DE10205332B4

DE10205332B4 - Verfahren zur Herstellung von magnetischen Nanoteilchen

Info

Publication number: DE10205332B4
Application number: DE2002105332
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. Götze; Norbert Dr. Buske; Christian Dr. Gansau
Original assignee: Berlin Heart GmbH
Current assignee: Berlin Heart GmbH
Priority date: 2002-02-06
Filing date: 2002-02-06
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2022-02-07
Also published as: DE10205332A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von magnetischen Kernteilchen im Nanobereich und Dispersionen dieser Teilchen in polaren und unpolaren Lösungsmitteln, wobei
eine Kopräzipitation einer Eisen(III)- und Metall(II)-Salze enthaltenen wässrigen Lösung unter Zusatz von Komplexbildnern unter Variation der Temperatur und Basenzusatz mit anschließendem Waschen des Präzipitates durchgeführt wird,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Präzipitat mit einer wässrigen Lösung, die einen pH-Wert von 0,5 bis 11 aufweist, oder einer Eisen(III)/Metall(II)-Ionen enthaltenden Lösung versetzt wird und die erhaltene Suspension zwischen 3 und 200 Stunden bei Temperaturen von 10 bis 100°C gehalten wird.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von magnetischen Kernteilchen im Nanobereich und Dispersionen dieser Teilchen gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruches 1.

Es ist bekannt, dass Magnetflüssigkeiten, in flüssigen Medien dispergierte magnetische Kernteilchen, sowohl in verschiedenen technischen Bereichen als auch für biologische/medizinische Zwecke eingesetzt werden können. Bei den technischen Anwendungen werden vorrangig die superparamagnetischen Volumeneigenschaften genutzt, also die Fähigkeit, die Magnetflüssigkeit insgesamt im äusseren Magnetfeld zu bewegen oder auch zu fixieren, wie z.B. in Magnetflüssigkeitsabdichtungen oder für Dämpfungszwecke in Lautsprechern. Magnetorheologische Flüssigkeiten ändern reversible ihre Viskosität mit der Stärke des äusseren Magnetfeldes und werden bevorzugt für Schwingungsdämpfung und Kraftübertragung von Kupplungen genutzt. Nachteilig ist die starke Sedimentationsneigung, die durch den Einsatz von Teilchen im Mikrometergrößenbereich bewirkt wird.

Magnetflüssigkeiten mit höheren Werten der Sättigungspolarisation aufgrund des grösseren magnetischen Moments und hoher magnetischer Suszeptibilitäten bei geringen Viskositäten werden bei vielen Anwendungen bevorzugt eingesetzt.

Die klinischen Anwendungen beziehen sich auf ihren schon bekannten Einsatz als Kontrastmittel bei der Erfassung von Lebermetastasen mittels ferromagnetischer Resonanzmethoden oder auf Oberflächenmodifizierungen der magnetischen Kernteilchen mittels Hüllen, die chemisch aktive Gruppen enthalten, zur in vitro/in vivo Ankopplung von bioaktiven Molekülen, wie z.B. Nucleinsäuren. Diese Magnetflüssigkeiten sind auch bei der Optimierung von Immunoassays mittels Magnetrelaxometrie von Bedeutung und werden bei der Hyperthermie zur Zerstörung von Krebszellen aufgrund des kalorischen Effektes der magnetischen Partikel eingesetzt.

