DE1022583B - Verfahren zur Herstellung von Desoxyvitamin A - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Desoxyvitamin AInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Desoxyvitamin A Es hat nicht an Versuchen gefehlt, das Desoxyvitamin A, auch Axerophten genannt, herzustellen (vgl. O. Isler, Chimia, Bd. 4, 1950, S. 107; J. G. Baxter, Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe, Bd. 9, 1952, S. 78; P. Karger und J. Benz, Helv. Chim. Acta, Bd. 31, 1948, S. 1048; Bd. 32, 1949, S. 232). Das in diesen Arbeiten als Axerophten (Desoxyvitamin A) angesprochene Produkt wird als hellgelbes Ö1 beschrieben, das Absorptionsmaxima bei 331, 346 und 364 mm zeigt. In neuerer Zeit konnte aufgeklärt werden, daß diese im Vergleich zum Vitamin-A-Alkohol unerwartet langwellige Absorption in Wirklichkeit dem sogenannten Retro-Axerophten (I) zukommt; bei den erwähnten Syntheseversuchen war also eine Verschiebung des konjugierten Systems von fünf Doppelbindungen erfolgt (vgl. P. K arrer und J. K ebrle, Helv. Chim. Acta,Bd.35, 1952, S.2570, sowie H. O. Huisman und Mitarbeiter, Rec. Travaux Chimiques Pays-Bas, Bd. 71, 1952, 5.911). Retro-Axerophten (I) Axerophten (all) Es wurde nun gefunden, daß man Axerophten der Formel II in einfacher Weise erhält, wenn man den sogenanntenfl-C14-Aldehyd, d. h. das 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-2-methylbuten-(2)-al-(1), in bekannter Weise mit einem Metailderivat des 3-Methylpenten-(2)-ins-(4) umsetzt und das entstandene 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen- (1') -yl- (1') -3, 7-dimethyl-6-oxynonadien-(2,7)-in-(4) entweder in bekannter Weise zunächst zum 11,12-Dehydroaxerophten dehydratisiert und dann dessen Dreifachbindung in üblicher Weise partiell hydriert oder es zunächst in bekannter Weise partiell zum 9 - [2',6',6'-Trimethylcyclohexen - (1 ')-yl-(l ')1-3,7-dimethylnonatrien-(2,4,7) hydriert und dieses dann in bekannter Weise zum Axerophten dehydratisiert und das erhaltene Stereoisomerengemisch in üblicher Weise umlagert.
- Die Synthese von Verbindungen der Vitamin-A-Alkohol-Reihe aus dem p-Cl4-Aldehyd (III) nach einem ähnlichen Reaktionsschema ist zwar bekannt, es war jedoch nach den eingangs angeführten vielen vergeblichen Versuchen zur Synthese des Axerophtens nicht voraussehbar, daß man nun Axerophten erhalten kann, das praktisch frei von der Retro-Verbindung ist.
- Das Verfahren wird durch das Reaktionsschema näher erläutert: Die Kondensation des ß-C14-Aldehyds (III) mit 3-Methylpenten-(2)-in-(4) (IV) wird vorteilhaft so ausgeführt, daß man das saure Wasserstoffatom in der Verbindung der Formel IV entweder durch Alkali oder den Rest -MgX ersetzt und die erhaltene metallorganische Verbindung in üblicher Weise mit dem ß-Cl4-Aldehyd umsetzt (X steht für Halogen). Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich insbesondere Tetrahydrofuran und Äther.
- Als Katalysatoren für die partielle Hydrierung der Dreifachbindung des D ehydroaxerophtens bzw. des 9-02',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1 ')-yl-(t ')-3-3,7-dimethyl-6-oxynonadien-(2,7)-ins-(4) sind vorzuOsweise mit Blei, Schwefelverbindungen oder auch Chinolin vergiftete Palladiumkatalysatoren geeignet, insbesondere der sogenannte ^Lindlar.-Katalysator (vgl. Helm. Chim. Acta, Bd. 35, 1952, S. 450). Als Lösungsmittel eignen sich dabei z. B. Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol und Dioxan.
