DE10220955B4 - Arrangement for the in-vivo diagnosis of joint changes and their use - Google Patents

Abstract

Anordnung zur in – vivo Diagnostik von Gelenkerkrankungen mittels Fluoreszenzlicht, bei der eine Lichtquelle (1), über Lichtleiter (3), Licht zu einer Sonde (4), und von dieser zu einem Photodetektor (6) sendet, der mit einer, mit einem zusätzlichen Scanner (12) versehenen Auswerteelektronik (7) verbindbar ist, der ein Display/Monitor (8) nachgeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Sonde (4) ein Filter (2) zur Erzeugung von Licht im NIR-Bereich mit einer Wellenlänge von 600 bis 900 nm vorgeordnet sowie ein Filter (5) zur Erzeugung eines emittierten Fluoreszenzlichtsignals einer definierten Wellenlänge nachgeordnet sind und dass die Sonde (4) sich in unmittelbarer Nachbarschaft zu einem zu diagnostizierenden Gelenk (9) befindet, in dem Fluoreszenzfarbstoffe deponiert sind, die bei Bestrahlung mit Licht der Wellenlänge 600 bis 900 nm ihren Energiezustand erhöhen und ihre erhöhte Energie bei einer spezifischen höheren Wellenlänge abstrahlen. arrangement for in vivo Diagnosis of joint diseases by means of fluorescent light, at the one light source (1), over Light guide (3), light to a probe (4), and from this to a Photodetector (6) sends, with one, with an additional Scanner (12) provided evaluation electronics (7) is connectable, the a display / monitor (8) is arranged downstream, characterized in that the probe (4) has a filter (2) for generating light in the NIR range with one wavelength from 600 to 900 nm upstream and a filter (5) for generating an emitted fluorescent light signal of a defined wavelength downstream and that the probe (4) is in immediate neighborhood to a joint (9) to be diagnosed in which fluorescent dyes deposited when irradiated with light of wavelength 600 increase their energy state up to 900 nm and their increased energy at a specific higher Radiate wavelength.

Description

Die Erfindung betrifft eine Anordnung zur in – vivo Diagnostik von entzündlichen Gelenkveränderungen und deren Verwendung.The The invention relates to an arrangement for in vivo diagnosis of inflammatory joint changes and their use.

Es ist bekannt, dass Erkrankungen des Bindegewebes und/oder des Bewegungsapparates (degenerativer oder entzündlicher Art bzw. ihre Kombination) zu den häufigsten Krankheitsbildern weltweit gehören. Die Ursachen dieser Erkrankungen sind vielschichtig. Neben arbeitsbedingten Überlastungen, Fehlhaltungen, anlagebedingten Fehlbildungen (genetischen Faktoren) sind entzündliche Faktoren bzw. Autoimmunprozesse (Autoimmunerkrankungen) als bekannte Ursachen anzuführen. Aus der DE 100 04 989 A1 sind ein Verfahren und eine Vorrichtung für die Arthritis-Diagnose bekannt, bei der eine diaphanoskopische Untersuchung eines Körperteils, also eine Durchleuchtung eines Körperteils zur Feststellung von krankhaften Veränderungen an Hand von Schatten vorgenommen wird. Es erfolgt eine Lichtdurchstrahlung des Körperteils zur groben Beurteilung der Gewebedichte und des Inhalts des Körperteils.It is known that diseases of the connective tissue and / or musculoskeletal system (degenerative or inflammatory type or their combination) are among the most common diseases worldwide. The causes of these diseases are complex. In addition to work-related overloads, poor posture, plant-related malformations (genetic factors), inflammatory factors or autoimmune processes (autoimmune diseases) should be cited as known causes. From the DE 100 04 989 A1 For example, a method and a device for the diagnosis of arthritis are known, in which a diaphanoscopic examination of a body part, that is to say a fluoroscopy of a body part, is carried out to detect pathological changes by means of shadows. There is a light irradiation of the body part for the rough assessment of tissue density and the content of the body part.

Die bisherige Diagnostik von Erkrankungen des Skeletts basiert auf der weitverbreiteten konventionellen Röntgendiagnostik. Diese Technik zeichnet aber nur ein relativ grobes Bild der Veränderungen am Knochen bzw. im Gelenkbereich. Weichteilveränderungen und funktionelle Aspekte werden nur unzureichend erfasst.The previous diagnosis of skeletal disorders is based on the widespread conventional X-ray diagnostics. This technique but draws only a relatively rough picture of the changes in Bones or in the joint area. Soft tissue changes and functional Aspects are insufficiently recorded.

