DE10224624A1 - Metabolites and prodrugs of 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol - Google Patents

Metabolites and prodrugs of 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylaminopropanverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.The invention relates to the use of 1-phenyl-3-dimethylaminopropanverbindungen for the manufacture of a medicament for the treatment of increased Urendrang or urinary incontinence and corresponding medicaments and methods for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence.

Description

Die Erfindung betrifft Metabolite von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol als freie Basen und/oder in Form physiologisch verträglicher Salze, ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz sowie entsprechende Arzneimittel und Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz. The invention relates to metabolites of 1-Dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol as free bases and / or in the form physiologically acceptable salts, their use for the preparation of a Medicinal product for the treatment of increased urinary urgency or Urinary incontinence as well as appropriate drugs and procedures for treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence.

Harninkontinenz ist der unwillkürliche Harnabgang. Dieser tritt unkontrolliert auf, wenn der Druck innerhalb der Harnblase den Druck übersteigt, der zum Schließen des Harnleiters notwendig ist. Ursachen können zum einen ein erhöhter interner Blasendruck (z. B. durch Detrusorinstabilität) mit der Folge der Dranginkontinenz und zum anderen ein erniedrigter Sphinkterdruck (z. B. nach Geburt oder chirurgischen Eingriffen) mit der Folge der Streßinkontinenz sein. Der Detrusor ist die grob gebündelte mehrschichtige Blasenwandmuskulatur, deren Kontraktion zur Harnentleerung führt, der Sphinkter der Schließmuskel der Harnröhre. Es treten Mischformen dieser Inkontinenzarten sowie die sogenannte Überflußinkontinenz (z. B. bei benigner Prostatahyperplasie) oder Reflexinkontinenz (z. B. nach Rückenmarksschädigungen) auf. Näheres dazu findet sich bei Chutka, D. S. und Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595. Urinary incontinence is the involuntary discharge of urine. This occurs uncontrollably when the pressure inside the urinary bladder exceeds the pressure that to close the ureter is necessary. Causes can be on the one hand an increased internal bladder pressure (eg by detrusor instability) with the Consequence of urge incontinence and on the other a humble Sphincter pressure (eg after birth or surgery) with the Result of stress incontinence. The detrusor is the roughly bundled one multilayer bladder wall musculature, whose contraction to the Urinary emptying leads, the sphincter of the sphincter of the urethra. It kick Mixed forms of these incontinence species and the so-called Excessive incontinence (eg in benign prostatic hyperplasia) or reflex incontinence (eg after spinal cord damage). More details can be found at Chutka, D.S. and Takahashi, P.Y., 1998, Drugs 560: 587-595.

Harndrang ist der auf Harnentleerung (Miktion) abzielende Zustand vermehrter Blasenmuskelspannung bei Annäherung an die Blasenkapazität (bzw. bei deren Überschreitung). Dabei wirkt diese Anspannung als Miktionsreiz. Unter einem vermehrten Harndrang versteht man dabei insbesondere das Auftreten vorzeitigen oder gehäuften manchmal sogar schmerzhaften Harndrangs bis hin zum sog. Harnzwang. Das führt in der Folge zu einer deutlich häufigeren Miktion. Ursachen können u. a. Harnblasenentzündungen und neurogene Blasenstörungen sowie auch Blasentuberkulose sein. Es sind aber noch nicht alle Ursachen geklärt. Urgency is the state aimed at urination (micturition) Increased bladder muscle tension when approaching the bladder capacity (or if exceeded). This tension acts as Miktionsreiz. An increased urinary frequency is understood here especially the occurrence of premature or heaped sometimes even painful urinary urgency up to the so-called Urnzwang. That leads in the Consequence to a much more frequent micturition. Causes can u. a. Bladder infections and neurogenic bladder disorders as well Bladder tuberculosis. But not all causes have been resolved.

Vermehrter Harndrang wie auch Harninkontinenz werden als extrem unangenehm empfunden und es besteht ein deutlicher Bedarf bei von diesen Indikationen betroffenen Personen, eine möglichst langfristige Verbesserung zu erreichen. Increased urinary urgency as well as urinary incontinence are considered extreme uncomfortable and there is a clear need for these Indications affected persons, as long-term as possible To achieve improvement.

