DE10206648A1

DE10206648A1 - Wirkstoff zur Herstellung eines Stoffs zur Beeinflussung der Koagulationsbereitschaft des Bluts

Info

Publication number: DE10206648A1
Application number: DE10206648A
Authority: DE
Inventors: Wolf M Bertling; Mats Raanby
Original assignee: November AG Novus Medicatus Bertling Gesellschaft fuer Molekular Medizin
Current assignee: November AG Novus Medicatus Bertling Gesellschaft fuer Molekular Medizin
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2002-02-15
Publication date: 2003-09-11
Also published as: US20050043413A1; AU2003206892A1; WO2003068213A1; EP1474124A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Wirkstoffs zur Herstellung eines Medikamentes zur Hemmung der Koagulation von Blut, wobei der Wirkstoff Iso-Citrat oder ein wirksames Derivat davon ist.

Description

Die Erfindung betrifft einen Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Beeinflussung der Koagulationsbereitschaft des Bluts.
Ein drohender Blutverlust infolge der Verletzung von Gefäßen des vaskulären Systems wird normalerweise durch eine physiologische Reaktion, die als Hämostase bezeichnet wird, verhindert. Dabei wirken das thrombozytäre System, plasmatische Gerinnungsfaktoren und die verletzten Gefäße zusammen, so daß das im normalen Blutkreislauf flüssige Blut eine Barriere bildet, um den Austritt von Blut zu verhindern.
Die Gerinnung des Bluts beruht auf einem mehrstufigen Vorgang. In einer ersten Stufe wird das Proenzym Prothrombin in Thrombin überführt, wofür aktivierter Faktor X als Umwandlungsfaktor Voraussetzung ist. Die Aktivierung des Faktors X erfolgt über einen extrinsischen oder einen intrinsischen Reaktionsweg. Beim extrinsischen Reaktionsweg bildet in allen Geweben vorkommendes Phospholipoprotein einen Komplex mit Faktor VII und Calciumionen, sobald es mit Blutplasma in Kontakt kommt. Diese Komplex aktiviert den Faktor X, wodurch Faktor Xa gebildet wird. Beim intrinsischen Reaktionsweg wird zunächst Faktor XII über das Kallikrein-Kinin-System aktiviert, der dann gemeinsam mit dem Fitzgerald-Faktor den Faktor XI aktiviert, der wiederum Faktor IX in seine aktive Form überführt. Faktor IXa, Faktor VIII und Calciumionen bilden gemeinsam mit Phospholipidmizellen (Thrombozytenfaktor 3) einen Komplex, der in der Lage ist, Faktor X zu aktivieren. Bei beiden Reaktionswegen bildet Faktor Xa mit Faktor V, Calciumionen und Phospholipidmizellen einen Komplex, der die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin katalysiert. Thrombin spaltet von Fibrinogenmolekülen zwei Fibrinopeptide ab. Die gebildeten Fibrinmonomere polymerisieren unter Quervernetzung, wodurch ein stabiles Fibringerinnsel (Clot) entsteht.
Bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder künstlichen Blutgefäßen, mit Thrombosen, Embolien oder Herzrhythmusstörungen, zur Vorbereitung und Durchführung von Operationen in der Herzchirurgie, nach Herzinfarkten oder Bypaßoperationen ist jedoch eine Hemmung der Koagulationsfähigkeit erwünscht. Zu diesem Zweck werden dem Blut der Patienten Substanzen mit Koagulations-hemmenden Eigenschaften zugesetzt. Eine Gruppe dieser als Antikoagulantien bezeichneten Substanzen verhindert entweder die Bildung von Enzymen, die an der Gerinnung beteiligt sind, oder hemmt deren Wirkungen. Eine zweite Gruppe verändert die Reaktionsbedingungen, die für die Koagulation erforderlich sind, so daß diese gehemmt wird. Zu diesen Reaktionsbedingungen gehören insbesondere der pH-Wert und die Konzentration an freien Calciumionen im Blut. Beispiele für Antikoagulantien der ersten Gruppen sind Heparin und Hirudin, Beispiele der zweiten Gruppe Citrate und Oxalate.
