DE10234786A1 - New nitrogen-containing heterocyclic carboxylic acid esters or amides, useful for treating neurological and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or epilepsy - Google Patents

Abstract

Nitrogen-containing heterocyclic carboxylic acid carbamoylalkyl esters or N-(carbamoylalkyl)-amides (I) are new. Heterocyclic carboxylic acid esters or amides of formula (I) and their salts, solvates and hydrates are new. Het = optionally substituted nitrogen-containing heterocycloalkyl or heteroaryl group; X = O or N(R1); and R1 - R4 = H, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen sowie deren Verwendung zur In-vivo-Stimulation des Nervenwachstums, der In-vivo-Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder In-vivo-Reduktion eines Sekundärschadens.The present invention relates to new compounds and their use for in vivo stimulation of the Nerve growth, in vivo inhibition of scar tissue formation and / or in vivo reduction of secondary damage.

Rückenmark und Gehirn bilden bei den Wirbeltieren das zentrale Nervensystem (ZNS). Das Rückmark verläuft in Körperlängsrichtung und wird von dem Wirbelkanal umgeben. Es lässt sich beim Menschen in acht Hals-, zwölf Brust-, fünf Lenden-, fünf Kreuzbein- und ein bis zwei Steißbeinsegmente gliedern. Die zentrale graue Substanz mit ihren seitlichen Ausbuchtungen (Vorder- und Hinterhorn) wird von den Zellkörpern der Nervenzellen und die periphere weiße Substanz durch die markhaltigen Nervenfaserbündel gebildet. In der weißen Substanz verlaufen afferente (aufsteigende, sensible) und efferente (absteigende, effektorische) Leitungsbahnen. Die absteigenden Bahnen des Rückenmarks werden in die Pyramidenbahnen (willkürliche Bewegungen) und extrapyramidale Bahnen (unwillkürliche Bewegungen; Verteilung des Muskeltonus) unterschieden. Der größte Teil der pyramidalen Fasern verläuft gekreuzt in der Pyramidenseitenstrangbahn der Gegenseite und zum kleineren Teil ungekreuzt in der Pyramidenvorderstrangbahn zu Vorderhorn- und Hinterhornzellen der verschiedenen Rückenmarksegmente.spinal cord and the brain form the central nervous system in vertebrates (CNS). The spinal cord runs in the longitudinal direction of the body and is surrounded by the spinal canal. It can be divided into eight neck, twelve breast, five loin, five sacrum and one or two tailbone segments divided. The central gray substance with its side bulges (Anterior and posterior horn) is from the cell bodies of the nerve cells and the peripheral white Substance formed by the bundles of nerve fibers containing myelin. In the white matter are afferent (ascending, sensitive) and efferent (descending, effectoric) pathways. The descending pathways of the spinal cord are in the pyramidal orbits (arbitrary movements) and extrapyramidal Lanes (involuntary movements; Distribution of muscle tone). The biggest part of the pyramidal fibers crossed in the pyramid branch line of the opposite side and to the smaller part uncrossed in the pyramid front strand to Vorderhorn and dorsal horn cells of the different spinal cord segments.

Eine Verletzung des Rückenmarks z.B. infolge eines Unfalls führt zu einer dauerhaften Unterbrechung der Leitungsfunktion der betroffenen Nervenfasern. Eine Lähmung in Folge eines Unfalls beruht auf einer dauerhaften Unterbrechung der Leitungsfunktion der betroffenen Nervenfasern. Eine Lähmung in Folge eines völligen Ausfalls von mindestens einem Segment bezeichnet man als Querschnittslähmung. Die Folge ist der Verlust der sensiblen (z.B. Temperatur-, Schmerz- und Druckempfindungen), motorischen (willkürliche und unwillkürliche Bewegung) und vegetativen Funktionen (z.B. Blasen- und Darmfunktion) für alle Gebiete unterhalb des betroffenen Segments. Aufgrund der schlechten regenerativen Fähigkeiten der Nervenfasern bleibt die Lähmung der Willkürmotorik und der vollständige Sensibilitätsverlust dauerhaft bestehen.An injury to the spinal cord e.g. due to an accident to a permanent interruption of the management function of the affected Nerve fibers. A paralysis as a result of an accident is based on a permanent interruption the management function of the affected nerve fibers. A paralysis in Consequence of a complete Failure of at least one segment is called paraplegia. The The result is the loss of sensitive (e.g. temperature, pain and sensations of pressure), motor (voluntary and involuntary movement) and vegetative functions (e.g. bladder and bowel function) for all areas below the affected segment. Because of poor regenerative Skills the paralysis of the nerve fibers remains the arbitrary motor skills and the full sensory loss persist permanently.