Die Herstellung von magnetischen Kernteilchen durch Umsetzung von Eisen(III)- und Metall(II)-Salzen mit Basen unter kontrollierten Bedingungen in einem wässrigen Medium durch Ausfällung (Kopräzipitation), dem gesteuerten Wachstum der entstandenen Primärpartikel und deren Stabilisierung mit üblichen Hüllschichten ist bekannt, beschränkt sich jedoch überwiegend auf Verfahren, die magnetische Partikel mit Kerndurchmessern unter 10 nm zum Gegenstand haben. Die Präparation von magnetischen Partikeln, deren angegebener Kerndurchmesser größer 10 nm ist, wird in der Literatur durch keine oder sehr ungenaue Angaben der Bestimmung der Kernteilchengrößen charakterisiert, so dass kein Vergleich der angegebenen Kernpartikelgrößen möglich ist. Die in der Literatur genannten Kerndurchmesser der Partikel beziehen sich auf unterschiedliche Bestimmungsmethoden, wie u.a. die Röntgenkleinwinkelstreuung, Transmissionelektronenmikrosko pie (TEM), statische oder dynamische Lichtstreuung. Es gibt erhebliche Unterschiede in den Kerndurchmessern in Abhängigkeit von der Bestimmungsmethode. In der wissenschaftlichen Fachliteratur wird behauptet, dass Dispersionen von beschichteten, magnetischen Kernteilchen größer 10 nm, bezogen auf ein angelegtes Magnetfeld, nicht zu stabilisieren sind. Die Herstellung durch gezielte Kopräzipitation, d.h. Steuerung der Bildung und des Wachstums der Kristallite während der Fällungsreaktion und danach bilden die Ausnahme.

Möglichkeiten zur Herstellung von unbeschichteten Magnetitteilchen verschiedener Größe werden in der DE-OS 2642383 beschrieben. Die Herstellung erfolgt vor allem durch Variation des Verhältnisses von Eisen(III)/Fe(II)-Salzen und geringen Eisengehalten in der Lösung sowie unterschiedlichen Zugabemodi der Einzelkomponenten. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist das Auftreten von Verunreinigungen, bestehend aus Eisenhydroxiden. Die Ursache hierfür ist ein unvollständiger Umsatz zum Magnetit. Das macht es erforderlich, nachträglich die Hydroxide durch Wärmebehandlung in Magnetit zu überführen.

Eine Zunahme der Partikelgröße kann auch durch gezielte Zugabe von Flockungsagenzien (Mehrstufenprozess) und damit der Bildung von geflockten Agglomeraten, die im geflockten Zustand nicht ohne einen Dispergator redispergiert werden können, erreicht werden ( US-PS 3917538 ). Die Größe der Aggregate wurde mit der Elektronenmikroskopie bestimmt und mit größer 10 nm angegeben. Geflockte Aggregate sind von vornherein eine Ursache der Instabilität bei der Dispergierung in einem Lösungsmittel, auch wenn die aggregierten Teilchen mit einem Dispergiermittel überzogen sind.

Die Präparation von größeren superparamagnetischen Aggregaten durch Flockung von sehr kleinen superparamagnetischen Eindomänenteilchen wird auch in WO 94/21240 für medizinische Anwendungen beschrieben. Ein weiteres Kristallwachstum der Primärpartikel wird ausgeschlossen, da dieses zu ferromagnetischen Teilchen führen würde. Es erfolgt keine Angabe zur Bestimmung der Kernteilchengrößen und die angegebenen Partikelgrößen deuten auf einen hydrodynamischen Durchmesser hin, der deutlich größer ist als der durch TEM bestimmte Durchmesser.

Der Einsatz von magnetischen Kernteilchen größer 10 nm wird ebenfalls in der DE 19726282 beschrieben, ohne dass die Herstellung und die Bestimmung der Kernteilchengrößen näher erläutert wird.

Durch Einsprühen einer wässrigen Eisenhydroxidlösung in ein sauerstoffreiches Gasplasma sollen magnetische Partikel größer 10 nm erhalten werden, die jedoch als Aggregate vorliegen ( DE 19910881 ).

Die Herstellung von magnetorheologischen Flüssigkeiten, die Ferrit-Partikeln mit Kerndurchmessern < 1 μm enthalten, die durch Fällung hergestellt werden, sind im EP 0534234 A2 be schrieben. Weitere Möglichkeiten magnetische Partikel mit Durchmessern > 10 nm zu erhalten sind durch physikalische Trennverfahren, wie Säulenchromatographie oder magnetische Separation, realisierbar. Durch diese Fraktionierung werden Teilchengrößenverteilungen in engen Bereichen erhalten, jedoch auch nur in geringen Partikelkonzentrationen. Die Erhöhung der Partikelkonzentration in Lösung ist mit einer zusätzlichen, in der Regel nicht angestrebten, Aggregation der Partikel verbunden, die generell nachteilig für die Stabilität der Dispersion ist.