Üblicherweise werden vermehrter Harndrang und insbesondere Harninkontinenz medikamentös mit Substanzen behandelt, die an den Reflexen des unteren Harntraktes beteiligt sind (Wein, A. J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Meistens sind dies Medikamente, die eine hemmende Wirkung auf den Detrusormuskel, der für den inneren Blasendruck verantwortlich ist, haben. Diese Medikamente sind z. B. Parasympatholytika wie Oxybutynin, Propiverin oder Tolterodin, trizyklische Antidepressiva wie Imipramin oder Muskelrelaxantien wie Flavoxat. Andere Medikamente, die insbesondere den Widerstand der Harnröhre oder des Blasenhalses erhöhen, zeigen Affinitäten zu α-Adrenorezeptoren wie Ephedrin, zu β- Adrenorezeptoren wie Clenbutarol oder sind Hormone wie Östradiol. Auch bestimmte Opioide, Diarylmethylpiperazine und -piperidine, sind für diese Indikation in der WO 93/15062 beschrieben. Usually, increased urinary frequency and in particular Urinary incontinence medicated with substances that are involved in the reflexes of the lower urinary tract (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Mostly these are medications that one inhibitory effect on the detrusor muscle, which is responsible for the internal bladder pressure is responsible. These drugs are z. B. Parasympatholytics such as oxybutynin, propiverine or tolterodine, tricyclic antidepressants like imipramine or muscle relaxants like flavoxate. Other medicines, in particular the resistance of the urethra or bladder neck affinities to α-adrenoreceptors such as ephedrine, to β- Adrenoceptors such as clenbutarol or are hormones such as estradiol. Also certain opioids, diarylmethylpiperazines and -piperidines, are for these Indication described in WO 93/15062.

Bei den hier in Frage kommenden Indikationen ist zu beachten, daß es sich im allgemeinen um sehr langfristige medikamentöse Anwendungen handelt und sich die Betroffenen im Gegensatz zu vielen Situationen, in denen Analgetika eingesetzt werden, einer sehr unangenehmen, aber nicht unaushaltbaren Situation gegenüber sehen. Daher ist hier - noch mehr als bei Analgetika - darauf zu achten, Nebenwirkungen zu vermeiden, will der Betroffene nicht ein Übel gegen das andere tauschen. Auch sind bei einer dauerhaften Harninkontinenzbehandlung auch analgetische Wirkungen weitgehend unerwünscht. For the indications in question, it should be noted that it is generally very long-term drug applications and those affected in contrast to many situations where Analgesics are used, a very unpleasant, but not facing an unpredictable situation. Therefore, here's more with analgesics - to take care to avoid side effects, wants the Afflicted do not swap one evil for the other. Also are at one permanent urinary incontinence treatment also analgesic effects largely undesirable.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Stoffe aufzufinden, die zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz hilfreich sind und bei den wirksamen Dosen bevorzugt gleichzeitig geringere Nebenwirkungen und/oder analgetische Wirkungen zeigen als aus dem Stand der Technik bekannt. Object of the present invention was therefore to find substances that helpful for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence and at the effective doses are preferably simultaneously lower Side effects and / or analgesic effects show as from the Known in the art.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 1-Dimethylamino-3-(3- methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol und seine Metabolite eine hervorragende Wirkung auf die Blasenfunktion besitzen und demzufolge gut zur Behandlung entsprechender Erkrankungen geeignet sind. Surprisingly, it has now been found that 1-dimethylamino-3- (3 methoxy-phenyl) -2-methylpentan-3-ol and its metabolites one have excellent effect on the bladder function and therefore good for Treatment of appropriate diseases are suitable.

Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand die Verwendung von (2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (-) -(2S,3S)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (-)-(2S,3S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol,








gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz. Accordingly, subject of the invention is the use of (2RS, 3RS) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentan-3-ol, (+) - (2R, 3R) -1-dimethylamino 3- (3-Methoxy-phenyl) -2-methylpentan-3-ol, (-) - (2S, 3S) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentane 3-ol, (2RS, 3RS) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl) -phenol, (+) - (2R, 3R) -3- (3-dimethylamino 1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) -phenol, (-) - (2S, 3S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) - phenol,








optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular of the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates;
for the manufacture of a medicament for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence.

Besonders bevorzugt ist es, wenn die verwendeten Verbindungen als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen. It is particularly preferred if the compounds used as R, R, preferably 2R, 3R stereoisomers are present.

Überraschenderweise hatte sich herausgestellt, daß die genannten Substanzen bestimmte physiologische Parameter, die bei vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz von Bedeutung sind, deutlich positiv beeinflußen, so entweder den Schwellendruck, das Interkontraktionsintervall, bzw. die Verringerung der rhythmischen Blasenkontraktionen und/oder die Blasenkapazität. Jede einzelne dieser Veränderungen kann eine deutliche Erleichterung im symptomatischen Bild von betroffener Patienten bedeuten. Surprisingly, it had been found that the mentioned Substances have certain physiological parameters, those of increased Urinary urgency or urinary incontinence are of importance, clearly positive so either the threshold pressure, the Intercontraction interval, or reduction of rhythmic Bladder contractions and / or bladder capacity. Every single one of these Changes can be a significant relief in the symptomatic picture of affected patients.