Seit einigen Jahren wird die Magnetresonanztomographie zur Diagnostik von Erkrankungen im Gelenkbereich angewendet, wobei mit dieser Methode auch Weichteilveränderungen erfasst werden können. Bei diesem feineren Verfahren können insbesondere kleinere Knorpel und Knochenschäden erkannt werden.since In some years, magnetic resonance imaging becomes diagnostic of diseases in the joint area, using this method also soft tissue changes can be detected. In this finer process can especially minor cartilage and bone damage can be detected.

Aber auch mit dieser Technik können Fragen zur akuten Entzündungsaktivität innerhalb des Gelenkes nur mittelbar beantwortet werden (bspw. die Ausprägung des Gelenkergusses). Die Methode der Magnetresonanztomographie ist sehr aufwendig (sowohl für den für Patienten als auch für und den Untersuchenden). Bestimmte Patientengruppen, insbesondere ältere Menschen können aufgrund von Kontraindikationen (bspw. Metallsplitter, Herzschrittmacher, Klaustrophobie) mit dieser Methode nicht untersucht werden.But also with this technique can Questions about acute inflammatory activity within of the joint are answered only indirectly (eg the expression of the Joint effusion). The method of magnetic resonance imaging is very elaborate (both for the for Patients as well and the investigator). Certain patient groups, especially the elderly can due to contraindications (eg metal splinters, pacemakers, Claustrophobia) can not be studied with this method.

Somit besitzt dieses Verfahren ebenfalls keine große Verbreitung in der Routinediagnostik.Consequently this method also has no widespread use in routine diagnostics.

Weiterhin ist die szintigraphische Diagnostik (3-Phasen-Szintigraphie mit 99m-Tc-Phosphonat, Szintigraphie mit 99m-Tc-Human-Immunglobulin) als eine sehr empfindliche Untersuchungsmethode zur Beurteilung von Gelenkentzündungen bekannt.Farther is the scintigraphic diagnosis (3-phase scintigraphy with 99m Tc phosphonate, scintigraphy with 99m Tc human immunoglobulin) as a very sensitive examination method for evaluation of arthritis known.

Diese Methode besitzt allerdings den Nachteil, dass mit radioaktiven Material gearbeitet werden muss und somit der Patient und zum Teil auch das medizinische Personal dieser Strahlung ausgesetzt sind, wobei die Verwendung des radioaktiven Materials strengen Auflagen des Strahlenschutzes unterliegt. Die Szintigraphie kann dadurch nur begrenzt in der Diagnostik eingesetzt werden.These However, the method has the disadvantage that with radioactive material must be worked and thus the patient and partly the medical Personnel exposed to this radiation, the use of which of the radioactive material strict requirements of radiation protection subject. The scintigraphy can thereby only limited in the diagnosis be used.

Ein weiterer Nachteil der Szintigraphie ist, dass vermittels dieser Methode die anatomischen Strukturen nur sehr unscharf abgebildet werden.One Another disadvantage of scintigraphy is that by means of this Method the anatomical structures only very blurred become.

Derzeit ist die Diagnosefindung vor allem im Frühstadium der entzündlichen Gelenkerkrankungen des Bindegewebes und/oder des Bewegungsapparates oft unsicher, da die Symptome (bspw. die Morgensteifigkeit) vieldeutig sind und typische Röntgenveränderungen zumeist in diesem Stadium fehlen. Spezifische, die Erkrankung anzeigende Blutparameter sind derzeit nicht bekannt. Auch die sogenannten Rheumafaktoren treten keineswegs nur bei der rheumatoiden Arthritis (RA) auf, sondern auch bei ca. 5%! der gesunden Menschen oder bei Lebererkrankungen.Currently is the diagnosis especially in the early stages of the inflammatory Joint diseases of the connective tissue and / or musculoskeletal system often uncertain, since the symptoms (for example, the morning stiffness) ambiguous are and typical x-ray changes mostly missing at this stage. Specific, indicating the disease Blood parameters are currently unknown. Also the so-called rheumatoid factors by no means occur only in rheumatoid arthritis (RA), but even at about 5%! of healthy people or liver diseases.

Weiterhin ist bekannt, dass biologisches Gewebe eine gute Durchlässigkeit für Licht im Wellenlängenbereich zwischen 600 und 900 nm besitzt und die Eindringtiefe von Licht in diesem Bereich 5 bis 6 cm in Abhängigkeit von der Stärke der einstrahlenden Lichtquelle beträgt.Farther It is known that biological tissue has a good permeability for light in the wavelength range between 600 and 900 nm and the penetration depth of light in this range 5 to 6 cm depending on the strength of the radiating light source is.

