DE10208382A1

DE10208382A1 - Homogenate production, especially for use in implants and/or microparticles, by homogenizing mixture of active agent, e.g. hormone, and polymer below the glass transition temperature in the absence of solvent

Info

Publication number: DE10208382A1
Application number: DE2002108382
Authority: DE
Inventors: Gregor Schuetz; Brigitte Freudensprung
Original assignee: Hexal AG
Current assignee: Hexal AG
Priority date: 2002-02-27
Filing date: 2002-02-27
Publication date: 2003-09-04

Abstract

A solvent-free method of preparing a homogenate, especially for implants and/or microparticles, involves homogenizing a mixture of active agent(s) (A) and polymer(s) (I) below the glass transition temperature of (I) and recovering the homogenate after adjusting the temperature to ambient. Independent claims are included for homogenates, implants and microparticles obtained by the method.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur lösungsmittelfreien Homogenisierung von Polymeren und aktiven Bestandteilen durch Kaltmahlen mit Hilfe einer Kryomühle bei der Implantat- und/oder Mikropartikel-Herstellung. The invention relates to a method for solvent-free homogenization of polymers and active ingredients by cold grinding with the help of a cryogenic mill during implant and / or microparticle production.

Bei der Implantatherstellung wird gemäß dem Stand der Technik zuerst das Polymer in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) gelöst und anschließend mit einer wäßrigen oder organischen Lösung (z. B. methanolisch) des aktiven Bestandteils gemischt. Nach ausgiebiger Durchmischung werden bei erhöhter Temperatur langsam die Lösungsmittel abgedampft. Zurück bleibt eine homogenisierte Mischung eines Polymers mit einem aktiven Bestandteil, die weiter zu einem Implantat verarbeitet wird. In the manufacture of implants, the polymer is first in one in accordance with the prior art dissolved organic solvent (z. B. dichloromethane) and then with an aqueous or organic solution (e.g. methanolic) of the active ingredient mixed. To extensive mixing slowly becomes the solvent at elevated temperature evaporated. What remains is a homogenized mixture of a polymer with an active one Part that is further processed into an implant.

Bei der Herstellung von Mikropartikeln wird der aktive Bestandteil oder seine wäßrige Lösung in einer organischen Lösung des Polymeren suspendiert, dispergiert bzw. emulgiert. Anschließend erfolgt bevorzugt eine Sprühtrocknung, d. h. die Wirkstoff-Polymer-Suspension wird in einem Luftstrom zerstäubt und getrocknet. Auf diese Weise erhält man eine homogenisierte Mischung von Polymer und aktivem Bestandteil in Form von Mikropartikeln. In the manufacture of microparticles, the active ingredient or its aqueous solution suspended, dispersed or emulsified in an organic solution of the polymer. This is preferably followed by spray drying, i.e. H. the drug-polymer suspension is atomized in a stream of air and dried. This way you get one homogenized mixture of polymer and active ingredient in the form of microparticles.

Folgende Nachteile sind bei diesem herkömmlichen Homogenisierungsverfahren zu beobachten:

- Viele aktive Bestandteile sind wärmelabil, d. h. sie zersetzen sich bei höheren Temperaturen. Da bei der Evaporation der Lösungsmittel erhöhte Temperaturen von Nöten sind, besteht die Gefahr einer Reduzierung des Gehaltes an aktiven Bestandteilen und damit einhergehend die Zunahme von Verunreinigungen durch Abbauprodukte.
- Proteine können über die übliche "Solvent-Extraction-Evaporation"-Technik in der Regel nur schwerlich in das Polymer eingearbeitet werden, da durch die Verwendung von organischen Lösungsmitteln häufig die biologische Aktivität dieser Proteine stark absinkt.
- Da organische Lösungsmittel zur Homogenisierung verwendet und beim Evaporationsvorgang diese Lösungsmittel nicht vollständig entfernt werden können, treten vermehrt Verunreinigungen auf, und die Verträglichkeit ist in manchen Fällen weniger gut.
- Die Belastung der Umwelt durch Lösumgsmittelabfälle ist ganz erheblich.
- Diese Art der Homogenisierung ist sehr zeitintensiv und langwierig.

The following disadvantages can be observed with this conventional homogenization process:

- Many active components are thermally unstable, ie they decompose at higher temperatures. Since elevated temperatures are required for evaporation of the solvents, there is a risk of a reduction in the content of active constituents and, as a result, an increase in contamination by degradation products.
- Proteins can usually only be incorporated into the polymer with difficulty using the conventional "solvent extraction evaporation" technique, since the biological activity of these proteins often drops sharply due to the use of organic solvents.
- Since organic solvents are used for homogenization and these solvents cannot be completely removed during the evaporation process, impurities occur more often and the compatibility is less good in some cases.
- The environmental impact of solvent waste is very significant.
- This type of homogenization is very time-consuming and lengthy.