Die nach dem Stand der Technik hergestellten Magnetflüssigkeiten mit angegebenen Partikeldurchmessern > 10 nm haben verschiedene Nachteile.

Die beschriebenen aggregierten magnetischen Partikel bestehen aus kleineren Primärpartikeln, die reversible zusammengelagert sind. Ein wesentlicher Nachteil besteht daher in der Möglichkeit eines Zerfalls dieser Aggregate in die Primärteilchen. Anderseits führt eine weitere Zunahme der Aggregation zu instabilen Partikeln . Es ist keine gezielte Steuerung der Bildung der Aggregate erkennbar, so dass dieser Prozess unkontrollierbar ist. Die Aggregatbildung in einem polydispersen Teilchensystem wird weiterhin zu einer breiten Aggregatgrößenverteilung führen.

Die Herstellung größerer Partikel durch Trennverfahren hat den Nachteil der geringen Volumenkonzentration der Partikel in der Lösung, die eine nachträgliche „Aufkonzentrierung" erforderlich macht oder bei magnetischen Separationsverfah ren eine Aggregation der Partikel durch Einwirkung des Magnetfeldes hervorruft.

Andere Verfahren haben den Nachteil, dass unmagnetische Metalloxide- oder hydroxide entstehen, die entfernt oder einer zusätzlichen Oxidation unterzogen werden müssen. Ein wesentlicher Nachteil der beschriebenen Verfahren ist der Mangel der Vergleichbarkeit der angegeben Kernpartikelgrößen und die fehlenden Angaben über die Bestimmungsmethoden.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass trotz einiger Aktivitäten bei der Herstellung von magnetischen Nanoteilchen > 10 nm, heute noch keine derartigen Kernteilchen kommerziell angeboten werden und es aufgrund der mangelnden Angaben der Partikelgrößebestimmung keinen Beweis der Herstellbarkeit von im Magnetfeld stabilen Kernteilchen in diesem Größenbereich gibt.

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, magnetische Kernteilchen mit einem Durchmesser von > 10 nm herzustellen und diese in stabile Dispersionen in polare und unpolare Lösungsmittel zu überführen.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt mit dem kennzeichnenden Teil des Patentanspruches 1. Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von magnetischen Kernteilchen im Nanobereich und Dispersionen dieser Teilchen in polaren und unpolaren Lösungsmitteln, wobei eine Kopräzipitation einer Eisen(III)- und Metall(II)-Salze enthaltenen wässrigen Lösung unter Zusatz von Komplexbildnern, unter Variation der Temperatur und Basenzusatz mit anschließendem Waschen des Präzipitates durchgeführt wird, ist dadurch gekennzeichnet, dass das Präzipitat mit einer wässrigen Lösung, die einen pH-Wert von 0,5 bis 11 aufweist oder einer Eisen (III)/Metall (II)-Ionen enthaltenden Lösung versetzt wird und die erhaltene Suspension zwischen 3 und 200 Stunden bei Temperaturen von 10 bis 100°C gehalten wird.

In einer Weiterbildung der Erfindung wird bei der Kopräzipitation eine wässrige Lösung eingesetzt, die 0,01 bis 1 mol/l Eisen (III)/Metall (II) und 0,01 bis 1% Komplexbildner/g Eisen enthält. Die Präzipitation kann auch vorteilhafterweiser unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Als Komplexbildner eignen sich insbesondere Hydroxykarbonsäuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Gluconsäure, Poly- und Oligosaccharide wie Dextran, Dextrine oder Cyclodextrine oder deren Mischungen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung enthält die wässrige Lösung, die dem Präzipitat zugefügt wird, Eisen (III)/ Metall (II) von 0,1 bis 0,01 mol/l, bevorzugt 0,05 mol/l.

Zur Einstellung eines pH-Wertes zwischen 7 und 12 werden basisch reagierende Stoffe, wie Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylamin, Tetramethyl- oder Ethylammoniumhydroxid zugesetzt. Zur Einstellung eines pH-Wertes zwischen 0,5 und 7 werden dem Präzipitat in einer weiteren Ausbildung der Erfindung sauer reagierende Stoffe wie Salpetersäure, Salzsäure und Essigsäure zugesetzt.