- Die Dehydratisierung von 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1 ')-vl-(l')]-3,7-dimethyl-6-oxynonadien-(2,7)-in-(4) zum 11,12-Dehydroaxerophten und die Dehydratisierung von 9-r,2',6',6'-Trimethvlcvelohexen-(t')-yl-(1')'-3,7-dimethylnonatrien-(2,4,7) zum Axerophten wird zweckmäßig in Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Isooctan, durch Behandeln mit den in der Polyenchemie gebräuchlichen Dehydratisierungsmitteln durchgeführt, z. B. mit p-Toluolsulfonsäure, Jod, Phthalsäureanhydrid, Oxalsäure, Essigsäureanhvdrid, Phenylisocyanaten, sauren Salzen und Erden, Halogenwasserstoffsäuren, gegebenenfalls auch in Gegenwart organischer Basen, wie Pyridin oder Kollidin, mit Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid oder -chlorid oder Thionylchlorid.
- Die Isolierung des erhaltenen 11 ,12-Dehydroaxerophtens bzw. Axerophtens kann z. B. durch Hochvakuumdestillation, durch Verteilung zwischen Lösungsmitteln, z. B. Petroläther und Methanol, oder durch Chromatographie erfolgen.
- Das nach dem geschilderten Verfahren erhältliche Axerophten (Desoxyvitamin A) fällt als Gemisch stereoisomerer Formen an, das sich nach den in der Vitamin-A-Chemie üblichen Methoden, z. R. durch Behandeln mit Jod oder Säuren und bzw. oder Belichten, zu anderen stereoisomeren Formen bzw. Stereoisomerengemischen umlagern läßt.
- Das Axerophten (Stereoisomerengemisch) siedet bei Kp.0,01 = 140 bis 145°. Das reine all-trans-Axerophten bildet, aus Acetonitril umkristallisiert, gelbe Kristalle vom Schmp. 769 und zeigt, in Tetrahydrofuran gelöst, ein starkes Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 325 (e = 50 000). Die Kurve deckt sich praktisch vollständig mit der des Standard-Vitamin-A-Acetats. In Chloroformlösung gibt Axerophten mit Antimontrichlorid eine blauviolette Farbreaktion.
- Das erfindungsgemäß hergestellte Axerophten ist eine biologisch hodiwirksame Verbindung, die als Heilmittel dienen soll.
- Die im Beispiel genannten Teile sind Gewichtsteile.
- Beispiel Zu einer aus 26 Teilen Magnesium in üblicher Weise bereiteten Lösung von Äthylmagnesiumbromid in 300 Teilen absolutem Tetrahydrofuran läßt man bei 40" unter Rühren und Kühlung 80 Teile 3-Methylpenten-(2)-in-(4) eintropfen. Nach 4 Stunden Rühren bei 40 kühlt man die Mischung auf Zimmertemperatur ab, fügt unter Kühlung und Rühren 190 Teile 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l ')-yl-(l ')]-2-methylbuteni2)-al-(1) tropfenweise hinzu und rührt das Gemisch 8 Stunden bei Zimmertemperatur. Das nunmehr breiige Reaktionsgemisch gießt man auf ein Gemisch aus Eis und überschüssiger Phosphorsäure und extrahiert es mit Äther. Die hellgelbe Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene zähe, gelbbraune Rückstand (225Teile) zeigt 0,95 aktive Wasserstoffatome und im Ultraviolettabsorptionsspekfrum ein #max bei 225 mµ, (£ = 10 000, in Methanol gemessen); er besteht überwiegend aus 9-F2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl-(l')]-3,7-dimethyl-6-oxynonadien-(2,7)-in-(4). (V).