Relevanter Stand der Technik läßt sich der folgenden Tabelle entnehmen. Herstellung von Implantaten bzw Mikropartikeln

Relevant prior art can be found in the following table. Manufacture of implants or microparticles

Die Aufgabe der Erfindung ist es, bei der Implantat- und/oder Mikropartikel-Herstellung ein Homogenisierungsverfahren zu entwickeln, das ohne organische oder wäßrige Lösungsmittel auskommt und frei von oben erwähnten Nachteilen ist. The object of the invention is to produce an implant and / or microparticle To develop a homogenization process without organic or aqueous solvents gets along and is free from the disadvantages mentioned above.

Gemäß einer Ausführungsform wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe durch ein Verfahren zur lösungsmittelfreien Herstellung eines Homogenisats für Implantate und/oder Mikropartikel gelöst, bei dem man

- ein oder mehrere Polymere und
- einen oder mehrere aktive Bestandteile

als Rohstoffe gemeinsam unterhalb der Glasübergangstemperatur des (der) Polymeren homogenisiert und nach beendeter Homogenisierung auf Raumtemperatur bringt und das Homogenisat gewinnt. According to one embodiment, the object on which the invention is based is achieved by a method for the solvent-free production of a homogenate for implants and / or microparticles, in which

- one or more polymers and
- one or more active ingredients

homogenized as raw materials below the glass transition temperature of the polymer (s) and brought to room temperature after the homogenization has ended and the homogenate is obtained.

Die Rohstoffe können als Pulver oder Granulat eingesetzt werden. The raw materials can be used as powder or granulate.

Man kann die Rohstoffe gemeinsam auf eine Temperatur unterhalb der Glasübergangstemperatur des (der) Polymeren abkühlen und danach homogenisieren. The raw materials can be brought together to a temperature below the glass transition temperature cool the polymer (s) and then homogenize.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man auf eine in der Kryotechnik angewandte Temperatur herabkühlen, insbesondere auf die Temperatur von Trockeneis oder eines Flüssiggases, insbesondere auf die Temperatur von flüssigem Stickstoff. In the method according to the invention, one can use one used in cryotechnology Cool down temperature, in particular to the temperature of dry ice or a liquid gas, especially on the temperature of liquid nitrogen.

Ferner kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auf die Arbeitstemperatur einer Kryomühle herabkühlen. Furthermore, one can in the method according to the invention to the working temperature Cool down the cryomill.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann man die beiden Verfahrensschritte des Abkühlens und Homogenisierens mehrfach nacheinander durchführen. In the process according to the invention, the two process steps of cooling and Perform homogenization several times in succession.

Man kann mechanisch homogenisieren, insbesondere durch Mahlen. Insbesondere kann man mit Hilfe einer Kryomühle mahlen. You can homogenize mechanically, especially by grinding. In particular, can one grind with the help of a cryogenic mill.

Ferner kann man das beim erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Homogenisat zu einem Implantat weiterverarbeiten. Für diese Weiterverarbeitung kann beispielsweise auf den eingangs zitierten Stand der Technik verwiesen werden, etwa auf WO 98/09 613. Furthermore, the homogenate obtained in the process according to the invention can be mixed into one Process the implant further. For this further processing, for example, the input cited prior art, such as WO 98/09 613.

Ferner kann man das beim erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Homogenisat extrudieren und zu Implantat (en) portionieren. Auch hierfür kann beispielsweise auf den eingans zitierten Stand der Technik verwiesen werden, etwa auf WO 98/09 613. The homogenate obtained in the process according to the invention can also be extruded and portion into implant (s). For this too, for example, the above-cited State of the art, such as WO 98/09 613.

Ferner kann man das erfindungsgemäße Homogenisat zu Mikropartikeln weiterverarbeiten. Furthermore, the homogenate according to the invention can be further processed into microparticles.

Man kann das erfindungsgemäße Homogenisat durch Extrudieren und nachfolgendes Mahlen zu Mikropartikeln weiterverarbeiten. The homogenate according to the invention can be added by extrusion and subsequent grinding Process microparticles further.

So kann man das erfindungsgemäße Homogenisat zu Mikropartikeln weiterverarbeiten, indem man das erhaltene Extrudat vor dem Vermahlen zu kleineren Einheiten zerkleinert. The homogenate according to the invention can be processed further into microparticles by the extrudate obtained is comminuted into smaller units before grinding.

Ferner kann ein Extrudat, das aus einem erfindungsgemäßen Homogenisat erhalten worden ist, bei einer Temperatur zu Mikropartikeln vermahlen werden, die unterhalb der Glasübergangstemperatur des (der) Polymeren liegt. Furthermore, an extrudate obtained from a homogenate according to the invention can be ground to microparticles at a temperature below that Glass transition temperature of the polymer (s).

Das Mahlen kann bei einer in der Kryotechnik angewandten Temperatur erfolgen, insbesondere bei der Temperatur von Trockeneis oder einem Flüssiggas, insbesondere bei der Temperatur von flüssigen Stickstoff. The grinding can be carried out at a temperature used in cryotechnology, in particular at the temperature of dry ice or a liquid gas, especially at the temperature of liquid nitrogen.