Diese Eigenschaften von Licht wurden bisher in der sogenannten Transluminationsbildgebung und in der Nutzung von gewebespezifischer Autofluoreszenz angewandt.These Properties of light were previously in the so-called translumional imaging and used in the use of tissue-specific autofluorescence.

Die gewebespezifische Autofluoreszenz gelangt unter anderem in der Frühdiagnostik von Dysplasien bzw. Magenkarzinomen zum Einsatz.The tissue-specific autofluorescence is among other things in the early diagnostics of dysplasia or gastric carcinoma used.

Ein wesentlicher Fortschritt bei der optischen Bildgebung ist in dem Einsatz von Fluoreszenzfarbstoffen mit einem substanzspezifischen Absorptions- und Emissionsverhalten zu sehen.One Significant progress in optical imaging is in the Use of fluorescent dyes with a substance-specific To see absorption and emission behavior.

Fluorochrome, die als Kontrastmittel in der optischen Bildgebung verwendet werden, zeichnen sich dadurch aus, dass sie in einer bestimmten Wellenlänge angeregt werden (Exzitationswellenlänge), ihren Energiezustand ändern und nachfolgend diese Energie in einer spezifischen höheren Wellenlänge abstrahlen (Emissionswellenlänge). Da biologische Systeme im NIR-Bereich eine sehr geringe Eigenfluoreszenz aufweisen, lässt sich bei der Verwendung von Fluorochromen ein gutes Signal-Rausch-Verhältnis erreichen.Fluorochromes, which are used as contrast agents in optical imaging, are characterized in that they are excited at a certain wavelength (excitation wavelength), change their energy state and subsequently emit this energy at a specific higher wavelength (emission wavelength). Since biological systems in the NIR range have a very low eigenfluency oreszenz, can be achieved with the use of fluorochromes, a good signal-to-noise ratio.

Einige Farbstoffe, wie bspw. das Indozyaningrün, Evansblau oder das Fluoreszein gelangen bereits am Menschen zum Einsatz. Diese Farbstoffe können nach Anregung mit Licht einer substanzspezifischen Wellenlänge wiederum Licht in einer definierten Wellenlänge emittieren.Some Dyes, such as the indocyanine green, Evans blue or fluorescein are already being used on humans. These dyes can after Excitation with light of a substance-specific wavelength in turn Emit light in a defined wavelength.

Aus der DE 198 54 833 A1 ist eine Fluoreszenzdiagnoseeinrichtung nach Art eines Endoskops zur Krebsfrüherkennung bekannt, bei der mit Licht im UV-Bereich gearbeitet wird und bei der eine Unterbrechervorrichtung für eine exakte Umschaltung von einer Fluoreszenzbild-Kamera auf eine Normalbild-Kamera und umgekehrt sorgt. Abgesehen davon, dass ein Endoskop keine koordinatenmäßige Zuordnung von Bildelementen nicht zulässt, benutzt die Einrichtung eine Lichtwellenlänge mit geringer Tiefenwirkung.From the DE 198 54 833 A1 For example, a fluorescence diagnosis device is known, such as an endoscope for early detection of cancer, which uses light in the UV range and in which a breaker device ensures exact switching from a fluorescence imaging camera to a normal-image camera and vice versa. Apart from the fact that an endoscope does not allow a coordinate assignment of picture elements, the device uses a light wavelength with low depth effect.

Die Methode der in – vivo Markierung von Zellstrukturen mittels Fluoreszenzmarker an Tumoren ist aus den Schriften von Pelegrin u.a. [Pelegrin, A., S. Folli, et al. (1991). "Antibody-fluorescein conjugates for photoimmunodiagnosis of human colon carcinoma in nude mice." Cancer 67(10): 2529-37] sowie Weissleder and Mahmood [Weissleder, R. and U. Mahmood (2001). "Molecular imaging." Radiology 219(2): 316-33] bekannt.The Method of in vivo Marking cell structures by means of fluorescent markers on tumors is from the writings of Pelegrin et al. [Pelegrin, A., S. Folli, et al. (1991). "Antibody-fluorescein conjugates for photoimmunodiagnosis of human colon carcinoma in nude mice. "Cancer 67 (10): 2529-37] as well as white leather and Mahmood [Weissleder, R. and U. Mahmood (2001). "Molecular imaging. "Radiology 219 (2): 316-33].