Die genannten Verbindungen können auch zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz verwendet werden. The compounds mentioned can also be used for the production of Medicines used to treat pain.

(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (-)- -(2S,3S)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (-)-(2S,3S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol und deren Herstellung sind aus der DE 44 26 245 A1 bekannt. (2RS, 3RS) -1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol, (+) - (2R, 3R) -1-Dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol, (-) - - (2S, 3S) -1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol, (2RS, 3RS) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) -phenol, (+) - (2R, 3R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) -phenol, (-) - (2S, 3S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) -phenol and their preparation are known from DE 44 26 245 A1.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5- Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6- Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1- Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan. For the purposes of this invention is meant by alkyl or cycloalkyl radicals saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons which may be unsubstituted or mono- or polysubstituted. Where C 1-2 alkyl is for C1 or C2 alkyl, C 1-3 -alkyl C1-, C2- or C3-alkyl, C 1-4 -alkyl represents C1-, C2-, C3- or C4 Alkyl, C 1-5 -alkyl for C 1 , C 2, C 3, C 4 or C 5 -alkyl, C 1-6 -alkyl for C 1 , C 2, C 3, C 4, C 5 or C 6 Alkyl, C 1-7 -alkyl for C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6 or C 7 -alkyl, C 1-8 -alkyl for C 1 -, C 2 -, C 3 -, C 4 -, C5, C6, C7 or C8 alkyl, C1-10 alkyl for C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, - C9- or C10-alkyl and C 1-18 -alkyl for C 1, C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12, C 13, C 14, C15, C16, C17 or C18 alkyl. Next is C 3-4 cycloalkyl for C3- or C4-cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl for C3, C4 or C5 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl for C3, C4, C5 or C6 Cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl for C 3, C 4, C 5, C 6 or C 7 -cycloalkyl, C 3-8 -cycloalkyl for C 3, C 4, C 5, C 6, C 7 or C 8 -cycloalkyl Cycloalkyl, C 4-5 -cycloalkyl for C 4 - or C 5 -cycloalkyl, C 4-6 -cycloalkyl for C 4 -, C 5 - or C 6 -cycloalkyl, C 4-7 -cycloalkyl for C 4 -, C 5 -, C 6 - or C7-cycloalkyl, C5-6 cycloalkyl for C5 or C6 cycloalkyl, and C 5-7 cycloalkyl for C5-, C6- or C7-cycloalkyl. With respect to cycloalkyl, the term also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms are replaced by a heteroatom, S, N or O. However, the term cycloalkyl also includes, in particular, mono- or polysubstituted, preferably monounsaturated, unsaturated cycloalkyls without a heteroatom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system. Preferably, the alkyl or cycloalkyl radicals are methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, Pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF 2 , CF 3 or CH 2 OH and pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1,4] dioxane or dioxolane.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter "mehrfach substituiert" bzw. "substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1- Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein. In the context of alkyl and cycloalkyl - unless expressly defined otherwise - the term "substituted" in the sense of this invention means the substitution of at least one (possibly also several) hydrogen radicals (s) by F, Cl, Br, I, NH 2 , SH or OH, where by "multiply substituted" or "substituted" in the case of multiple substitution is meant that the substitution takes place both at different and at the same atoms repeatedly with the same or different substituents, for example, three times on the same carbon atom as in the case of CF 3 or at different positions as in the case of -CH (OH) -CH = CH-CHCl 2 . Particularly preferred substituents here are F, Cl and OH. With respect to cycloalkyl, the hydrogen radical may also be substituted by C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkyl (each mono- or polysubstituted or unsubstituted), in particular methyl, ethyl, n-propyl, 1-propyl, CF 3 , methoxy or ethoxy, be replaced.

Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)4-5 ist -CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- CH2- zu verstehen, etc. By the term (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand under (CH 2 ) 1-4 is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand under (CH 2 ) 4-5 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 - to understand, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl- Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. An aryl radical is ring systems having at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings Roger that. Examples are phenyl, naphthyl, fluoro-phenyl, fluorenyl, Tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl Radicals which are unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted can.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt. Heteroaryl radicals include heterocyclic ring systems at least one unsaturated ring understood to be one or more Heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and / or sulfur contain and may also be monosubstituted or polysubstituted. Exemplary are from the group of heteroaryls furan, benzofuran, Thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, Isoquinoline, phthalazine, benzo [1,2,5] thiadiazole, benzothiazole, indole, Benzotriazole, benzodioxolane, benzodioxane, carbazole, indole and quinazoline listed.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C1-6-Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen. In this context, the substitution of the aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22 is a halogen, preferably F and / or Cl, a CF 3 , a CN, a NO 2 , a NR 23 R 24 , being substituted by aryl and heteroaryl. C 1-6 alkyl (saturated), C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl or C 2-6 alkylene.