Es sind aber auch neurologische und neurodegenerative Erkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems bekannt, bei denen Nervenzellen zugrunde gehen. Dies sind z. B. Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und ähnliche Erkrankungen, die mit einem Nervenfaserverlust und Entmarkung einhergehen, sowie Amyotrophe Lateral Sklerose und andere Motoneuonenerkrankungen, Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie, Morbus Huntington, AIDS Demenz Komplex und Prionen-Erkrankungen.But they are also neurological and neurodegenerative diseases of the peripheral and central nervous system known, with which nerve cells perish. These are e.g. B. Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis and the like Diseases associated with nerve fiber loss and demarking as well as amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases, ischemia, Stroke, epilepsy, Huntington's disease, AIDS dementia complex and prion diseases.

Ziel der Forschung ist es daher, bei Läsionen des Rückenmarks eine Regeneration der Nervenaxone über die Verletzung hinweg zu bewerkstelligen und bei anderen Krankheiten des peripheren und zentralen Nervensystems, das Nervenwachstum zu stimulieren. Die Narbenbildung im zentralen Nervensystem der Säugetiere stellt eine enorme Regenerationshemmung für wachsende Nervenfasern dar.The aim of the research is therefore for lesions of the spinal cord regeneration of the nerve axons across the injury manage and other diseases of the peripheral and central nervous system, stimulate nerve growth. The scarring in the central Mammalian nervous system represents an enormous inhibition of regeneration for growing nerve fibers.

Bestandteile dieses Narbengewebes sind Eiweißstoffe mit hohem Zucker- oder Kohlenhydratanteil, sogenannte Proteoglykane. Aus diesem Grund sind die Verlangsamung oder Verhinderung der Narbenbildung sowie die Stimulation des Nervenfaserwachstums wesentliche therapeutische Ziele bei neurodegenerativen Behandlungskonzepten.Components of this scar tissue are protein substances with a high sugar or carbohydrate content, so-called proteoglycans. Because of this, the slowing or prevention of scarring as well the stimulation of nerve fiber growth essential therapeutic Goals in neurodegenerative treatment concepts.

Es ist also die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das Nervenwachstum in vivo zu stimulieren und insbesondere die Narbengewebsbildung in vivo zu inhibieren.It is therefore the task of the present one Invention to stimulate nerve growth in vivo and in particular to inhibit scar tissue formation in vivo.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin
Het eine gegebenenfalls substituierte stickstoffhaltige Heterocycloalkyl- oder Heteroarylgruppe ist,
X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR¹ ist und
R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylreste sind,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.The present invention relates to new compounds of the general formula (I):

wherein
Het is an optionally substituted nitrogen-containing heterocycloalkyl or heteroaryl group,
X is an oxygen atom or a group of the formula NR ¹ and
R ¹ , R ² , R ³ and R ^{4 are} independently hydrogen atoms, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radicals .
or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.The term alkyl refers to a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group, the 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, especially preferably has 1 to 6 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl or n-octyl group.

Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.The terms alkenyl and alkynyl refer to at least partially unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon groups which have 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, particularly preferably 2 to 6 carbon atoms, e.g. B. the ethenyl, allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff), z.B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z.B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z.B. Methyl-carboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy.The term heteroalkyl refers refer to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group, in of one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms replaces an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are (preferably oxygen or nitrogen), e.g. an alkyloxy group such as. Methoxy or ethoxy, or a methoxymethyl, nitrile, Methyl carboxy alkyl ester, carboxy alkyl ester or 2,3-dioxyethyl group. The term heteroalkyl also refers to a carboxylic acid or one of a carboxylic acid derived group such as Acyl, acyloxy, carboxyalkyl, carboxyalkyl esters e.g. Methyl carboxyalkyl ester, carboxyalkylamide, alkoxycarbonyl or alkoxycarbonyloxy.

Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.The expression cycloalkyl or cyclo- refers to a saturated or partially unsaturated cyclic group which has one or more rings which a framework form which have 3 to 14 carbon atoms, preferably 3 to 10 Contains carbon atoms, e.g. the cyclopropyl, cyclohexyl, tetralin or cyclohex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.The expression heterocycloalkyl or Heterocyclo refers to a cycloalkyl group as defined above, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced and can be used, for example, for the piperidine, morpholine, N-methylpiperazine or N-phenylpiperazine group.

Die Ausdrücke Alkylcycloalkyl bzw. Heteroalkyl-cycloalkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- bzw. Heterocycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkylgruppen enthalten.The terms alkylcycloalkyl or heteroalkyl-cycloalkyl refer to groups according to the definitions above both cycloalkyl and heterocycloalkyl as well as alkyl, alkenyl, Contain alkynyl and / or heteroalkyl groups.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.The expression aryl or ar relates an aromatic group that has one or more rings, and through a scaffold is formed, the 5 to 14 carbon atoms, preferably 5 or Contains 6 to 10 carbon atoms e.g. a phenyl, naphthyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl, 4-carboxyphenylalkyl or 4-hydroxyphenyl group.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.The term heteroaryl refers to an aryl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced, e.g. the 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl group.

Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten, z.B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.The terms aralkyl or heteroaralkyl refer to groups according to the definitions above both aryl or heteroaryl as well as alkyl, alkenyl, alkynyl and / or heteroalkyl and / or contain cycloalkyl and / or heterocycloalkyl groups, e.g. the tetrahydroisoquinolinyl, benzyl, 2- or 3-ethyl-indolyl or 4-methylpyridino group.

Die Ausdrücke Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl sowie der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH₂ oder NO₂-Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.The terms alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroaralkyl and the term “optionally substituted” also refer to groups in which one or more hydrogen atoms of such groups are represented by fluorine, chlorine or bromine - Or iodine atoms or OH, SH, NH ₂ or NO ₂ groups are replaced. These terms also refer to groups substituted with unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl groups.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis.Compounds of formula (I) can be based on contain one or more centers of chirality during their substitution. The present The invention therefore encompasses both all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio.

Bevorzugt ist Het eine gegebenenfalls substituierte stickstoffhaltige Heteroarylgruppe mit 6 Ringatomen.Het is preferably an optionally substituted nitrogen-containing heteroaryl group with 6 ring atoms.

Besonders bevorzugt ist Het ein gegebenenfalls substituierter Pyridinring.Het is particularly preferred if appropriate substituted pyridine ring.

Gemäß einer Ausführungsform ist einer der Reste R² oder R³ ein Wasserstoffatom.According to one embodiment, one of the radicals R ² or R ^{3 is} a hydrogen atom.

Wiederum bevorzugt ist X eine Gruppe der Formel NR¹.Again, X is preferably a group of the formula NR ¹ .

Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen.Examples of pharmacologically acceptable Salts of the compounds of formula (I) are salts of physiological acceptable mineral acids like hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid or salts of organic acids like methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Lactic acid, Acetic acid, Trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and Salicylic acid. Compounds of formula (I) can be solvated, especially hydrated. The hydration can e.g. while the manufacturing process or as a result of the hygroscopic nature the initially anhydrous compounds of formula (I) occur. If the connections of the formula (I) contain asymmetric carbon atoms, they can either as mixtures of diastereomers, mixtures of enantiomers or exist as optically pure compounds.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.The pharmaceutical compositions according to the present Invention contain at least one compound of formula (I) as Active ingredient and optional carrier and / or adjuvants.

Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.The pro-drugs that are also subject of the present invention consist of a compound of Formula (I) and at least one pharmacologically acceptable protective group, which is split off under physiological conditions, e.g. one Alkoxy, aralkyloxy, acyl or Acyloxy group, e.g. an ethoxy, benzyloxy, acetyl or Acetyloxy group.

Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.The therapeutic use of the Compounds of formula (I), their pharmacologically acceptable salts or solvates and hydrates as well as formulations and pharmaceutical Compositions are also within the scope of the present invention.

Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur In-vivo-Stimulation des Nervenwachstums, der In-vivo-Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder In-vivo-Reduktion eines Sekundärschadens sowie zur Behandlung von Tumorerkrankungen (insbesondere Krebs) ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; intratekal; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für die intratekale Verabreichung können Hydrogele wie z. B. NeuroGel^TM der Firma Organogel verwendet werden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.The present invention also relates to the use of these active substances for the production of medicaments for the in vivo stimulation of nerve growth, the in vivo inhibition of scar tissue formation and / or in vivo reduction of secondary damage and for the treatment of tumor diseases (in particular cancer) , In general, compounds of formula (I) are administered using known and acceptable modes, either individually or in combination with any other therapeutic agent. Such therapeutically useful agents can be administered in one of the following ways: orally, for example as dragées, coated tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, emulsions or suspensions; parenterally, eg as an injectable solution; intratekal; rectally as suppositories; by inhalation, for example as a powder formulation or spray, transdermally or intranasally. To produce such tablets, pills, semi-solids, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules, the therapeutically usable product can be mixed with pharmacologically inert, inorganic or organic drug carriers, for example with lactose, sucrose, glucose, gelatin, malt, silica gel, starch or derivatives thereof , Talc, stearic acid or its salts, dry skimmed milk and the like. For the production of soft capsules, drug carriers such as vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat, polyols can be used. For the preparation of liquid solutions and syrups, drug carriers such as water, alcohols, aqueous salt solution, aqueous dextrose, polyols, glycerin, vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils can be used. For intratecal administration, hydrogels such as e.g. B. NeuroGel ^TM from Organogel can be used. For suppositories, drug carriers such as vegetable oils, petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols can be used. Compressed gases suitable for this purpose, such as oxygen, nitrogen and carbon dioxide, can be used for aerosol formulations. The pharmaceutically usable agents can also contain additives for preservation, stabilization, emulsifiers, sweeteners, flavorings, salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating additives and antioxidants.

Verbindungen der Formel (I) können z. B. über eine Ugi-4-Komponentenreaktion (siehe z. B. A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300–3344) aus Verbindungen der Formeln Het-COOH, R¹-NH₂, R²COR³ und R⁴-NC hergestellt werden. Beispiel N-Allyl-N-(1-allyl-carbamoyl-pentyl)-isonicotinamid

Compounds of formula (I) z. B. via a Ugi-4-component reaction (see, for example, BA Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344) from compounds of the formulas Het-COOH, R ¹ -NH ₂ , R ² COR ³ and R ⁴ -NC are produced. Example N-allyl-N- (1-allyl-carbamoyl-pentyl) -isonicotinamide