Weiterhin ist bekannt, dass Licht im NIR-Bereich (600-900 nm) eine Eindringtiefe von 5 bis 6 cm besitzt [Wu, J., L. Perelman, et al.; 1997: "Fluorescence tomographic imaging in turbid media using early-arriving photons and Laplace transiorms" Proc Natl Acad Sci USA 94(16): 8783-8)].Farther It is known that light in the NIR range (600-900 nm) has a penetration depth from 5 to 6 cm has [Wu, J., L. Perelman, et al .; 1997: "Fluorescence tomographic imaging in turbid media using early-arriving photons and Laplace transiorms "Proc Natl Acad Sci USA 94 (16): 8783-8)].

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Anordnung zur in – vivo Diagnostik von Gelenkveränderungen und deren Verwendung anzugeben, die eine Erkennung von entzündlichen Gelenkveränderungen sowohl an einzelnen Gelenken, an Körperteilen als auch am ganzen Körper ermöglicht.Of the The invention is based on the object, an arrangement for in vivo diagnostics of joint changes and to indicate their use, which is a detection of inflammatory joint changes on individual joints, on body parts as well as on the whole body allows.

Gemäss der Erfindung wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des ersten Patentanspruchs gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen werden durch die untergeordneten Ansprüche angegeben.According to the invention This object is achieved by the characterizing features of the first claim solved. Advantageous embodiments are specified by the subordinate claims.

Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass mit Fluoreszenzfarbstoffen markierte Erkennungsmoleküle oder reiner Fluoreszenzfarbstoff zur Darstellung spezifischer Entzündungsbefallsmuster des Bindegewebes und/oder des Bewegungsapparates verwendet und detektiert werden, indem durch die Anregung des Fluoreszenzfarbstoffes in einer definierten Wellenlänge im NIR-Bereich eine Emission von Licht mit einer charakteristischen Wellenlänge bewirkt wird, dieses emittierte Licht in Form der Streustrahlung direkt durch eine signalerfassende Sonde bzw. einen sehr gelenknah positionierten, signalerfassenden Detektor aufgenommen wird, wobei die Sonde bzw der Detektor direkt auf die Haut im Gelenkbereich aufsetzt werden bzw. mit wenigen Millimetern Abstand zur Hautoberfläche positioniert werden.The Essence of the invention is that with fluorescent dyes labeled recognition molecules or pure fluorescent dye for displaying specific patterns of inflammation of the Connective tissue and / or musculoskeletal system used and detected be determined by the excitation of the fluorescent dye in one defined wavelength in the NIR range, an emission of light with a characteristic Wavelength causes is, this emitted light in the form of scattered radiation directly by a signal-detecting probe or a very close to the joint positioned, signal detecting detector is recorded, wherein the probe or The detector can be placed directly on the skin in the joint area or positioned a few millimeters away from the skin surface become.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand der Zeichnungen und der Ausführungsbeispiele näher erläutert. Es zeigen:The Invention will be described below with reference to the drawings and the embodiments explained in more detail. It demonstrate:

1: eine Ausführungsform der erfindungsgemässen Anordnung, 1 an embodiment of the arrangement according to the invention,

2 eine zweite Ausführungsform der erfindungsgemässen Anordnung und 2 a second embodiment of the inventive arrangement and

3: eine dritte Ausführungsform der erfindungsgemässen Anordnung. 3 a third embodiment of the inventive arrangement.

Die erfindungsgemässe Anordnung besteht, wie in 1 gezeigt, aus einer Lichtquelle 1, einem vorgeschalteten Filter 2, Lichtleitern 3, einer Sonde 4, einem nachgeschalteten Filter 5, einem Photodetektor 6, einer, mit einem zusätzlichen Scanner 12 verbindbaren Auswerteelektronik 7 und einem Display/Monitor 8.The inventive arrangement consists, as in 1 shown from a light source 1 , an upstream filter 2 , Fiber optics 3 , a probe 4 , a downstream filter 5 , a photodetector 6 one, with an additional scanner 12 connectable evaluation electronics 7 and a display / monitor 8th ,