Dabei steht der Rest R22 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3-6, und
der Rest R25 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen. The radical R 22 is H, a C 1-10 -alkyl, preferably a C 1-6 -alkyl, an aryl or heteroaryl or a C 1-3 alkyl, saturated or unsaturated, or a C 1-3 -alkylene group bonded aryl or heteroaryl radical, where these aryl and heteroaryl radicals may not themselves be substituted by aryl or heteroaryl radicals,
R 23 and R 24 , the same or different, are H, C 1-10 alkyl, preferably C 1-6 alkyl, aryl, heteroaryl or C 1-3 alkyl , saturated or unsaturated, or a C 1-3 -alkylene group bonded aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals may not themselves be substituted by aryl or heteroaryl radicals,
or the radicals R 23 and R 24 together are CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 25 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , and
R 25 is H, C 1-10 alkyl, preferably C 1-6 alkyl, aryl, heteroaryl or C 1-3 alkyl, saturated or unsaturated, or a C 1-3 -alkylene group bonded aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals may not themselves be substituted by aryl or heteroaryl radicals.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz. The term salt is any form of the invention Understanding drug in which this assumes an ionic form or is charged and coupled with a counterion (a cation or anion) is or is in solution. Among them are also complexes of In particular, to understand active substance with other molecules and ions Complexes complexed by ionic interactions. In particular, this is understood (and this is also a preferred Embodiment of this invention) physiologically acceptable salts, in particular physiologically acceptable salts with cations or bases and physiologically acceptable salts with anions or acids or also one with a physiologically acceptable acid or one physiologically Compatible cation formed salt.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1- Dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz. The term physiologically acceptable salt with anions or Acids are understood in the context of this invention salts of at least one of Compounds of the invention - usually, for example on nitrogen, protonated - as a cation with at least one anion, physiologically - especially when used in humans and / or mammals - are veträglich. In particular, it is understood in terms of this Invention the salt formed with a physiologically acceptable acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids that are physiologically - especially when used in Humans and / or mammals - are compatible. Examples of physiological Compatible salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, Acetic acid, oxalic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, Mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1- Dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), Monomethylsebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, Nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, α-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid. Particularly preferred is the hydrochloride salt.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Satzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2- dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. For the purposes of this invention, the term "compound formed with a physiologically acceptable acid" means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. Particularly preferred is the hydrochloride. Examples of physiologically acceptable acids are: hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, formic, acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1λ 6 -benzo [ d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, α-lipoic acid, acetylglycine , Acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-)Natrium-, (Mono-) oder (Di-)Kalium-, Magnesium- oder Calzium- Salze. In the context of this invention, the term "physiologically compatible salt with cations or bases" refers to salts of at least one of the compounds according to the invention-usually a (deprotonated) acid-as an anion having at least one, preferably inorganic, cation which is physiologically-in particular when used in humans and / or mammalian. Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also with NH 4 + , but especially (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.

Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-)Natrium-, (Mono-) oder (Di-)Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze. In the context of this invention, the term salt formed with a physiologically compatible cation means salts of at least one of the respective compounds as anion with at least one inorganic cation which is physiologically acceptable, in particular when used in humans and / or mammals. However, the salts of the alkali metals and alkaline earth metals are also particularly preferably NH 4 + , but in particular (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Metabolite von 1- Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol ausgewählt aus






gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. Another object of the invention are metabolites of 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentan-3-ol selected from






optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular of the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Metabolite, die als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen. Particular preference is given to metabolites according to the invention which are known as R, R, preferably 2R, 3R stereoisomers are present.

Die erfindungsgemäßen Metabolite sind physiologisch unbedenklich. Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus (2RS,3RS)-1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (-)-(2S,3S)-1-Dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (2RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino- 1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (+)-(2R,3R)-3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, (-)-(2S,3S)-3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol,






gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe. The metabolites according to the invention are physiologically harmless. Therefore, another object of the invention is a medicament for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence containing as active ingredient at least one compound selected from (2RS, 3RS) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentane 3-ol, (+) - (2R, 3R) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol, (-) - (2S, 3S) -1 Dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentan-3-ol, (2RS, 3RS) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) -phenol, (+) - (2R, 3R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) -phenol, (-) - (2S, 3S) -3- ( 3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) -phenol,






optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular of the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates; and optionally additives and / or auxiliaries.