Ein günstiges Verhältnis von Eisen (III)/Metall (II)-Ionen liegt im Bereich von 6:1 bis 0,5:1, bevorzugt zwischen 6:1 und 1:1. Als Metall (II)-Ionen sind insbesondere Eisen, Kobalt oder Mangan vorgesehen. Die Kopräzipitation der Eisen (III)- und Metall (II)-Salze wird innerhalb von 0,5 bis 10 Stunden bevorzugt bei 3 bis 5 Stunden kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt, wobei während der Kopräzipitation die Temperatur der Reaktionslösung erniedrigt oder auch erhöht werden kann. So hat es sich als günstig erwiesen, dass als Arbeitstemperaturen bei Temperaturerniedrigung 0 bis 30°C, bevorzugt 15°C, und bei Temperaturerhöhung 50 bis 100°C, bevorzugt 70°C, eingestellt werden. Die Temperaturänderungen können hierbei kontinuierlich oder auch stufenweise erfolgen.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird der durch Kopräzipitation entstandene Niederschlag ohne Elektrolytaustausch und pH-Wert-Veränderung bei einer Temperatur von 80°C und einer Reaktionszeit von 3 Tagen unter Rückfluß gehalten.

Die erfindungsgemäß hergestellten magnetischen Kernteilchen werden nach der Reaktion mit üblichen Hüllschichten versehen, die beispielsweise aus Poly- oder Oligosacchariden, Hydroxikarbonsäuren oder Aminosäuren bestehen. Zweckmäßig ist es, dass zur Bildung dieser Hüllschichten pH-Werte < 7, bevorzugt zwischen 2 und 4, eingestellt werden.

In einer weiteren Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die magnetischen Kernteilchen einer kontrollierten, magnetischen Separation unterzogen, um den Nanogrößenbereich stärker einzugrenzen.

Die mit den stabilisierenden Hüllschichten versehenden magnetischen Kernteilchen sind in polaren Lösungsmitteln wie Wasser, einschließlich physiologische wässrige Lösung, als auch mit Wasser mischbare Flüssigkeiten wie Dimethylformamid, Glycerin, Ethylenglycol, Polyethylenglycol sowie in organischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoff, Esther, Ether oder Silikonöle oder auch fluorierte Verbindungen dispergierbar.

Die Kernbildungs- und Keimwachstumsgeschwindigkeit der magnetischen Kernteilchen wird derart gesteuert, dass die bei der üblichen Kopräzipitation von Eisen(III) und Metall(II) mit basischen Substanzen entstandenen magnetischen Partikel mit einem mittleren Standarddurchmesser von 8 nm (Saatteilchen) einem weiterem Partikelwachstum unterzogen werden, das Partikel entstehen lässt, deren Kerndurchmesser deutlich größer als 10 nm sind und die durch eine chemische Bindung von reaktiven Stabilisatoren auf der Oberfläche der magnetischen Kernteilchen vor weiterer Aggregation geschützt werden.

Überraschend wurde gefunden, dass nicht nur die Veränderung der Bedingungen während der Kopräzipitation zu Partikeln mit größeren Kerndurchmessern führt, sondern vor allem die Behandlung der wässrigen Dispersion bei pH-Werten von 1-10 und Temperaturen von Raumtemperatur (RT) bis 100°C oder Drücken bis 100 bar, die zu einem weiteren Wachstum der Kernteilchen führt.

Die Kopräzipitation der Eisensalzlösungen mit Basen wird zunächst so durchgeführt, das in einem ersten Reaktionsschritt die Entstehung von Kristallkeimen verlangsamt wird und in einem zweiten Reaktionsschritt das Wachstum der vorhandenen Partikel durch geeignete Bedingungen wie Temperatur, Druck, Reaktionszeit oder Konzentration der Eisen(III)/Metall(II)-Ionen in der Lösung begünstigt wird. Überraschend findet ein weiteres Kristallwachstum statt, das zur Bildung von Partikeln mit superparamagnetischen Eigenschaften und Kerndurchmessern von d > 10 nm führt. 1 zeigt eine elektronenmikroskopische Darstellung der erfindungsgemäß hergestellten magnetischen Kernteilchen mit einem angegebenen Größenmaßstab von 30,00 nm. Längere Reaktionszeiten in Abhängigkeit von der Temperatur, Druck und pH-Wert führen erfindungsgemäß zur Bildung größerer Primärpartikel. Weiterhin wurde gefunden, dass der Zusatz von sehr geringen Mengen an Komplexbildnern in die Eisen (III)/Metall (II)-Salzlösung vor der eigentlichen Kopräzipitation einen positiven Effekt auf die Keimbildung und das Keimwachstum der Partikel ausübt.