Die Mikropartikel können insbesondere durch das Mahlen des/der Implantat(e) in einer Kryomühle hergestellt werden. The microparticles can be ground in particular by grinding the implant (s) Cryogenic mill are manufactured.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Homogenisat für Implantate, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist. According to a further embodiment, the invention relates to a homogenate for implants, which is obtainable by the process according to the invention.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung schließlich ein Implantat, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist. According to a further embodiment, the invention finally relates to an implant that is obtainable by the process according to the invention.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung schließlich Mikropartikel, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind. Mikropartikel als solche sind aus dem zuvor angeführten Stand der Technik bekannt, etwa WO 00/66 087. According to a further embodiment, the invention finally relates to microparticles that are obtainable by the process according to the invention. Microparticles as such are from the known prior art, such as WO 00/66 087.

Die erfindungsgemäße Aufgabe konnte also gelöst werden, indem man das/die für ein Implantat oder für Mikropartikel geeignete(n) Polymer(en) und mindestens einen aktiven Bestandteil lösungsmittelfrei in einer Kryomühle (Freezer Mill) homogenisiert. Beispiele für Kryomühlen lassen sich aus Obenauf et al. in SPEX CertiPrep Handbook of Sample Preparation and Handling, SPEX CertiPrep Inc., Metuchen (NJ), USA, 1999, entnehmen. Auf eine Temperaturerhöhung und das Anlegen eines Vakuums kann bei diesem Verfahren verzichtet werden. Das Homogenisat weist einen sehr hohen Homogenisierungsgrad auf, so daß die Oberfläche eines erfindungsgemäßen Implantats glatt und homogen ist. The object according to the invention could therefore be achieved by using an implant or polymer (s) suitable for microparticles and at least one active ingredient Homogenized in a cryogenic mill (Freezer Mill). Examples of cryomills can be seen from Obenauf et al. in SPEX CertiPrep Handbook of Sample Preparation and Handling, SPEX CertiPrep Inc., Metuchen (NJ), USA, 1999. On a Raising the temperature and applying a vacuum can be dispensed with in this process become. The homogenate has a very high degree of homogenization, so that the Surface of an implant according to the invention is smooth and homogeneous.

Das erfindungsgemäße Homogenisierungsverfahren kann folgende Schritte umfassen:

a) Abwiegen des/der Polymers(en) und mindestens eines aktiven Bestandteils
b) Überführung der Rohstoffe in den Mahlzylinder der Kryomühle
c) Vorkühlen der Rohstoffmischung mit flüssigem Stickstoff
d) Homogenisierung, durch abwechselnde Intervalle von Mahlen und Kühlen
e) Auftauen des Mahlgutes auf Raumtemperatur.

The homogenization method according to the invention can include the following steps:

a) Weighing the polymer (s) and at least one active ingredient
b) Transfer of the raw materials into the grinding cylinder of the cryogenic mill
c) Pre-cooling the raw material mixture with liquid nitrogen
d) homogenization, by alternating intervals of grinding and cooling
e) Thawing the ground material to room temperature.

Der Mahlzylinder der Kryomühle kann aus Polycarbonat oder Edelstahl sein. Üblicherweise befindet sich in dem Mahlzylinder frei beweglich ein Mahlkolben (Stößel), der abgerundete Enden besitzen kann. Dieser wird durch wechselnde elektromagnetische Felder im Mahlzylinder hin und her bewegt, so daß ein Mahl- bzw. Homogenisierungsprozeß in Gang gesetzt wird. Die Beladungsmenge der Kryomühle ist beliebig und kann dem Bedarf angepaßt werden. The grinding cylinder of the cryogenic mill can be made of polycarbonate or stainless steel. Usually a grinding piston (plunger), the rounded ends, is freely movable in the grinding cylinder can own. This is caused by changing electromagnetic fields in the grinding cylinder and moved so that a grinding or homogenization process is started. The The loading amount of the cryogenic mill is arbitrary and can be adapted to the needs.

Bei der Homogenisierung in der Kryomühle wechseln sich Intervalle von Kühlen und Mahlen ab. Die Intervalle können von zeitlich gleicher Dauer oder unterschiedlicher Dauer sein. Dies ist vom Polymer und aktiven Bestandteil abhängig. Der Mahlzylinder wird mit Hilfe von flüssigem Stickstoff gekühlt. During the homogenization in the cryogenic mill, the intervals of cooling and grinding alternate from. The intervals can be of the same duration or of different duration. This is depending on the polymer and active ingredient. The grinding cylinder is made with the help of liquid Nitrogen cooled.

Die bei der erfindungsgemäßen Homogenisierung verwendeten Polymere sollten ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 5000 bis 80 000, vorzugsweise 8000 bis 40000 und insbesondere 9000 bis 16000 besitzen und hinsichtlich ihrer Verträglichkeit für Implantate geeignet sein. Derartige Polymere sind z. B. Silikone, Poly(dioxanone), Poly(siloxane), Poly(glycolide), Ethylenvinylacetat-Copolymere, Poly(L-lactide), Poly(D,L-lactide), Poly(D,L-lactide-co-glycolide), Poly(L-lactide-co-trimethylen-carbonate) oder Poly-(L-lactide-co-D,L-lactide). Die bevorzugten Polymere sind Poly(L-lactide), Poly(D,L-lactide), Poly(D,L-lactide-co-glycolide) oder Poly(L- lactide-co-D,L-lactide). The polymers used in the homogenization according to the invention should be a Weight average molecular weight of 5,000 to 80,000, preferably 8,000 to 40,000 and in particular have 9000 to 16000 and be suitable for implants in terms of their compatibility. Such polymers are e.g. B. silicones, poly (dioxanones), poly (siloxanes), poly (glycolides), Ethylene vinyl acetate copolymers, poly (L-lactide), poly (D, L-lactide), poly (D, L-lactide-co-glycolide), Poly (L-lactide-co-trimethylene-carbonate) or poly- (L-lactide-co-D, L-lactide). The preferred Polymers are poly (L-lactide), poly (D, L-lactide), poly (D, L-lactide-co-glycolide) or poly (L- lactide-co-D, L-lactide).