Besonders bevorzugt ist es, wenn die enthaltenen Verbindungen als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen. It is particularly preferred if the compounds contained as R, R, preferably 2R, 3R stereoisomers are present.

Geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe im Sinne dieser Erfindung sind alle dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Stoffe zur Erreichung galenischer Formulierungen. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Eine weitere Möglichkeit sind Suppositorien für die Anwendung im Rektum. Die Anwendung in einem Depot in gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind Beispiele für geeignete perkutane Applikationsformen. Beispiele für Hilfs- und Zusatzmitteln für die oralen Applikationsformen sind Sprengmittel, Gleitmittel, Binder, Füllmittel, Formtrennmittel, gegebenenfalls Lösungsmittel, Geschmacksstoffe, Zucker, insbesondere Trägermittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien etc. Für Suppositorien können u. a. Wachse bzw. Fettsäureester und für parenterale Applikationsmittel Trägerstoffe, Konservierungsmittel, Suspensionshilfsmittel etc. verwendet werden. Die an Patienten zu verabreichenden Wirkstoffmengen variieren in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart und dem Schweregrad der Erkrankung. Aus oral, rektal oder perkutan anwendbaren Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen verzögert freigesetzt werden. Bei der erfindungsgemäßen Indikation sind entsprechende Retard-Formulierungen, insbesondere in Form eines "Once-daily"-Präparats, das nur einmal am Tag eingenommen werden muß, besonders bevorzugt. Suitable additives and / or auxiliaries in the context of this invention are all the person skilled in the art known from the prior art Achieving galenic formulations. The selection of these excipients as well the quantities to be used depend on whether the Drugs oral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasally, buccally or locally. For oral administration Preparations in the form of tablets, chewable tablets, dragées, Capsules, granules, drops, juices or syrups, for parenteral, topical and inhalative administration solutions, suspensions, light reconstitutable dry preparations and sprays. Another Possibility are suppositories for use in the rectum. The Application in a depot in dissolved form, a carrier foil or a Plasters, optionally with the addition of skin penetration promoting Agents are examples of suitable percutaneous administration forms. Examples of auxiliaries and additives for the oral administration forms are Disintegrants, lubricants, binders, fillers, mold release agents, if appropriate, solvents, flavorings, sugars, in particular carriers, Diluents, Dyes, Antioxidants etc. For suppositories can u. a. Waxes or fatty acid esters and for parenteral application agents Carriers, preservatives, suspension aids, etc. used become. The amounts of active ingredient to be administered to patients vary Dependence on the weight of the patient, the type of application and the Severity of the disease. Made of oral, rectal or percutaneous Formulations can the compounds of the invention be released delayed. In the indication according to the invention are corresponding sustained-release formulations, in particular in the form of a "Once-daily" preparations that are taken only once a day must, especially preferred.

Weiter bevorzugt sind Arzneimittel, die wenigstens 0,05 bis 90,0% des Wirkstoffes enthalten, insbesondere niedrige wirksame Dosierungen, um Neben- oder analgetische Wirkungen zu vermeiden. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, insbesondere 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 250 mg/kg Körpergewicht wenigstens einer Verbindung der Formel I appliziert. Ebenso bevorzugt und üblich ist aber auch die Applikation von 0,01-5 mg/kg, vorzugsweise 0,03 bis 2 mg/kg, insbesondere 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht. Further preferred are medicaments which contain at least 0.05 to 90.0% of the Active ingredients contain, in particular low effective dosages to To avoid side effects or analgesic effects. Usually 0.1 to 5000 mg / kg, in particular 1 to 500 mg / kg, preferably 2 to 250 mg / kg Body weight of at least one compound of the formula I applied. Equally preferred and customary, however, is the application of 0.01-5 mg / kg, preferably 0.03 to 2 mg / kg, in particular 0.05 to 1 mg / kg Body weight.

Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylen-fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit. Auxiliary substances may be, for example: water, ethanol, 2-propanol, Glycerol, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, Polypropylene glycol, glucose, fructose, lactose, sucrose, dextrose, Molasses, starch, modified starch, gelatin, sorbitol, inositol, mannitol, microcrystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, Cellulose acetate, shellac, cetyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, paraffins, Waxes, natural and synthetic gums, acacia gums, alginates, Dextran, saturated and unsaturated fatty acids, stearic acid, Magnesium stearate, zinc stearate, glyceryl stearate, sodium lauryl sulfate, edible oils, sesame oil, coconut oil, peanut oil, soybean oil, lecithin, Sodium lactate, polyoxyethylene and propylene fatty acid esters, Sorbitan fatty acid esters, sorbic acid, benzoic acid, citric acid, Ascorbic acid, tannic acid, sodium chloride, potassium chloride, Magnesium chloride, calcium chloride, magnesium oxide, zinc oxide, Silica, titania, titania, magnesium sulfate, zinc sulphate, Calcium sulfate, potash, calcium phosphate, dicalcium phosphate, Potassium bromide, potassium iodide, talc, kaolin, pectin, crospovidone, agar and Bentonite.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel und pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A. R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. The preparation of the medicaments of the invention and Pharmaceutical compositions are made using the prior art pharmaceutical formulation well known devices, devices, Methods and methods, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences, Ed. A. R. Gennaro, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), in particular in Part 8, Chapters 76 to 93, are described.