Als magnetische Partikel, die auch physiologisch verträglich sein müssen, um für in vivo Anwendungen relevant zu sein, kommen Magnetit, Maghemit und Eisenmischoxide der allgemeinen Formel MOFe₂O₃ zur Anwendung, worin M die zweiwertigen Metallionen Kobalt und Mangan bedeuten.

Erfindungsgemäß werden die superparamegnetischen Partikel in einem ersten Reaktionsschritt durch Kopräzipitation von Eisen(III)- und Metall(II)-salzen in wässriger Lösung und einer Metallionenkonzentration von 0,01–1 mol/l Eisen/Metall mit einem basischen Agens bei Temperaturen von 0-100°C mehrere Stunden umgesetzt. Vorteilhaft ist es, diesen ersten Reaktionsschritt sehr langsam ablaufen zu lassen, damit sich eine verminderte Anzahl von Kristallkeimen in der Lösung bildet und das Wachstum diffusionskontrolliert ist. Die Geschwindigkeit des Kristallwachstum wird dann durch die Anzahl der Moleküle bzw. Keime in der Lösung bedingt. Danach werden in einem zweiten Reaktionsschritt die unbeschichteten magnetischen Kristallite in wässriger Lösung bei pH-Werten von 1-10 unter Rückfluss mehrere Tage gehalten. Damit wird ein weiteres Wachstum der Kristallite ermöglicht sowie auch eine Flockung bzw. Aggregation der Partikel. Dieser Reaktionsschritt kann auch unter hydrothermalen Bedingungen bei Drücken bis 100 bar erfolgen und führt zusätzlich zu verbesserter Kristallinität der Partikel. Die unbeschichteten magnetischen Kernteilchen werden gereinigt, einer magnetischen Separation unterzogen, und mit einer Hüllschicht versehen, die biologisch verträglich ist.

Der Vorteil des Verfahrens ist, das magnetische Kernteilchen mit einem Primärteilchendurchmesser > 10 nm in einem engen Größenbereich von 10–50 nm hergestellt werden können und nach Beschichten mit entsprechenden stabilisierenden, biologisch verträglichen Hüllsubstanzen, um z.B. eine gezielte Anwendung auf verschiedenen medizinischen Gebieten zu ermöglichen.

Vorteilhafterweise werden mit dem ordnungsgemäßten Verfahren magnetische Kernteilchen mit hohen magnetischen Suszeptibilitäten erhalten, die bei in vivo Anwendungen geringere äußere angelegte Magnetfelder notwendig machen sowie deutlich erhöhte kalorische Effekte bei magnetischer Anregung der Partikel hervorrufen. Der letztgenannte Vorteil bezieht sich speziell auf die Anwendung in der Hyperthermie.

Die Stabilisierung der magnetischen Kernteilchen in Lösungsmitteln erfolgt auf an sich bekannte Weise. Die üblich verwendeten Stabilisatoren müssen so beschaffen sein, dass der Abstand zwischen den Teilchen groß ist und die kinetische Energie der Kernteilchen größer ist als die magnetische und van der Waals-Wechselwirkungsenergie. Ausgewählte Stabilisatoren sind u.a. unmodifizierte und modifizierte Poly- und Oligosaccharide, Hydroxycarbonsäuren, Aminosäuren oder Polyaminosäuren und Mercaptoverbindungen. Bevorzugt werden Stabilisatoren verwendet, die in der Lage sind, auch kovalente Bindungen zur Oberfläche der magnetischen Kernteilchen auszubilden. Die so geschaffene Hüllschicht ist, neben ihrer Funktion zur Stabilisierung der Kernteilchen, bioverträglich und verfügt über funktionellen Gruppen, die eine Bindung von biologisch bzw. medizinisch wirksamen Substanzen ermöglichen.