Äquimolare Mengen der vier Komponenten werden 1 molar in DCM 24h bei 20°C gerührt. Nach Entfernung des Lösungmittels im Vakuum wird das verbleibende Öl an Kieselgel chromatographisch gereinigt. C₁₈H₂₅N₃O₂ (315 , 4189) MS (ESI-TOF) : 316 [M+H]⁺ ; 338 [M+Na]⁺ Equimolar amounts of the four components are stirred 1 molar in DCM at 20 ° C. for 24 h. After removing the solvent in vacuo, the remaining oil is purified chromatographically on silica gel. C ₁₈ H ₂₅ N ₃ O ₂ (315, 4189) MS (ESI-TOF): 316 [M + H] ⁺ ; 338 [M + Na] ⁺

Auswachsassay auf inhibitorischen Chondroitinsulfatproteoglykanen (CSPG)Growth assay for inhibitory Chondroitin sulfate proteoglycans (CSPG)

Nach Verletzungen des zentralen Nervensystems bildet sich am Verletzungsort eine Narbe. Diese Narbe ist sowohl eine physikalische als auch eine chemische Barriere für regenerierende Nervenfasern. Ein wichtiger regenerationshemmender Bestandteil der Narbe sind Chondroitinsulfatproteoglykane (CSPG) (Fawcett and Asher, Brain Res Bull, 1999, 49(6): 377–391). Es wurde nun gefunden, dass CSPG das Auswachsen von Axonen aus retinalen Explantaten hemmen. Diese hemmende Wirkung der CSPG kann durch regenerationsfördernde Substanzen aufgehoben werden.After injuries to the central nervous system, a scar forms at the site of the injury. This scar is both a physical and a chemical barrier for regenerating nerve fibers. An important regeneration-inhibiting component of the scar are chondroitin sulfate proteoglycans (CSPG) (Fawcett and Asher, Brain Res Bull, 1999, 49 (6): 377-391). It has now been found that CSPG outgrowth inhibit axons from retinal explants. This inhibitory effect of CSPG can be eliminated by substances that promote regeneration.

CSPG-Auswachsassay:CSPG Auswachsassay:

UV-sterilisierte Deckgläser werden mit Poly-L-Lysine (200 μg/ml Poly-L-Lysine [Sigma] , in PBS, pH 7, 4, 37°C, 2–3 h) vorbeschichtet, in PBS gewaschen und bei 37°C für 2–3 h mit einer CSPG-Laminin-Mischung beschichtet (20 μg/ml Chondroitinsulfatproteoglykan [Chemicon] und 20 μg/ml Laminin [Becton Dickinson]).UV-sterilized coverslips with poly-L-lysine (200 μg / ml Poly-L-lysine [Sigma], pre-coated in PBS, pH 7, 4, 37 ° C, 2-3 h), in PBS washed and at 37 ° C for 2–3 h with a CSPG-laminin mixture coated (20 μg / ml chondroitin sulfate proteoglycan [Chemicon] and 20 μg / ml Laminin [Becton Dickinson]).

Die beschichten Deckgläschen werden in 24-well Platten eingelegt. Auf diese Deckgläschen werden jeweils 20–30 Retina-Mini-Explantate (300 × 300 μm, von embryonalen Hühnchen, E7) in 500 μl Kulturmedium pipettiert (Ham's F-12 ohne L-Glutamin, 10% fetales Kälberserum, 2% Hühnchenserum, 2 mM L-Glutamin, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin [alle Komponenten von PAA Laboratories]).The coated coverslips will be inserted in 24-well plates. 20-30 retina mini explants are placed on each of these coverslips (300 × 300 μm, from embryonic Chicken, E7) in 500 μl Culture medium pipetted (Ham's F-12 without L-glutamine, 10% fetal calf serum, 2% chicken serum, 2 mM L-glutamine, 100 units / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin [all components from PAA Laboratories]).

Vor der Zugabe der oben beschriebenen Verbindung werden die Retina-Mini-Explantate für 25–35 min bei 37°C und 4% CO₂ inkubiert, damit die Explantate auf den Deckgläschen anheften können.Before adding the compound described above, the retina mini-explants are incubated for 25-35 min at 37 ° C and 4% CO ₂ so that the explants can attach to the coverslip.