Die Sonde 4, die für Untersuchung an einzelnen Gelenken 9 verwendbar ist, ist, wie in 1 dargestellt, als eine direkt aufsetzbare Sonde 4 ausgebildet. Diese Sonde 4 ist über Lichtleiter 3 mit einer Lichtquelle 1 über einen vorgeschalteten Filter 2 zur Erzeugung von Licht einer definierten Wellenlänge (NIR-Bereich von 600 bis 900 nm) sowie über einen nachgeschalteten Filter 5 mit einem Photodetektor 6 zur Erfassung des emittierten Lichtsignals einer definierten Wellenlänge verbunden.The probe 4 suitable for examination on individual joints 9 is usable, as in 1 shown as a directly attachable probe 4 educated. This probe 4 is via optical fiber 3 with a light source 1 via an upstream filter 2 for generating light of a defined wavelength (NIR range from 600 to 900 nm) and via a downstream filter 5 with a photodetector 6 connected to detect the emitted light signal of a defined wavelength.

Die Auswertung der emittierten Floureszenzsignals erfolgt über eine Auswerteelektronik 7 und das Diagnoseergebnis, ein spezifisches Gelenkbefallsmuster, wird über ein Display/Monitor 8 angezeigt.The evaluation of the emitted fluorescence signal via an evaluation 7 and the diagnostic result, a specific articular pattern, is displayed on a monitor 8th displayed.

Wie in 2 dargestellt, kann die direkt aufsetzbare Sonde 4 erfindungsgemäss durch eine Flächensonde 10 für Untersuchungen einer Hand/eines Fusses 91 ersetzt werden. Dabei wird die Hand/der Fuß 91 des Patienten in einer von Licht abgeschlossene Box 11 gelagert. Die in der Box 11 gelagerte Hand/der Fuß 91 wird mit Anregungsstrahlung über die Flächensonde 10 an der zu untersuchenden Stelle bestrahlt und die resultierende Fluoreszenzstrahlungmit spezifischer Wellenlänge durch die Flächensonde 10 empfangen. Dabei wird die Flächensonde 10 in x- und y -Richtung über die Untersuchungsregion geführt. Die anatomische Oberflächenstrukturen der Hand/des Fusses 91 werden mittels eines zusätzlichen Scanners 12 erfasst. Die resultierenden Fluoreszenzsignale werden, wie in 2 dargestellt, vermittels der Auswerteelektronik 7 den anatomischen Strukturen der Hand/des Fusses 91 zugeordnet. Die vermittels der Auswerteelektronik 7 ermittelten Daten werden auf dem Display/Monitor 8 angezeigt.As in 2 shown, the directly attachable probe 4 according to the invention by a surface probe 10 for examinations of a hand / a foot 91 be replaced. This is the hand / foot 91 of the patient in a box closed by light 11 stored. The one in the box 11 stored hand / foot 91 becomes over with excitation radiation the area probe 10 irradiated at the site to be examined and the resulting fluorescence radiation with specific wavelength through the area probe 10 receive. This is the area probe 10 guided in the x and y direction over the examination region. The anatomical surface structures of the hand / foot 91 be using an additional scanner 12 detected. The resulting fluorescence signals become, as in 2 represented by means of the evaluation 7 the anatomical structures of the hand / foot 91 assigned. The means of the evaluation 7 determined data are on the display / monitor 8th displayed.

Wie in 3 dargestellt, kann die direkt aufsetzbare Sonde 4 erfindungsgemäss durch ein Detektor 13, der als Flächensonde ausgebildet ist, für Untersuchungen von Sakroilikagelenken/der Wirbelsäule oder anderer Gelenke eines Patienten 911 ersetzt werden (Ganzkörperscanner). Dabei ist der Patient 911 unter Lichtabschluss, bspw. in einem abgedunkelten Raum 111 oder einer geschlossenen Box, gelagert. Die Anregungsstrahlung wird über Detektor 13 an die zu untersuchende Stelle geführt und die resultierende Floureszenzstrahlung durch die Flächensonde ebenfalls in einer definierten Wellenlänge empfangen. Dabei wird die Flächensonde in x-, y- und z- Richtung über die Untersuchungsregion gebührt. Die anatomische Oberflächenstrukturen werden mittels eines zusätzlichen Scanners erfasst. Die resultierende Fluoreszenzsignale werden den gescannten anatomischen Oberflächenstrukturen zugeordnet. Die Auswerteelektronik zeigt dann die anatomische Struktur und die Stärke des Fluoreszenzsignals auf einem Display bzw. einem Monitor an (siehe Bild 3).As in 3 shown, the directly attachable probe 4 according to the invention by a detector 13 , which is designed as a surface probe, for examinations of sacroiliac joints / the spine or other joints of a patient 911 replaced (whole body scanner). This is the patient 911 under light, for example in a darkened room 111 or a closed box, stored. The excitation radiation is via detector 13 led to the site to be examined and receive the resulting fluorescence radiation through the surface probe also in a defined wavelength. In this case, the area probe in the x, y and z direction is due over the examination region. The anatomical surface structures are detected by means of an additional scanner. The resulting fluorescence signals are assigned to the scanned anatomical surface structures. The evaluation electronics then display the anatomical structure and the intensity of the fluorescence signal on a display or monitor (see Figure 3).