Es ist bekannt, daß einige Antikoagulantien der zweiten Gruppe die Konzentration an freien Calciumionen im Blut, die sogenannte Calciumionenaktivität verringern. Da das Vorhandensein der Calciumionen in einer bestimmten Konzentration eine wesentliche Bedingung sowohl für den extrinsischen als auch für den intrinsischen Gerinnungsweg ist, wird eine Hemmung der beider Gerinnungswege und damit die Gerinnung insgesamt erreicht. Dieses Ergebnis beruht auf der Fähigkeit dieser Antikoagulantien Calciumionen zu komplexieren und auf diese Weise deren Konzentration im Blut zu verringern. Calciumionen sind jedoch nicht nur Bestandteil des Blutes, sondern auch für weitere physiologische Funktionen von essentieller Bedeutung. Eine ausreichende Calciumionenaktivität ist Voraussetzung für die Wirkung zahlreicher Hormone und Enzyme. Eine dauerhafte Senkung der Konzentration an freien Calciumionen im Blut kann deshalb nachteilige Folgen haben.
Die Wirkung von Citrat, ein Antikoagulant der zweiten Gruppe, beruht wahrscheinlich nicht oder nicht ausschließlich auf seiner Fähigkeit, Calciumionen zu binden. Es ist deshalb prinzipiell geeignet, die Gerinnung des Bluts zu hemmen, ohne gleichzeitig die Konzentration an freien Calciumionen wesentlich unter deren natürlichen Wert zu senken. Dabei kann die natürliche Calciumionenkonzentration durch Zusatz von Calciumionen auf ihrem natürlichen Wert gehalten werden.
Es ist bekannt, daß ein Citratzusatz zum Blut mit nachteiligen Folgen verbunden ist. Beispielsweise führt ein Zusatz von Citrat zum Blut von Patienten mit Funktionsstörungen der Leber zu Krämpfen und Magen/Darm-Beschwerden.
Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es sollen insbesondere ein Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Koagulation des Bluts und ein Medikament angegeben werden, das diesen Wirkstoff enthält.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1 und 9 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 8 und 10 bis 16.
Nach Maßgabe der Erfindung ist die Verwendung eines Wirkstoffs zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung, insbesondere zur Hemmung, der Koagulation bzw Koagulationsbereitschaft von Blut vorgesehen, wobei der Wirkstoff Iso- Citrat oder ein wirksames Derivat davon ist. Vorzugsweise ist das Iso-Citrat Trinatriumisocitrat.
Der vorgeschlagene Wirkstoff hemmt die Koagulation des im Blutkreislauf zirkulierenden Bluts, wobei diese Wirkung nicht nur auf einer Verringerung der Konzentration an freien Calciumionen im Blut beruht. Es wird angenommen, daß die hemmende Wirkung des Iso-Citrats auf einer Hemmung der Bildung von Enzymen beruht, die am intrinsischen oder extrinsischen Gerinnungsweg beteiligt sind, wobei beide Gerinnungswege inhibiert werden. Die Calciumionenaktivität im Blut kann bei Verwendung von Iso-Citrat als Wirkstoff auf dem natürlichen, d. h. physiologischen Niveau gehalten werden. Die durch Iso-Citrat gebundenen Caliciumionen können mittels Verbindungen ausgeglichen werden, die im Blut Calciumionen freisetzen. Zu diesem Zweck sind beispielsweise Calciumsalze geeignet.
Unter Verwendung des vorgeschlagenen Wirkstoffs kann ein Medikament hergestellt werden, das die Koagulation des im Blutkreislauf zirkulierenden Bluts hemmt. Das Medikament ist insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, bei denen eine Verringerung der Koagulationsfähigkeit des Bluts erforderlich ist. Das ist insbesondere bei der Behandlung von Thrombosen, Embolien, Herzrhythmusstörungen und Herzinfarkten der Fall. Überdies kann das Medikament zur Behandlung von Patienten mit künstlichen Herzklappen und künstlichen Blutgefäßen verwendet werden.
Falls erforderlich, kann die gerinnungshemmende Wirkung des Iso-Citrats durch Zusatz von Citrat verstärkt werden. Der pH- Wert des Bluts kann durch Zusatz von Isocitronensäure oder Citronensäure verringert werden, wodurch ebenfalls eine Steigerung der gerinnungshemmenden Wirkung des Iso-Citrats erreicht werden kann. Die bei Verwendung von Iso-Citrat als Wirkstoff bewirkte Verringerung des pH-Werts kann auch durch Zusatz geeigneter Verbindungen der pH-Wert kompensiert werden. Dazu sind beispielsweise schwache Basen geeignet.