Die oben beschriebene Verbindung wird in 500 μl Kulturmedium gelöst (37°C), kurz aufgeschüttelt und zu den Retina-Mini-Explantaten gegeben. Die Retinakulturen werden dann für 24h bei 37°C und 4% CO₂ inkubiert. Anschließend werden die Retinakulturen über Nacht bei 2–8°C mit 1ml 4% Paraformaldehyd (in PBS, pH 7,4) pro Well fixiert.The compound described above is dissolved in 500 μl of culture medium (37 ° C.), shaken briefly and added to the retina mini explants. The retina cultures are then incubated for 24 hours at 37 ° C and 4% CO ₂ . The retina cultures are then fixed overnight at 2-8 ° C with 1 ml of 4% paraformaldehyde (in PBS, pH 7.4) per well.

Die fixierten Kulturen werden mit PBS gewaschen und für 10 min mit 0,1% Triton X-100 (in PBS [Roth]) inkubiert und nochmals gewaschen. Dann erfolgt die Färbung der ausgewachsenen Axone mit 300 μl Alexa Phalloidin (Alexa Fluor 488 phalloidin [Molecular Probes], 1:40 in PBS enthaltend 1% Rinderserumalbumin und 0,02% Natriumazid, 30–40 min, Raumtemperatur). Die Kulturen werden nochmals mit PBS gewaschen und mit Mowiol [Hoechst] eingebettet.The fixed cultures are with PBS washed and for Incubate 10 min with 0.1% Triton X-100 (in PBS [Roth]) and again washed. Then the coloring takes place of the adult axons with 300 μl Alexa phalloidin (Alexa Fluor 488 phalloidin [Molecular Probes], 1:40 in PBS containing 1% bovine serum albumin and 0.02% sodium azide, 30-40 min, Room temperature). The cultures are washed again with PBS and embedded with Mowiol [Hoechst].

Die durchschnittliche Länge der ausgewachsenen Axone pro Explantat wird mit Hilfe einer auf ein Fluoreszenzmikroskop (Axioplan 2[Zeiss]) montierten digitalen Kamera (Axiocam [Zeiss]) und einer Mess-Software (AxioVision 3.0 [Zeiss]) bestimmt. Als Kontrolle werden Explantate ohne Zugabe der oben beschriebenen Verbindung verwendet. Es wird die Relation der durchschnittlichen Länge der ausgewachsenen Axone mit Zugabe der oben beschriebenen Verbindung zu denen ohne Zugabe der Verbindung berechnet.The average length of the full-blown axons per explant is grown using one on one Fluorescence microscope (Axioplan 2 [Zeiss]) mounted digital camera (Axiocam [Zeiss]) and measurement software (AxioVision 3.0 [Zeiss]) certainly. As a control, explants are made without adding the compound described above used. It becomes the relation of the average length of the adult axons with addition of the compound described above to those calculated without adding the compound.

Die regenerationsfördernde Wirkung der oben beschriebenen Verbindung wurde in den Konzentrationen 10, 50 und 100μM im CSPG-Auswachsassay bestimmt.The regenerative Effect of the compound described above was in the concentrations 10, 50 and 100μM determined in the CSPG growth assay.

Im CSPG-Auswachsassay neutralisiert die oben beschriebene Verbindung den wachstums- und/oder regenerationshemmenden Effekt der CSPG und fördert das Auswachsen der retinalen Axone. Den stärksten regenerationsfördernden Effekt hat die Verbindung in einer Konzentration von 50μM. Hier vergrößert sich das relative Axonwachstum um den Faktor 3 bis 4 im Vergleich zur Kontrolle.Neutralized in the CSPG growth assay the compound described above inhibits growth and / or regeneration Effect of CSPG and promotes the outgrowth of the retinal axons. The strongest regenerative The compound has an effect in a concentration of 50μM. Here enlarges the relative axon growth by a factor of 3 to 4 compared to Control.