Der bei der Homogenisierung eingebrachte aktive Bestandteil kann z. B. ein Vertreter aus der Wirkstoffgruppe der Anabolika, Androgene, Antiandrogene, Gestagene, Östrogene, Progestagene, Hypophysenvorderlappenhormone, Hypophysenhinterlappenhormone, Hypothalamushormone, Prostaglandine, immunostimulierenden Substanzen, Antiarrythmika, Analgetika, Antirheumatika, Antidiabetika, Osteoporosemittel, Lipidsenker, Zytostatika, Opiatantagonisten und/oder Antianämika sein. The active ingredient introduced during the homogenization can e.g. B. a representative from the Active ingredient group of anabolic steroids, androgens, antiandrogens, gestagens, estrogens, Progestogens, anterior pituitary hormones, posterior pituitary hormones, Hypothalamic hormones, prostaglandins, immunostimulating substances, antiarrhythmics, analgesics, Anti-rheumatic, anti-diabetic, osteoporotic, lipid-lowering, cytostatic, opiate antagonists and / or anti-anemic agents.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Anabolika verwendet werden, z. B. Nandrolon, Clostebol, Metenolon und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of anabolic steroids can be active components be used, e.g. B. nandrolone, clostebol, metenolone and / or their derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Androgene und deren synthetische Analoga, z. B. Testosteron, Mesterolon und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze verwendet werden. One or more representatives from the group of androgens and their synthetic analogs, e.g. B. testosterone, mesterolone and / or their derivatives and / or whose pharmaceutically acceptable salts are used.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antiandrogene verwendet werden, z. B. Cyproteron, Chlormadinon, Mestranol, Dienogest und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of antiandrogens can be an active ingredient be used, e.g. B. cyproterone, chlormadinone, mestranol, dienogest and / or their Derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Gestagene und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Medroxyprogesteron, Dydrogesteron, Norethisteron, Levonorgestrel, Lynestrenol, Hydroxyprogesteron, Medrogeston, Progesteron, Norgestimat, Gestoden und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of progestogens and whose synthetic analogs are used, e.g. B. medroxyprogesterone, dydrogesterone, Norethisterone, levonorgestrel, lynestrenol, hydroxyprogesterone, medrogestone, progesterone, Norgestimate, Gestoden and / or their derivatives and / or their pharmaceutically acceptable Salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Östrogene und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Estradiol, Estriol, Ethinylestradiol, Prasteron und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of estrogens and whose synthetic analogs are used, e.g. B. estradiol, estriol, ethinyl estradiol, Prasterone and / or its derivatives and / or its pharmaceutically acceptable salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Progestagene und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Desogestrel, Etonogestrel und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the Progestagene group can be an active component and their synthetic analogs are used, e.g. B. desogestrel, etonogestrel and / or their derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Hypophysenvorderlappenhormone und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Tetracosactid, Choriongonadotropin, Urofollitropin, Somatropin, Follitropin, Urogonadotropin, Menotropin und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of Anterior pituitary hormones and their synthetic analogs are used, e.g. B. tetracosactide, Chorionic gonadotropin, urofollitropin, somatropin, follitropin, urogonadotropin, menotropin and / or their derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Hypophysenhinterlappennhormone und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Desmopressin, Terlipressin, Oxytocin, Argipressin und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of Posterior pituitary hormones and their synthetic analogs are used, e.g. B. desmopressin, Terlipressin, oxytocin, argipressin and / or their derivatives and / or their pharmaceutical harmless salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Hypothalamushormone (LH-Releasing Hormon) und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Cetrorelix, Corticorelin, Triptorelin, Leuprorelin, Gonadorelin, Ganirelix, Buserelin, Nafarelin, Goserelin, Somatostatin, Octreotid und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, insbesondere Leuprorelinacetat oder Goserelinacetat. One or more representatives from the group of Hypothalamic hormones (LH-releasing hormone) and their synthetic analogs are used, e.g. B. Cetrorelix, Corticorelin, Triptorelin, Leuprorelin, Gonadorelin, Ganirelix, Buserelin, Nafarelin, Goserelin, somatostatin, octreotide and / or their derivatives and / or their pharmaceutical harmless salts, especially leuprorelin acetate or goserelin acetate.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Prostaglandine und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Alprostadil, Dinoproston, Dinoprost und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze verwendet werden. One or more representatives from the group of prostaglandins can be active components and their synthetic analogs are used, e.g. B. Alprostadil, Dinoproston, Dinoprost and / or their derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts become.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der immunostimulierenden Substanzen und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Interferone (α-, β-, γ-Typ), Interleukine (I, II, III, VI, XI etc), GM-CSF (Milodistim, Molgramostim, Sargramostim), M-CSF, G-CSF (Filgrastim, Lenograstim), Acemannan, Ancestim, Arbekacin, Forfenimex, Glycopin, Imiquimod, Imupedon, Leridistim, Methisoprinol, Murabutid, Pidotimod, Romurtid, Roquinimex, Thymalfasin, Thymocartin, Thymoctonan, Thymopentin, Ubenimex. One or more representatives from the group of immunostimulating substances and their synthetic analogs are used, e.g. B. interferons (α-, β-, γ-type), interleukins (I, II, III, VI, XI etc), GM-CSF (Milodistim, Molgramostim, Sargramostim), M-CSF, G-CSF (Filgrastim, Lenograstim), Acemannan, Ancestim, Arbekacin, Forfenimex, Glycopin, Imiquimod, Imupedon, Leridistim, Methisoprinol, Murabutid, Pidotimod, Romurtid, Roquinimex, Thymalfasin, Thymocartin, Thymoctonan, Thymopentin, Ubenimex.