Beispiel 1

Sechs Wochen alten, weiblichen Balb/c-Mäusen wurde Trinatrium-DL-iso-citrat direkt in den Blutkreislauf injiziert. Die Konzentration des Citrats im Blut nach der Injektion betrug etwa 20 mM. Die Konzentration an freien Calciumionen, der pH- Wert, die Prothrombinzeit (PT) und die Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit werden in regelmäßigen Abständen bestimmt. Die Ergebnisse ergaben eine im Vergleich zu einer Versuchsgruppe ohne Citrat-Injektion längere Gerinnungszeit.

Beispiel 2

Sechs Wochen alten, weiblichen Balb/c-Mäusen wurde Trinatrium-DL-iso-citrat direkt in den Blutkreislauf injiziert. Die Konzentration des Citrates im Blut nach der Injektion betrug etwa 20 mM. Die Konzentration an freien Calciumionen wurde unmittelbar nach der Citrat-Injektion gemessen und durch Gabe von Calciumionen auf 1,5 mM eingestellt, was annähernd dem physiologischen Niveau entspricht. Der pH-Wert, die Prothrombinzeit (PT) und die Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit werden in regelmäßigen Abständen bestimmt. Die Ergebnisse ergaben eine im Vergleich zu einer Versuchsgruppe ohne Citrat- Injektion längere Gerinnungszeit.

Claims

1. Verwendung eines Wirkstoffs zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung der Koagulationsbereitschaft von Blut, wobei der Wirkstoff Iso-Citrat oder ein wirksames Derivat davon ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff Trinatriumisocitrat ist.

3. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament weiterhin Isocitronensäure enthält.

4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament weiterhin Citrat enthält.

5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament weiterhin Calciumverbindungen enthält.

6. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff die Bildung von Enzymen im intrinsischen und extrinsischen Gerinnungsweg hemmt.

7. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Thrombosen, Embolien, Herzrhythmusstörungen und Herzinfarkten verwendet wird.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Patienten mit künstlichen Herzklappen und künstlichen Blutgefäßen verwendet wird.

9. Medikament zur Beeinflussung der Koagulationsbereitschaft von Blut, wobei es als Wirkstoff Iso-Citrat oder ein wirksames Derivat davon umfaßt.

10. Medikament nach Anspruch 9, wobei der Wirkstoff Trinatriumisocitrat ist.

11. Medikament nach Anspruch 9, wobei es weiterhin Isocitronensäure enthält.

12. Medikament nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei es weiterhin Citrat enthält.

13. Medikament nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei es weiterhin Calciumverbindungen enthält.

14. Medikament nach einem der Ansprüche 9 bis 13, wobei es die Bildung von Enzymen im intrinsischen und extrinsischen Gerinnungsweg hemmt.

15. Medikament nach einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei es zur Behandlung von Thrombosen, Embolien, Herzrhythmusstörungen und Herzinfarkten verwendet wird.

16. Medikament nach einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei der zur Behandlung von Patienten mit künstlichen Herzklappen und künstlichen Blutgefäßen verwendet wird.