So kann z. B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Struktur I oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z. B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzung zu bilden, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzungwird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch überzogen oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u. a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie z. B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat. So z. For a solid formulation, such as a tablet, the active ingredient of the drug, d. H. a compound of general structure I or one of its pharmaceutically acceptable salts, having a pharmaceutical carrier, e.g. B. conventional tablet ingredients, such as Corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, magnesium stearate, Dicalcium phosphate or pharmaceutically acceptable gums, and pharmaceutical diluents, such as. As water, granulated to to form a solid composition which is an inventive A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in contains homogeneous distribution. Under a homogeneous distribution is here understood that the active ingredient evenly over the entire Composition is distributed so that these readily in the same effective unit dose forms, such as tablets, pills or capsules, can be divided. The solid composition is subsequently in Divided into unit dose forms. The tablets or pills of the Medicament of the invention or the inventive Compositions may also be coated or otherwise be compounded to a sustained release dosage form provide. Suitable coating agents are u. a. polymeric acids and mixtures of polymeric acids with materials such. Shellac, Cetyl alcohol and / or cellulose acetate.

Auch wenn die erfindungsgemässen Arzneimittel lediglich geringe Nebenwirkungen zeigen, kann es beispielsweise zur Vermeidung von bestimmten Formen der Abhängigkeit von Vorteil sein, neben den Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I auch Morphinantagonisten, insbesondere Naloxon, Naltrexon und/oder Levallorphan, zu verwenden. Even if the inventive drugs only small For example, it can help prevent certain side effects Forms of dependence be beneficial, besides the connections according to general formula I and morphine antagonists, in particular Naloxone, naltrexone and / or levallorphan.

Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz, bei dem die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen verwendet werden. Furthermore, the invention also relates to a method for the treatment of Increased urinary urgency or urinary incontinence, in which the invention used compounds.

Die Verbindungen, deren Herstellung noch nicht aus der DE DE 44 26 245 A1 werden wie folgt synthetisiert: The compounds whose preparation is not yet known from DE DE 44 26 245 A1 are synthesized as follows:

Verfahren AMethod A

Zur Herstellung von


wird zunächst in Abwandlung der Synthese in Beispiel 1 der DE 44 26 245 anstelle von 1-Dimethylamino-2-methyl-pentan-3-on 1-Methyl,1- benzylamino-2-methyl-pentan-3-on verwendet. Dieses kann erworben werden oder aus


hergestellt werden. Dann wird weiter analog zu den Beispielen 1 und 2 vorgegangen. Dann wird die entstehende Verbindung mit H2, Pd/C, EtOH und Base behandelt, so dass die Benzylgruppen am Stickstoff entfernt werden. For production of


is first used in a modification of the synthesis in Example 1 of DE 44 26 245 instead of 1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-one 1-methyl, 1-benzylamino-2-methyl-pentan-3-one. This can be purchased or out


getting produced. Then proceed analogously to Examples 1 and 2. Then the resulting compound is treated with H2, Pd / C, EtOH and base to remove the benzyl groups on the nitrogen.

Verfahren BMethod B

Zur Herstellung von


wird zunächst in Abwandlung der Synthese in Beispiel 1 der DE 44 26 245 anstelle von 1-Dimethylamino-2-methyl-pentan-3-on 1-Dibenzylamino-2- methyl-pentan-3-on verwendet. Dieses kann erworben werden oder aus


hergestellt werden. Dann wird weiter analog zu den Beispielen 1 und 2 vorgegangen. Dann wird in zwei Schritten jeweils einmal die entstehende Verbindung mit H2, Pd/C, EtOH und Base behandelt, so dass die Benzylgruppen sukzessive vom Stickstoff entfernt werden. For production of


is first used in a modification of the synthesis in Example 1 of DE 44 26 245 instead of 1-dimethylamino-2-methyl-pentane-3-one 1-dibenzylamino-2-methyl-pentane-3-one. This can be purchased or out


getting produced. Then proceed analogously to Examples 1 and 2. Then, the resulting compound is treated once each in two steps with H2, Pd / C, EtOH and base, so that the benzyl groups are successively removed from the nitrogen.