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antiarrythmika verwendet werden, z. B. Adenosin, Orciprenalin, Aprindin, Amiodaron, Verapamil, Metoprolol, Esmolol, Chinidin, Sotalol, Digoxin, β-Acetyldigoxin, Diltiazem, Lidocain, Mexiletin, Prajmalium, Phenytoin, Gallopamil, Propafenon, Detajmium, Flecainid, Atenolol, Oxprenolol und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of antiarrhythmics can be active components be used, e.g. B. adenosine, orciprenaline, aprindine, amiodarone, verapamil, metoprolol, Esmolol, quinidine, sotalol, digoxin, β-acetyldigoxin, diltiazem, lidocaine, mexiletine, Prajmalium, Phenytoin, Gallopamil, Propafenon, Detajmium, Flecainid, Atenolol, Oxprenolol and / or their derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Analgetika/Antirheumatika verwendet werden, z. B. Morphin, Pethidin, Fentanyl, Pentazocin, Methadon, Levacetylmethadol, Buprenorphin, Nefopam, Tramadol, Dextropropoxyphen, Flupirtin, Meptazinol, Nalbuphin, Tilidin, Phenazon, Metamizol, Propyphenazon, Paracetamol, Phenylbutazon, Mofebutazon, Kebuzon, Acemetacin, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Ketoprofen, Indometacin, Lonazolac, Aceclofenac, Mefenaminsäure, Etofenamat, Tiaprofensäure, Azapropazon, Lornoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Tenoxicam, Penicillamin, Chloroquin, Methotrexat, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Leflunomid, Sulfasalazin, Celecoxib, Rofecoxib, Etanercept, Sitosterin, Hyarulonsäure, Flufenaminsäure, Felbinac, Campher, Propylnicotinat, Levomenthol, Benzylnicotinat und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of Analgesics / anti-inflammatory drugs are used, e.g. B. morphine, pethidine, fentanyl, pentazocine, methadone, Levacetylmethadol, buprenorphine, nefopam, tramadol, dextropropoxyphene, flupirtine, meptazinol, Nalbuphine, tilidine, phenazone, metamizole, propyphenazone, paracetamol, phenylbutazone, Mofebutazon, Kebuzon, Acemetacin, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Ketoprofen, Indometacin, Lonazolac, aceclofenac, mefenamic acid, etofenamate, tiaprofenic acid, azapropazone, Lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, penicillamine, chloroquine, methotrexate, auranofin, Sodium aurothiomalate, oxaceprol, leflunomide, sulfasalazine, celecoxib, rofecoxib, etanercept, Sitosterol, hyarulonic acid, flufenamic acid, felbinac, camphor, propyl nicotinate, levomenthol, Benzyl nicotinate and / or their derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antidiabetika und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Insulin, Miglitol, Metformin, Phenformin, Buformin, Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepirid, Gliclazid, Glibornurid, Gliquidon, Glisoxepid, Pioglitazon, Rosiglitazon, Repaglinid und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of antidiabetics and whose synthetic analogs are used, e.g. B. insulin, miglitol, metformin, phenformin, Buformin, glibenclamide, tolbutamide, glimepiride, gliclazide, glibornuride, gliquidon, glisoxepid, Pioglitazone, rosiglitazone, repaglinide and / or their derivatives and / or their pharmaceutical harmless salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe Osteoporosemittel verwendet werden, z. B. Natriumrisedronat, Dinatriumpamidronat, Natriumibandronat, Natriumetidronat, Dinatriumclodronat, Natriumalendronat, Dinatriumtiludronat, Natriumfluorid, Natriumfluorophosphat und/oder deren Derivate, Dihydrotachysterol, Calcitonin und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the osteoporosis agent group can be active components be used, e.g. B. sodium risronate, disodium pamidronate, sodium ibandronate, Sodium tidronate, disodium clodronate, sodium alendronate, disodium teludronate, sodium fluoride, Sodium fluorophosphate and / or their derivatives, dihydrotachysterol, calcitonin and / or their Derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Lipidsenker verwendet werden, z. B. Fluvastatin, Simvastatin, Cerivastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Colestipol, Colestyramin, Xantinolnicotinat, Dextrothyroxin, Inositolnicotinat, Acipimox, Sitosterin, Benzafibrat, Fenofibrat, Clofibrat, Etofyllinclofibrat, Etofibrat, Gemfibrozil und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of lipid-lowering agents can be used as an active ingredient be used, e.g. B. fluvastatin, simvastatin, cerivastatin, pravastatin, lovastatin, Atorvastatin, colestipol, colestyramine, xantinol nicotinate, dextrothyroxine, inositol nicotinate, acipimox, Sitosterol, benzafibrate, fenofibrate, clofibrate, etofylline clofibrate, etofibrate, gemfibrozil and / or their derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Zytostatika verwendet werden, z. B. Aclarubicin, Nimustin, Doxorubicin, Cytarabin, Melphalan, Mitomycin, Bleomycin, Carmustin, Lomustin, Vinblastin, Estramustin, Cyclophosphamid, Daunarubicin, Etoposid, Epirubicin, Fludarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Ifosamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Dactinomycin, Busulfan, Procarbazin, Mitoxantron, Bendamustin, Paclitaxel, Docetaxel, Temozolomid, Teniposid, Cisplatin, Camptothecin, Idarubicin, Vinca-Alkaloide und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of cytostatics can be active components be used, e.g. B. aclarubicin, nimustine, doxorubicin, cytarabine, melphalan, mitomycin, Bleomycin, carmustine, lomustine, vinblastine, estramustine, cyclophosphamide, daunarubicin, Etoposide, epirubicin, fludarabine, fluorouracil, gemcitabine, ifosamide, trofosfamide, Chlorambucil, dactinomycin, busulfan, procarbazine, mitoxantrone, bendamustine, paclitaxel, docetaxel, Temozolomide, teniposide, cisplatin, camptothecin, idarubicin, vinca alkaloids and / or their Derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Opiat-Antagonisten verwendet werden, z. B. Naltrexon, Naloxon und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze. One or more representatives from the group of Opiate antagonists are used, e.g. B. naltrexone, naloxone and / or their derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antianämika verwendet werden, z. B. Erythropoietin alfa und/oder Erythropoietin beta. As an active ingredient, one or more representatives from the group of antianemics be used, e.g. B. erythropoietin alfa and / or erythropoietin beta.