- Ohne weitere Reinigung löst man die erhaltenen 255 Teile in 1000 Teilen absolutem Toluol und läßt unter Rühren ein Gemisch von 150 Teilen Pyridin und 150 Teilen Phosphoroxychlorid ziemlich schnell hinzutropfen. Die Temperatur steigt dabei bis auf 95°. Man rührt die Mischung 30 Minuten bei etwa 950, gießt dann das noch warme Gemisch auf Eis und überschüssige 100!0ige Phosphorsäure und extrahiert das gebildete 11,12-Dehydroaxerophten mit Petroläther. Nach dem Waschen mit Wasser wird die Petrolätherlösung über Natriumsulfat getrocknet, der Petroläther abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Bei 0,005 Torr und 128 bis 130 gehen 110 Teile 11,12-Dehydroaxerophten über [#max = 317 bis 318 mp, e = 31 000 (in Tetrahydrofuran gemessen). Mit Antimontrichlorid in Chloroform erhält man eine violettblaue Färbung.
- Zur Umwandlung in Axerophten werden 100 Teile des erhaltenen Dehydroaxerophtens in 500 Teilen absolutem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 30 Teilen »Lindlars atalysator (Helv. Chim. Acta, Bd. 35, 1952, S. 450) mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 9000 cm3 Wasserstoff findet praktisch keine weitere Aufnahme mehr statt. Die Lösung wird nun vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedunstet und der Rückstand destilliert, wobei 81 Teile Axerophten als Stereoisomerengemisch vom Siedepunkt KpjoXls= 143 bis 148°, Ultraviolettabsorptionsmaxima bei #max = 323 bis 325 mp, e = 41 000 (in Tetrahydrofuran gemessen) erhalten werden. Das Destillat wird mit der gleichen Menge Äthylformiat versetzt und 48 Stunden bei -70° gerührt.
- Dabei fällt das all-trans-Axerophten teilweise kristallin aus. Es wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 11 Teile vom Schmp. 76°, Ultraviolettabsorptionsmaxima bei Amaz = 325 mµ, # = 50 000 (in Tetrahydrofuran gemessen) erhalten werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Desoxyvitamin A (Axerophten), dadurch gekennzeichnet, daß man 4-02',6',6'-Trimethylcyclohexen- (1 ') -yl- (1 ') -2-methylbuten-(2)-al-(1) in bekannter Weise mit einem Metallderivat des 3-Methylpenten-(2)-ins-(4) zum Trimethylcyclohexen-(1 ')-yl-(l')l -3,7-dimethyl-6-oxynonadien-(2,7)-in-(4) umsetzt und dieses nach an sich bekannten Verfahren entweder zunächst zum 11,12-Dehydroaxerophten dehydratisiert und dieses zum Axerophten partiell hydriert oder es zuerst partiell zum 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl-(l )j -3,7-dimethylnonatrien-(2,4,7) hydriert und dieses dann dehydratisiert und das erhaltene Stereoisomerengemisch in üblicher Weise, wie Behandeln mit Jod, Säuren oder durch Belichten, umlagert.In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 844900, 844 896, 839 495.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEB42116A DE1022583B (de) | 1956-10-13 | 1956-10-13 | Verfahren zur Herstellung von Desoxyvitamin A |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1022583B true DE1022583B (de) | 1958-01-16 |
Family
ID=6966635
Family Applications (1)
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DEB42116A Pending DE1022583B (de) | 1956-10-13 | 1956-10-13 | Verfahren zur Herstellung von Desoxyvitamin A |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE1022583B (de) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE844900C (de) * | 1945-10-18 | 1952-07-24 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin-A-AEther) |
DE844896C (de) * | 1944-04-04 | 1952-09-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von organischen Isocyanaten |
DE839405C (de) * | 1948-07-08 | 1952-09-15 | Teepack Spezialmaschinen G M B | Faltbeutel |
-
1956
- 1956-10-13 DE DEB42116A patent/DE1022583B/de active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE844896C (de) * | 1944-04-04 | 1952-09-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von organischen Isocyanaten |
DE844900C (de) * | 1945-10-18 | 1952-07-24 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin-A-AEther) |
DE839405C (de) * | 1948-07-08 | 1952-09-15 | Teepack Spezialmaschinen G M B | Faltbeutel |
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