Verfahren CMethod C

Zur Herstellung von


und


werden zunächst nach Verfahren A bzw. B


hergestellt. Anschließend werden die Verbindungen in Gegenwart von meist 8 Äquivalenten DIBAH bzw. DIBAIH in Toluol bei 120°C 2 Tage lang gekocht. Es entsteht die gewünschte Hydroxyverbindung. For production of


and


be first by method A or B


produced. The compounds are then boiled in the presence of mostly 8 equivalents of DIBAH or DIBAIH in toluene at 120 ° C for 2 days. The result is the desired hydroxy compound.

Verfahren DMethod D

Zunächst werden gemäß DE 44 26 245 3-(3-Dimethylamino- 1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, oder nach Verfahren C


hergestellt. Dann werden diese mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in H2SO4 behandelt. Es entstehen:


First, according to DE 44 26 245 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) -phenol, or by method C.


produced. Then they are treated with dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in H 2 SO 4 . The result is:


Verfahren EMethod E

Zunächst werden gemäß DE 44 26 245 3-(3-Dimethylamino- 1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, oder nach Verfahren C


hergestellt. Dann werden diese mit 3,4,5-Tri-O-acetyl-1-a-bromo-D- glucoronsäuremethylester 1 mit LiOH und 2 mit HOAc behandelt. Die Aufreinigung erfolgt über Lobar-Lichoprep RP128 Säule MeOH:H2o- System und anschließend HPLC-Trennung. Es entstehen:


bzw.


First, according to DE 44 26 245 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl) -phenol, or by method C.


produced. These are then treated with 3,4,5-tri-O-acetyl-1-a-bromo-D-glucoronic acid methyl ester 1 with LiOH and 2 with HOAc. Purification is via Lobar-Lichoprep RP128 column MeOH: H2O system and then HPLC separation. The result is:


respectively.


Generell wird Reinigung und Enantiomerentrennung bei allen genannten Verfahren auf verschiedenen Stufen mit SC und überwiegend HPLC betrieben. Generally, purification and enantiomer separation are mentioned in all Procedure on different stages with SC and mostly HPLC operated.

Verfahren F (Alternative) für alle MetaboliteProcedure F (alternative) for all metabolites

Es wird 1-Dimethylamino-3-(3- methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol in TRIS/HCL-Puffer pH 7,4 gelöst. MgCl sowie gegebenenfalls die anderen literaturbekannten notwendigen Cofaktoren für CytP450 hinzugefügt und mit CytP450 3A4 (N- demethylierung) und/oder CytP450 2D6 (O-Demethylierung) bei 37°C inkubiert. Anschließend wird der Ansatz über HPLC aufgetrennt und die Metabolite in den Fraktionen über NMR identifiziert und damit isoliert. It is 1-dimethylamino-3- (3 methoxy-phenyl) -2-methyl-pentan-3-ol dissolved in TRIS / HCl buffer pH 7.4. MgCl and optionally the other literature known necessary Added cofactors for CytP450 and with CytP450 3A4 (N- demethylation) and / or CytP450 2D6 (O-demethylation) at 37 ° C incubated. Subsequently, the batch is separated by HPLC and the Metabolites in the fractions identified by NMR and thus isolated.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne daß der Gegenstand der Erfindung darauf beschränkt wäre. The following examples are intended to illustrate the invention without the Subject of the invention would be limited thereto.

BeispieleExamples Beispiel 1example 1 Liste der getesteten SubstanzenList of substances tested

Es folgt eine Liste der auf ihre Wirksamkeit getesteten Verbindungen:




Following is a list of compounds tested for their effectiveness:




Beispiel 2Example 2 Testsystem Cystometrie an der wachen naiven RatteTest system Cystometry on the awake naive rat

Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Ishizuka et. al. ((1997), Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355: 787-793) durchgeführt. Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venösen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der Blasenkatheter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkäfige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens ermöglichten. Physiologische Kochsalzlösung wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungsphase wurde eine 20minütige Phase aufgezeichnet, die durch normale, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:

  • - Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor Miktion),
  • - Blasenkapazität (bladder capacity BC, Restvolumen nach vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lösung während der Füllungsphase),
  • - Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall zwischen den Miktionen).
Cystometric studies were performed on naive, female Sprague-Dawley rats according to the method of Ishizuka et. al. ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 355: 787-793). Three days after implantation of bladder and venous catheters, the animals were examined while awake, moving freely. The bladder catheter was connected to a pressure transducer and an injection pump. The animals were placed in metabolic cages that allowed the measurement of urine volume. Physiological saline was infused into the deflated bladder (10 ml / hr) and bladder pressure and void volume continuously recorded. After a stabilization phase, a 20 minute phase was recorded characterized by normal, reproducible micturition cycles. Among other things, the following parameters were determined:
  • - Threshold pressure (threshold pressure TP, bladder pressure immediately before micturition),
  • Bladder capacity (bladder capacity BC, residual volume after previous void plus volume of infused solution during the filling phase),
  • Intercontraction interval (ICI), the time interval between micturitions.