Als aktiver Bestandteil können auch Wachtumshormone, Endorphine, Tumornekrose-Faktor und deren Derivate verwendet werden. Growth hormones, endorphins, tumor necrosis factor and whose derivatives are used.

Als aktiver Bestandteil kann auch Insulin verwendet werden. Insulin can also be used as an active ingredient.

Unter pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der genannten aktiven Bestandteile werden unter anderem Säureadditionssalze verstanden. Diese kann man durch die Reaktion des in der freien Form vorliegenden aktiven Bestandteils mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren erhalten. Die pharmazeutisch unbedenklichen Säuren können anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure) oder organische Säuren sein (z. B. Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malein-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p- Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- und Pamoasäure). Among pharmaceutically acceptable salts of the active ingredients mentioned below understood other acid addition salts. This can be done by the reaction of the free Preserved form of active ingredient with pharmaceutically acceptable acids. The pharmaceutically acceptable acids can be inorganic acids (e.g. hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid) or organic acids be (e.g. vinegar, propion, hydroxyacetic, milk, pyruvate, oxal, maleic, malon, Amber, fumarate, apple, wine, lemon, methanesulfone, ethanesulfone, benzenesulfone, p- Toluenesulfonic, cyclohexanesulfamine, salicylic, p-aminosalicylic and pamoic acid).

Ebenso als Säureadditionssalze werden Solvate mit dem Wirkstoff bezeichnet. Derartige Solvate sind z. B. Hydrate oder Alkoholate. Solvates with the active ingredient are also referred to as acid addition salts. Such solvates are z. B. hydrates or alcoholates.

Als mögliche pharmazeutisch unbedenkliche Salze der genannten aktiven Bestandteile kommen ebenso Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallsalze sowie das Ammoniumsalz in Frage, wie z. B. das Kalium-, Natrium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalz. Possible possible pharmaceutically acceptable salts of the active ingredients mentioned also alkali metal and / or alkaline earth metal salts and the ammonium salt in question, such as. B. the potassium, sodium, lithium, calcium, magnesium or ammonium salt.

Das Verhältnis von Polymer(en) zu aktivem Bestandteil wird derart gewählt, daß der Gehalt an aktivem(n) Bestandteil(en) 5 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Homogenisatgewicht beträgt. The ratio of polymer (s) to active ingredient is chosen such that the content of active ingredient (s) is 5 to 50% by weight based on the weight of the homogenate.

Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken. The invention is illustrated by the examples below, but without the To limit the scope of the invention.