Die Erzeugung der Anregungsstrahlung für das Fluoreszenzsignal erfolgt bei der erfindungsgemässen Vorrichtung mit einer schmalbandigen Lichtquelle 1, vorzugsweise mit einem Laser. Die Wellenlängenbreite der Anregungsstrahlung wird durch den Filter 2 (Kantenfilter, Bandpassfilter o.ä) definiert eingestellt.The generation of the excitation radiation for the fluorescence signal is carried out in the inventive device with a narrow-band light source 1 , preferably with a laser. The wavelength width of the excitation radiation is through the filter 2 (Edge filter, bandpass filter or similar) defined.

Das resultierende Fluoreszenzsignal einer definierten Wellenlänge wird durch das Filtersystem 5 (Kantenfilter, Bandpassfilter o.ä.) selektiert.The resulting fluorescence signal of a defined wavelength is passed through the filter system 5 (Edge filter, bandpass filter or similar) selected.

Sowohl die Anregungsstrahlung als auch die Fluoreszenzstrahlung werden durch ein Bündel von Lichtleitern 3 an die zu untersuchende Stellen geführt. Die Zuordnung der Lichtleiter 3 für die Anregungsstrahlung als auch für die Fluoreszenzstrahlung ist genau definiert.Both the excitation radiation and the fluorescence radiation are transmitted through a bundle of light guides 3 led to the points to be examined. The assignment of the light guides 3 for the excitation radiation as well as for the fluorescence radiation is precisely defined.

Die systemische Applikation, bspw. in Form einer intravenösen, intraarteriellen, subkutanen oder intramuskulären Gabe von gegen Entzündungsstrukturen gerichteten, spezifischen Erkennugsmolekülen, bspw. spezifisch bindenden Antikörpern, Antikörperfragmente, wie Fab/Fab2/sc-Fab, künstliche Peptide, wie mittels phage-display-Technik oder mirror-phage-display-Technik entwickelte Peptide, oder von reinem Fluoreszenzfarbstoff ist für die Verwendung der erfindungsgemässen Anordnung Voraussetzung. Diese Botenstoffe binden in bekannter Weise an charakteristischen Strukturen, wie bspw. Zelloberflächen-Antigenen, Mediatorstoffen/Zytokinen, Zellorganellen, extrazelluläre Strukturen und Proteine) und liefern die resultierenden, detektierbaren Fluoreszenzsignale, die entzündliche Gelenkveränderungen anzeigen.The systemic administration, for example in the form of an intravenous, intraarterial, subcutaneous or intramuscular Gift of against inflammatory structures directed, specific Erkennugsmolekülen, for example. Specific binding antibodies Antibody fragments, like Fab / Fab2 / sc-Fab, artificial Peptides, such as by phage display technique or mirror phage display technique developed peptides, or pure fluorescent dye is for use the inventive Arrangement requirement. These messengers bind in a known manner on characteristic structures, such as, for example, cell surface antigens, Mediator substances / cytokines, cell organelles, extracellular structures and proteins) and provide the resulting detectable fluorescence signals, the inflammatory Show joint changes.

Die Zielstrukturen sind dabei immer Veränderungen, die typischerweise durch den Erkrankungsprozess entstanden/angereichert werden (z.B. Oberflächenantigene von aktivierten Makrophagen oder von Lymphozyten). Diese spezifischen Trägermoleküle sind mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert und deponieren somit auch den Farbstoff an diesen spezifischen Strukturen.The Target structures are always changes, which are typically produced / enriched by the disease process (e.g., surface antigens activated macrophages or lymphocytes). This specific Carrier molecules are labeled with a fluorescent dye and thus also deposit the dye at these specific structures.

Bei der Gabe von reinem Farbstoff erfolgt die Anreicherung passiv aufgrund der vermehrten Durchblutung und aufgrund der gesteigerten Kapillarpermeabilität.at The addition of pure dye enrichment is passive due the increased blood flow and due to the increased capillary permeability.