Eine Erhöhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemässen Indikationen an. Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung der Harninkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazität (BC). Dabei ist es für eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen für die Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nötig, alle drei Parameter positiv zu beeinflussen. Es genügt daher völlig, wenn nur in einem dieser Parameter eine posive Wirkung festzustellen ist, um in der Harninkontinenz oder vermehrtem Harndrang einsetzbar zu sein. Increasing the threshold pressure (TP) shows an important therapeutic effect in one of the indications according to the invention. The Intercontraction Interval (ICI) is also an important parameter for the Measurement of the physiological efficacy of a substance in the treatment urinary incontinence, as well as bladder capacity (BC). It is for an effectiveness due to the very heterogeneous causes of the Symptomatology of these clinical pictures not necessary, all three parameters positively influence. It is therefore sufficient, if only in one of these Parameter to establish a positive effect is to urinary incontinence or to be used in increased urinary frequency.

Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als Vorwert, wurden die Testsubstanzen 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 und 0,5 mg/kg), 21 (0,5 mg/kg) und 7 (0,3 mg/kg) im Vehikel = 0.9% NaCl i. v. appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120 Minuten aufgezeichnet. Im Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veränderung gegenüber dem Vorwert dargestellt (Tabelle 1). Tabelle 1 Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch die Testsubstanzen (Veränderung zum Vorwert [%]); n entspricht der Anzahl der Versuchstiere; Signifikanz (Student T-Test): * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001

After recording three reproducible cycles of micturition as a precursor, the test substances were 1 (1.0 mg / kg), 2 (0.1, 0.3 and 0.5 mg / kg), 21 (0.5 mg / kg) and 7 (0.3 mg / kg) in vehicle = 0.9% NaCl iv, and the effect on cystometric parameters recorded for 90 to 120 minutes. In the maximum of action, the mean value of 3 micturition cycles was determined and represented as a percentage change from the initial value (Table 1). Table 1 Influence of the cystometric parameters by the test substances (change to the initial value [%]); n corresponds to the number of experimental animals; Significance (Student T-Test): * p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001

Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der Harninkontinenz. The examined substances show a positive effect on the Bladder regulation and are thus suitable for the treatment of Urinary incontinence.

Unter anderem zeigt sich, daß von den Enantiomeren der racemischen Verbindung 1 das (+)-Enantiomere (Verbindung 2) sehr wirksam ist (und damit eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist), während das (-)-Enantiomere (Verbindung 21) nicht so stark zur Wirkung beisteuert. Among other things, it turns out that of the enantiomers of the racemic Compound 1 is the (+) - enantiomer (compound 2) is very effective (and thus a particularly preferred compound of this invention), while the (-) enantiomer (compound 21) is not as potent in action contributes.

Beispiel 3Example 3 Parenterale ApplikationsformParenteral administration form

1 g der Verbindung 2 wird in 1 l Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von NaCl auf isotone Bedingungen eingestellt. 1 g of compound 2 is added to 1 liter of water for injections Room temperature dissolved and then by addition of NaCl on isotone conditions set.

Claims (6)

1. Metabolite von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol ausgewählt aus






gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. 1. Metabolites of 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-pentan-3-ol selected from






optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular of the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates. 2. Metabolite gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen. 2. metabolite according to claim 1, characterized in that the Compounds as R, R, preferably 2R, 3R stereoisomers available. 3. Verwendung von






gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz. 3. Use of






optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular of the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates;
for the manufacture of a medicament for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence. 4. Verwendung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendeten Verbindungen als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen. 4. Use according to claim 3, characterized in that the compounds used as R, R, preferably 2R, 3R Stereoisomers are present. 5. Arzneimittel zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus






gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate;
sowie gegebenenfalls Zusatz- und/oder Hilfsstoffe. 5. Medicaments for the treatment of increased urinary urgency or urinary incontinence containing as active ingredient at least one compound selected from






optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular of the physiologically tolerated salts, or in the form of their solvates, in particular the hydrates;
and optionally additives and / or auxiliaries. 6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die enthaltenen Verbindungen als R, R, vorzugsweise 2R, 3R Stereoisomere vorliegen vorliegen. 6. Medicament according to claim 5, characterized in that the contained compounds as R, R, preferably 2R, 3R Stereoisomers are present.
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