Beispiel 1example 1

Es werden 1,5 g Leuprorelinacetat und 4,5 g Poly-(D,L-lactid) (R202H) abgewogen und in den Polycarbonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigem Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 10 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert, geschnitten und gewogen; die Implantate werden verpackt und in Fertigspritzen eingeführt. 1.5 g of leuprorelin acetate and 4.5 g of poly (D, L-lactide) (R202H) are weighed out and placed in the Polycarbonate grinding cylinder of the cryogenic mill (SPEX CertiPrep 6800 Freezer / Mill) given. The Mixture is pre-cooled with liquid nitrogen in the grinding cylinder for 15 minutes. In this There is also a grinding flask with very rounded corners. First is 2 Chilled for minutes, then ground for 2 minutes at 10 Hz. This interval is repeated. Then the mill container is thawed closed. It is then extruded, cut and weighed; the implants are packaged and inserted into pre-filled syringes.

Beispiel 2Example 2

Es werden 1,5 g Leuprorelinacetat und 4,5 g Poly-(D,L-lactid-co-glycolid) abgewogen und in den Polycarbonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigem Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 12 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert. 1.5 g of leuprorelin acetate and 4.5 g of poly (D, L-lactide-co-glycolide) are weighed out and in the polycarbonate grinding cylinder of the cryogenic mill (SPEX CertiPrep 6800 Freezer / Mill). The mixture is pre-cooled with liquid nitrogen in the grinding cylinder for 15 minutes. In this There is also a grinding flask with very rounded corners. First is 2 Chilled for minutes, then ground at 12 Hz for 2 minutes. This interval is repeated. Then the mill container is thawed closed. It is then extruded.

Beispiel 3Example 3

Es werden 1,5 g Leuprorelinacetat und 4,5 g Poly-(D,L-lactid-co-glycolid) abgewogen und in den Polycarbonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigem Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 8 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert. 1.5 g of leuprorelin acetate and 4.5 g of poly (D, L-lactide-co-glycolide) are weighed out and in the polycarbonate grinding cylinder of the cryogenic mill (SPEX CertiPrep 6800 Freezer / Mill). The mixture is pre-cooled with liquid nitrogen in the grinding cylinder for 15 minutes. In this There is also a grinding flask with very rounded corners. First is 2 Chilled for minutes, then milled at 8 Hz for 2 minutes. This interval is repeated. Then the mill container is thawed closed. It is then extruded.

Beispiel 4Example 4

Es werden 1,5 g Leuprorelinacetat und 4,5 g Poly-(D,L-lactid) abgewogen und in den Polycarbonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigem Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 12 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert. 1.5 g of leuprorelin acetate and 4.5 g of poly (D, L-lactide) are weighed out and placed in the Polycarbonate grinding cylinder of the cryogenic mill (SPEX CertiPrep 6800 Freezer / Mill) given. The Mixture is pre-cooled with liquid nitrogen in the grinding cylinder for 15 minutes. In this There is also a grinding flask with very rounded corners. First is 2 Chilled for minutes, then ground at 12 Hz for 2 minutes. This interval is repeated. Then the mill container is thawed closed. It is then extruded.

Beispiel 5Example 5

Es werden 1,5 g Leuprorelinacetat und 4,5 g Poly-(D,L-lactid) abgewogen und in den Polycarbonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigem Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 10 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird viermal wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert. 1.5 g of leuprorelin acetate and 4.5 g of poly (D, L-lactide) are weighed out and placed in the Polycarbonate grinding cylinder of the cryogenic mill (SPEX CertiPrep 6800 Freezer / Mill) given. The Mixture is pre-cooled with liquid nitrogen in the grinding cylinder for 15 minutes. In this There is also a grinding flask with very rounded corners. First is 2 Chilled for minutes, then ground for 2 minutes at 10 Hz. This interval is four times repeated. Then the grinding container is thawed closed. It is then extruded.

Beispiel 6Example 6

Es werden 1,5 g Goserelinacetat und 4,5 g Poly-(D,L-lactid) abgewogen und in den Polycarbonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigem Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 10 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird fünfmal wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert. 1.5 g of goserelin acetate and 4.5 g of poly (D, L-lactide) are weighed out and placed in the Polycarbonate grinding cylinder of the cryogenic mill (SPEX CertiPrep 6800 Freezer / Mill) given. The mixture is pre-cooled with liquid nitrogen in the grinding cylinder for 15 minutes. In this grinding cylinder there is also a grinding flask with very rounded corners. First will be 2 minutes cooled, then ground for 2 minutes at 10 Hz. This interval is repeated five times. Then the mill container is thawed closed. It is then extruded.

Beispiel 7Example 7

Es werden 3,0 g Leuprorelinacetat und 9,0 g Poly-(D,L-lactid) abgewogen und in den Polycarbonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigem Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 10 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird dreimal wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert. 3.0 g of leuprorelin acetate and 9.0 g of poly (D, L-lactide) are weighed out and placed in the Polycarbonate grinding cylinder of the cryogenic mill (SPEX CertiPrep 6800 Freezer / Mill) given. The Mixture is pre-cooled with liquid nitrogen in the grinding cylinder for 15 minutes. In this There is also a grinding flask with very rounded corners. First is 2 Chilled for minutes, then ground for 2 minutes at 10 Hz. This interval is three times repeated. Then the grinding container is thawed closed. It is then extruded.