In einer Konzentration von 10 μM ist das relative Axonwachstum um den Faktor 2 erhöht, während es in einer Konzentration von 100 μM der Kontrolle entspricht.In a concentration of 10 μM that is relative axon growth increased by a factor of 2 while it was in a concentration of 100 μM corresponds to the control.

Claims (20)

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin Het eine gegebenenfalls substituierte stickstoffhaltige Heterocycloalkyl- oder Heteroarylgruppe ist, X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR¹ ist und R¹, R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylreste sind, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.Compounds of the general formula (I)

wherein Het is an optionally substituted nitrogen-containing heterocycloalkyl or heteroaryl group, X is an oxygen atom or a group of the formula NR ¹ and R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ independently of one another are hydrogen atoms, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl , Aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radicals, or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Het eine gegebenenfalls substituierte stickstoffhaltige Heteroarylgruppe mit 6 Ringatomen ist.Compounds according to claim 1, wherein Het is optionally substituted nitrogen-containing heteroaryl group with 6 ring atoms is. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Het ein gegebenenfalls substituierter Pyridinring ist.Compounds according to claim 1, wherein Het is an optionally substituted Is pyridine ring. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur In-vivo-Stimulation des Nervenwachstums.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for in vivo stimulation of nerve growth. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur In-vivo-Inhibition der Narbengewebsbildung.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for in vivo inhibition of scar tissue formation. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur In-vivo-Reduktion eines Sekundärschadens.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for in vivo reduction of secondary damage. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Neutralisation von Regenerationsinhibitoren des Narbengewebes.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the neutralization of regeneration inhibitors of the scar tissue. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Neutralisation von Regenerationsinhibitoren der Myelinhülle sowie der Oligodendrozyten.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the neutralization of regeneration inhibitors of the myelin sheath and of oligodendrocytes. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Neutralisation von Regenerationsinhibitoren auf der Oberfläche von Astrozyten, Makrophagen, Mikrogliazellen.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the neutralization of regeneration inhibitors on the surface of Astrocytes, macrophages, microglial cells. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Neutralisation von Regenerationsinhibitoren auf der Oberfläche Läsionsassoziierter Zellen des Immunsystems.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the neutralization of regeneration inhibitors on the surface of lesion-associated Immune system cells. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Neuronenschäden.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the treatment of neuronal damage. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von akuten Verletzungen des Gehirns und des Rückenmarks.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the treatment of acute brain and spinal cord injuries. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von chronischen Schädigungen des Gehirns und des Rückenmarks.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the treatment of chronic brain and brain damage Backmarks. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the treatment of neurological and neurodegenerative diseases of the central nervous system. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur regenerativen Behandlung des Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, der Multiplen Sklerose und ähnlicher Erkrankungen, die mit einem Nervenfaserverlust und Entmarkung einhergehen, sowie der Amyotrophen Lateral Sklerose und anderer Motoneuronenerkrankungen.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the regenerative treatment of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis and the like Diseases associated with nerve fiber loss and demarking as well as amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur regenerativen Behandlung der Ischämie, des Schlaganfalls, der Epilepsie, des Morbus Huntington, des AIDS Demenz Komplex und von Prionen-Erkrankungen.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the regenerative treatment of Ischemia, stroke, epilepsy, Huntington's disease, AIDS dementia complex and prion diseases. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen des peripheren Nervensystems.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the treatment of neurological and neurodegenerative diseases of the peripheral nervous system. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Läsionen peripherer Nerven.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 to treat lesions peripheral nerves. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Lähmungserscheinungen, die durch Verletzungen peripherer Nerven verursacht wurden.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the treatment of paralysis symptoms, caused by peripheral nerve injuries. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Merk- und Gedächtnisdefiziten auf der Basis der durch diese Inhibitoren induzierten Steigerung der Gehirndurchblutung.Use of compounds according to one of claims 1 to 3 for the treatment of memory and memory deficits on the basis the increase in blood flow to the brain induced by these inhibitors.