Durch nachfolgende Anregung des Fluoreszenzfarbstoffes in einer definierten Wellenlänge im NIR-Bereich emittiert der Fluoreszenzfarbstoff Licht in einer ebenfalls definierten (und bekannten) Wellenlänge. Dieses Lichtsignal einer definierten Wellenlänge ist spezifisch und erlaubt somit die eindeutige Detektion der markierten Struktur. Das bedeutet, falls ein Fluoreszenzsignal einer definierten Wellenlänge im Bereich eines Gelenkes detektierbar ist, beweist man entzündliche Veränderungen in diesem Bereich.By subsequent excitation of the fluorescent dye in a defined wavelength in the NIR range, the fluorescent dye emits light in one also defined (and known) wavelength. This light signal a defined wavelength is specific and thus allows the unambiguous detection of the labeled Structure. This means, if a fluorescence signal of a defined Wavelength in the Area of a joint is detectable, proving inflammatory changes in this area.

Der Einsatz von NIR in Kombination mit Fluoreszenzmarkern bewirkt auch das Auftreten von Streustrahlung, die mit zunehmender Entfernung vom untersuchenden Objekt zunimmt und somit anatomische Strukturen nur unscharf abgrenzen lässt.Of the Use of NIR in combination with fluorescent markers also works the occurrence of stray radiation with increasing distance from the examining object increases and thus anatomical structures only out of focus.

Dieses Problem wird dadurch gelöst, dass man die signalerfassende Sonde bzw. den signalerfassenden Detektor sehr gelenknah positioniert (wenige mm Abstand zur Hautoberfläche) bzw. direkt auf die Haut im Gelenkbereich aufsetzt.This Problem is solved by that one the signal-detecting probe or the signal-detecting detector positioned very close to the joint (a few mm distance to the skin surface) resp. placed directly on the skin in the joint area.

Licht im NIR-Bereich (600-900 nm) besitzt, wie bekannt, eine Eindringtiefe von 5 bis 6 cm [Wu J., L. Perelman, et al.; 1997: "Fluorescence tomographic imaging in turbid media using early-arriving photons and Laplace transforms." Proc Natl Acad Sci USA 94(16): 8783-8)], so dass die Detektion der fluorochromen Markersubstanz in den entzündeten, unmittelbar unter der Haut liegenden Gelenken möglich ist. Da die Synovialmembran keine Basalmembran besitzt und bei einer Arthritis eine massive Hyperämie im Bereich des betroffenen Gelenkes vorliegt, kann ein intravenös applizierter fluoreszenzmarkierter Antikörper gut an den Wirkungsort gelangen. Die Gelenke liegen stets an der Körperoberfläche und werden selbst bei erheblich übergewichtigen Patienten nicht von einer subkutanen Fettschicht überdeckt, daher sind Fluoreszenzsiguale prinzipiell bei jedem Patienten messbar.Light in the NIR region (600-900 nm) has, as is known, a penetration depth of 5 to 6 cm [Wu J., L. Perelman, et al .; 1997: "Fluorescence tomographic imaging in turbid media using early-arrival photons and Laplace transforms." Proc Natl Acad Sci USA 94 (16): 8783-8)], so that the detection of the fluorochromic marker substance in the inflamed, immediately under the skin joints is possible. Since the synovial membrane has no basement membrane and there is massive hyperemia in the area of the affected joint in the case of arthritis, an intravenously administered fluorescence-labeled antibody can reach the site of action well. The joints are always located on the body surface and are not covered by a subcutaneous fat layer, even in considerably overweight patients, therefore, fluorescence sigures are in principle measurable in each patient.

Neben dem Nachweis der entzündlichen Veränderungen im Rahmen einer Erkrankung auf molekularbiologischem Niveau (Zellen/extrazelloläre Veränderungen/Zytokine usw.) besteht der Vorteil der Methode darin, dass eine genaue anatomische Zuordnung des Fluoreszenzsignals erfolgt (visuelle Zuordnung durch manuelle Sondenplatzierung oder Erfassung der anatomischen Oberflächenstrukturen und nachfolgend räumliche Zuordnung des Fluoreszenzsignals). Das hat den Effekt, dass ein Gelenkbefallsmuster diagnostiziert werden kann, das für die Diagnosefindung genauso wichtig ist wie die Erfassung des einzelnen Fluoreszenzsignals am Gelenk.Next proof of inflammatory changes in the context of a disease on a molecular biological level (cells / extracellular changes / cytokines etc.), the advantage of the method is that a precise anatomical Assignment of the fluorescence signal takes place (visual assignment by Manual probe placement or acquisition of anatomical surface structures and subsequently spatial Assignment of the fluorescence signal). That has the effect of that Joint infestation pattern can be diagnosed for the diagnosis just as important as the detection of the single fluorescence signal at the joint.