Beispiel 8Example 8

Es werden 6,0 g Leuprorelinacetat und 18,0 g Poly-(D,L-lactid) abgewogen und in den Polycarbonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigem Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 10 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird dreimal wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert. 6.0 g of leuprorelin acetate and 18.0 g of poly (D, L-lactide) are weighed out and placed in the Polycarbonate grinding cylinder of the cryogenic mill (SPEX CertiPrep 6800 Freezer / Mill) given. The Mixture is pre-cooled with liquid nitrogen in the grinding cylinder for 15 minutes. In this There is also a grinding flask with very rounded corners. First is 2 Chilled for minutes, then ground for 2 minutes at 10 Hz. This interval is three times repeated. Then the grinding container is thawed closed. It is then extruded.

Claims

1. Verfahren zur lösungsmittelfreien Herstellung eines Homogenisats insbesondere für Implantate und/oder Mikropartikel, bei dem man
ein oder mehrere Polymere und
einen oder mehrere aktive Bestandteile
als Rohstoffe gemeinsam unterhalb der Glasübergangstemperatur des (der) Polymeren homogenisiert und nach beendeter Homogenisierung auf Raumtemperatur bringt und das Homogenisat gewinnt. 1. Process for the solvent-free production of a homogenate, in particular for implants and / or microparticles, in which
one or more polymers and
one or more active ingredients
homogenized as raw materials below the glass transition temperature of the polymer (s) and brought to room temperature after the homogenization has ended and the homogenate is obtained.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Rohstoffe als Pulver oder Granulat einsetzt. 2. The method according to claim 1, characterized in that the raw materials as a powder or Granules are used.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Rohstoffe gemeinsam auf eine Temperatur unterhalb der Glasübergangstemperatur des (der) Polymeren herabkühlt und danach homogenisiert. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the raw materials together to a temperature below the glass transition temperature of the polymer (s) cools down and then homogenized.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine in der Kryotechnik angewandte Temperatur herabkühlt, insbesondere auf die Temperatur von Trockeneis oder eines Flüssiggases, insbesondere auf die Temperatur von flüssigem Stickstoff. 4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that one cools down to a temperature used in cryotechnology, especially to that Temperature of dry ice or a liquid gas, in particular to the temperature of liquid nitrogen.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Arbeitstemperatur einer Kryomühle herabkühlt. 5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that cools down to the working temperature of a cryogenic mill.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die beiden Verfahrensschritte des Abkühlens und Homogenisierens mehrfach nacheinander durchführt. 6. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that one the two process steps of cooling and homogenizing several times in succession performs.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man mechanisch homogenisiert, insbesondere durch Mahlen. 7. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that one mechanically homogenized, especially by grinding.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Hilfe einer Kryomühle mahlt. 8. The method according to claim 7, characterized in that one with the help of a cryogenic mill served basis.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Homogenisat zu Implantat(en) weiterverarbeitet. 9. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the homogenate obtained is further processed into implant (s).

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Homogenisat extrudiert und zu Implantat(en) portioniert. 10. The method according to claim 9, characterized in that the homogenate obtained extruded and portioned into implant (s).

11. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Homogenisat zu Mikropartikeln weiterverarbeitet. 11. The method according to at least one of the preceding claims 1 to 8, characterized characterized in that the homogenate obtained is further processed into microparticles.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Homogenisat durch Extrudieren und nachfolgendes Mahlen zu Mikropartikeln weiterverarbeitet. 12. The method according to claim 11, characterized in that the homogenate obtained processed by extrusion and subsequent grinding to microparticles.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Extrudat vor dem Vermahlen portioniert. 13. The method according to claim 12, characterized in that one before the extrudate obtained portioned after grinding.

14. Verfahren nach Anspruch 12 und/oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Mahlen bei einer Temperatur erfolgt, die unterhalb der Glasübergangstemperatur des (der) Polymeren liegt. 14. The method according to claim 12 and / or 13, characterized in that the grinding at at a temperature below the glass transition temperature of the polymer (s) lies.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Mahlen bei einer in der Kryotechnik angewandten Temperatur erfolgt, insbesondere bei der Temperatur von Trockeneis oder einem Flüssiggas, insbesondere bei der Temperatur von flüssigem Stickstoff. 15. The method according to claim 14, characterized in that the grinding at one in the Cryogenics applied temperature, especially at the temperature of Dry ice or a liquid gas, especially at the temperature of liquid Nitrogen.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Hilfe einer Kryomühle mahlt. 16. The method according to claim 15, characterized in that using a cryogenic mill served basis.

17. Homogenisat für Implantate, erhältlich nach einem Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8. 17. Homogenisate for implants, obtainable by a process according to at least one of the Claims 1 to 8.

18. Implantat, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 und/oder 10. 18. Implant, obtainable by a method according to one of claims 9 and / or 10.

19. Mikropartikel, erhältlich nach einem Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 11 bis 15. 19. Microparticles obtainable by a process according to at least one of claims 11 to 15.