl, in which phenyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x stands for 0.1 or 2, 1.14) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -O- (C 0 -C 4 ) -alkyl-het, in which het is unsubstituted or is substituted once, twice or three times independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), and x represents 0.1 or 2, 1.15) - (CH 2 ) x -N (R8) -C (O) -N (R11) -R12, in which R8 and x have the meaning given above and R11 and R12 are identical or different and, independently of one another, 1.15.1) hydrogen atom, 1.15.2) M ethyl, ethyl, propyl or butyl, 1.15.3) - (C 0 -C 2 ) -alkyl-phenyl, in which phenyl is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), 1.15 .4) - (C 0 -C 2 ) -alkyl-Het, in which Het is unsubstituted or mono- or trisubstituted independently of one another by the abovementioned radicals a) to i), 1.15.5) -C (O) - (C 1 -C 4 ) alkyl, 1.15.6) -C (O) - (C 0 -C 2 ) alkylphenyl, 1.15.7) -C (O) - (C 0 -C 2 ) - Alkyl-Het, 1.15.8) -SO 2 - (C 1 -C 4 ) -alkyl, 1.15.9) -SO 2 - (C 0 -C 4 ) -alkyl-phenyl or 1.15.10) -SO 2 - (C 0 -C 2 ) alkyl-Het, mean, R3, R4, R5, R6 and R7 are the same or different and are independently of one another for 1st hydrogen atom, 2nd halogen, 3rd - (C 1 -C 6 ) - Alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen, 4. -O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, in which alkyl is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by halogen , or R4 and R5 or R5 and R6 too together with the carbon atoms to which they are bonded independently form a dioxane, dioxole, dihydrofuran or furan ring and the other radicals R3, R6, and R7 or R3, R4 and R7 have the abovementioned meaning from 1 to 4. have, or in the case b) R1 stands for hydrogen atom, R2 stands for - (C 1 -C 2 ) alkyl, alkyl being mono-, di- or trisubstituted by 1. -C (O) -O -R8 ', where R8' 1.1) means hydrogen atom or 1.2) - (C 1 -C 2 ) -alkyl, 2. phenyl, in which phenyl is substituted one, two or three times independently of one another by 2.1) -O- (C 2 -C 4 ) -alkyl -N (R9 ') - R10', where R9 'and R10' independently of one another represent hydrogen atom, methyl or ethyl, or R9 'and R10' together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical which is different from Pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine can be derived and in the case of piperazine the second nitrogen atom can be substituted by methyl or ethyl, 2.2) -O- (C 1 -C 2 ) alkyl-C (O) -0-R8 ', in which R8' independently of one another represent hydrogen atom, methyl or ethyl, or 2.3) -N (R14) - (R15), in which R14 and R15 together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical which is derived from pyrrolidine , Piperidine, pyrazolidine, pyrazine, tetrazine, imidazolidine, piperazine, isoxazolidine, morpholine, isothiazolidine or thiomorpholine and in the case of Nitrogen, which nitrogen atoms can independently be unsubstituted or substituted by methyl or ethyl, 2.4) - (CH 2 ) k -N (R9 ') - (R10'), in which k represents 2, 3 or 4 and R9 'and R10 'are identical or different and independently of one another represent hydrogen atom, methyl or ethyl, or R9' and R10 'together with the nitrogen atom to which they are attached form a radical which is derived from pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine and in the case of piperazine the second nitrogen atom can be substituted by methyl or ethyl, and R4 and R5 or R5 and R6 together with the phenyl ring and the carbon atoms to which they are each bonded independently of one another are a ring system from the series benzo [1, 4] form dioxane, 2,3-dihydrobenzofuran and 2,2-difluorobenzo [1,3] dioxole and the other radicals R3, R6, and R7 or R3, R4 and R7 represent hydrogen atom. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
Figure 00610001
a) mit einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb
Figure 00620001
umsetzt, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Y Halogen, Hydroxyl oder C1-C4-Alkoxy ist oder zusammen mit der Carbonylgruppe einen Aktivester oder ein gemischtes Anhydrid bildet, wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt, oder b) eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb zu einer Verbindung der Formel IVa oder IVb.
Figure 00620002
umsetzt, wobei R1 bis R7 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Y Halogen, Hydroxyl oder C1-C4-Alkoxy ist oder zusammen mit der Carbonylgruppe einen Aktivester oder ein gemischtes Anhydrid bildet und die Verbindung der Formel IVa oder IVb gegebenenfalls reinigt und anschließend mit einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb in eine Verbindung der Formel I überführt.Process for the preparation of the compound of formula I according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that a compound of formula II
Figure 00610001
a) with a compound of formula IIIa or IIIb
Figure 00620001
where R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the meanings given in formula I and Y is halogen, hydroxyl or C 1 -C 4 -alkoxy or together with the carbonyl group forms an active ester or a mixed anhydride, wherein a compound of formula I is formed and the reaction products are optionally converted into their physiologically tolerable salts, or b) a compound of formula II with a compound of formula IIIa or IIIb to a compound of formula IVa or IVb.
Figure 00620002
is implemented, wherein R1 to R7 have the meanings given in formula I and Y is halogen, hydroxyl or C 1 -C 4 -alkoxy or forms an active ester or a mixed anhydride together with the carbonyl group and optionally cleans the compound of the formula IVa or IVb and subsequently converted into a compound of the formula I with a compound of the formula IIIa or IIIb. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt von mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.Medicinal product characterized by an effective Content of at least one compound of the formula I according to one or more of the claims 1 to 3 together with a pharmaceutically suitable and physiological acceptable Carrier, Additive and / or other active and auxiliary substances. Verwendung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinase 13 beteiligt ist. Use of the compound of formula I according to one or more of the claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for prophylaxis and therapy of diseases, on the course of which an increased activity of matrix metalloproteinase 13 is involved. 7. Verwendung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-Metalloproteinase 13 beteiligt ist, um die degenerativen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner gehören dazu auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels oder Krebserkrankungen wie Brustkrebs handelt.7. Use according to claim 6, characterized in that the diseases, their Course a reinforced activity of matrix metalloproteinase 13 is involved in the degenerative Joint diseases such as osteoarthritis, spondylosis, cartilage loss after joint trauma or longer Joint immobilization after meniscus or patella injuries or Torn ligaments. Furthermore belong also diseases of the connective tissue such as collagenosis, periodontal diseases, wound healing and chronic diseases of the musculoskeletal system such as inflammatory, acute and chronic arthritis caused by immunology or metabolism, Arthropathy, myalgia and disorders of bone metabolism or cancer such as breast cancer.
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