11

Lichtquellelight source

22

vorgeschalteter Filterupstream filter

33

Lichtleiteroptical fiber

44

Sondeprobe

55

nachgeschalteter Filterdownstream filter

66

Photodetektorphotodetector

77

Auswerteelektronikevaluation

88th

Display/MonitorDisplay / Monitor

99

Gelenkjoint

1010

Flächensondesurface probe

1111

abgeschlossene Boxcompleted box

1212

zusätzlichen Scannersadditional scanner

1313

Detektordetector

9191

Hand/FussHand foot

911911

Patientpatient

111111

abgedunkelter Raumdarkened room

Claims (6)

Anordnung zur in – vivo Diagnostik von Gelenkerkrankungen mittels Fluoreszenzlicht, bei der eine Lichtquelle (1), über Lichtleiter (3), Licht zu einer Sonde (4), und von dieser zu einem Photodetektor (6) sendet, der mit einer, mit einem zusätzlichen Scanner (12) versehenen Auswerteelektronik (7) verbindbar ist, der ein Display/Monitor (8) nachgeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass der Sonde (4) ein Filter (2) zur Erzeugung von Licht im NIR-Bereich mit einer Wellenlänge von 600 bis 900 nm vorgeordnet sowie ein Filter (5) zur Erzeugung eines emittierten Fluoreszenzlichtsignals einer definierten Wellenlänge nachgeordnet sind und dass die Sonde (4) sich in unmittelbarer Nachbarschaft zu einem zu diagnostizierenden Gelenk (9) befindet, in dem Fluoreszenzfarbstoffe deponiert sind, die bei Bestrahlung mit Licht der Wellenlänge 600 bis 900 nm ihren Energiezustand erhöhen und ihre erhöhte Energie bei einer spezifischen höheren Wellenlänge abstrahlen. Arrangement for the in vivo diagnosis of joint diseases by means of fluorescent light, in which a light source ( 1 ), via optical fibers ( 3 ), Light to a probe ( 4 ), and from this to a photodetector ( 6 ), with one, with an additional scanner ( 12 ) evaluation electronics ( 7 ), which is a display / monitor ( 8th ), characterized in that the probe ( 4 ) a filter ( 2 ) for generating light in the NIR range with a wavelength of 600 to 900 nm upstream and a filter ( 5 ) are arranged to generate an emitted fluorescence light signal of a defined wavelength and that the probe ( 4 ) in the immediate vicinity of a joint to be diagnosed ( 9 ) in which fluorescent dyes are deposited, which increase their energy state upon irradiation with light of wavelength 600 to 900 nm and radiate their increased energy at a specific higher wavelength. Anordnung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Sonde (4) als eine direkt an einzelnen Gelenken (9) aufsetzbare Sonde ausgebildet ist.Arrangement according to claim 1, characterized in that the probe ( 4 ) as one directly at individual joints ( 9 ) is formed probe attachable. Anordnung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Sonde (4) als Flächensonde (10) in einer von Licht abgeschlossene Box (11) ausgebildet ist.Arrangement according to claim 1, characterized in that the probe ( 4 ) as a surface probe ( 10 ) in a light-sealed box ( 11 ) is trained. Anordnung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Sonde (4) als ein Detektor (13) in einem abgedunkelten Raum (111) ausgebildet ist.Arrangement according to claim 1, characterized in that the probe ( 4 ) as a detector ( 13 ) in a darkened room ( 111 ) is trained. Verwendung der Anordnung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluoreszenzfarbstoffe mittels Erkennungsmoleküle im Bereich des befallenen Gelenkes positioniert bzw. angereichert werden.Use of the arrangement according to claim 1, characterized that the fluorescent dyes by means of recognition molecules in the range be positioned or enriched the affected joint. Verwendung der Anordnung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mit der Sonde (4) detektierten Fluoreszenzsignale detektiert vermittels des zusätzlichen Scanners (12) den anatomischen Strukturen räumlich/örtlich zugeordnet werden.Use of the arrangement according to claim 1, characterized in that the with the probe ( 4 ) detected fluorescence signals detected by means of the additional scanner ( 12 ) are spatially / spatially assigned to the anatomical structures.