Anhand von Beispielen sind nun das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen superparamagnetischen Partikel erläutert.
Beispiel 1
8,1 g Eisen(III)-chlorid, 5,1 g Eisen(II)-chlorid und 0,0,01 g Weinsäure werden in 20 ml Wasser gelöst. In diese Lösung wird in 2 Stunden bei 60°C 60 ml einer 5%-ige wässrigen Ammoniaklösung getropft. Der schwarze magnetische Niederschlag wird mehrere Male mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 5 mS/cm und gewaschen und mittels einem Permanentmagneten separiert. Danach wird der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 10 eingestellt und diese Lösung unter Rühren und Rückfluss bei 90°C 2 Tage gehalten. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, separiert und eine Leitfähigkeit der Dispersion von 10 mS/cm eingestellt. Die gebildeten schwarzen magnetischen Kernteilchen bestehen überwiegend aus Magnetit und können stabilisiert werden.
Beispiel 2
18 g Eisen(III)-chlorid werden mit 10 g Eisen(II)-chlorid in 50 ml Wasser gelöst. In 100 ml einer vorgelegte 5%-ige wässrigen Ammoniaklösung wird die Eisensalzlösung in 4 Stunden bei 40°C getropft und anschließend 20 Minuten auf 90°C erwärmt. Danach wird der schwarze magnetische Nieder schlag mehrmals mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 10 mS/ cm gewaschen und magnetisch separiert. Die Suspension wird in 50 ml Wasser aufgenommen und der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 3 eingestellt. Diese Lösung wird unter Rühren und Rückfluss bei 80°C 5 Tage gehalten. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen und separiert. Die gebildeten rotbraunen magnetischen Teilchen bestehend überwiegend aus γ-Fe₂O₃ und können stabilisiert werden.
Beispiel 3
27 g Eisen(III)-chlorid, 13 g Eisen(II)-Chlorid und 0, 01 g Citronensäure werden in 1,2 1 Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 250 ml einer 2%-ige wässrigen Ammoniaklösung 1 Stunde bei 30°C getropft und anschließend 10 Minuten auf 90°C erwärmt. Danach wird der schwarze magnetische Niederschlag mehrmals mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 10 mS/cm gewaschen und magnetisch separiert. Die Suspension wird in 50 ml Wasser aufgenommen und der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 2 eingestellt. Diese Lösung wird 2 Tage unter Rühren und Rückfluss bei 80°C gehalten
Beispiel 4
Die gesamte Menge des Niederschlages von Beispiel 1 wird in 50 ml Wasser unter Rühren suspendiert, danach erfolgt die Zugabe einer 20%-iger wässriger Salzsäurelösung bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,2 g Carboxymethyldextran bei 50°C 1 Stunde mäßig ge rührt. Danach werden die Partikel magnetisch separiert, in 20 ml Wasser aufgenommen und im Ultraschall dispergiert. Die stabile Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 20mT. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen wird mit der Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) bestimmt und beträgt 18 nm (Standardabweichung σ = 0,4).
Beispiel 5
Der Niederschlag von Beispiel 2 wird in 100 ml Wasser aufgenommen und es erfolgt die Zugabe einer 20%-iger wässriger Salzsäurelösung bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,5g Citronensäure bei Raumtemperatur 30 Minuten mäßig gerührt. Danach werden die Partikel magnetisch separiert, in 30 ml, Wasser aufgenommen. Durch Zugabe geringer Mengen einer gesättigten Ammoniaklösung entsteht eine stabile Dispersion. Die stabile Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 15mT. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen, bestimmt mit der TEM, beträgt 13,5 nm (Standardabweichung σ = 0,3).
Beispiel 6
Der Niederschlag von Beispiel 3 wird in 40 ml Wasser aufgenommen und es erfolgt die Zugabe einer 20%-iger wässriger Salzsäurelösung bis ein pH-Wert der Suspension von 1 erreicht ist. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,5 g Gluconsäure bei 40°C 1 Stunde mäßig gerührt. Danach werden die Partikel magnetisch separiert, in 100 ml Wasser aufgenom men. Durch Zugabe geringer Mengen einer gesättigten Ammoniallösung entsteht eine stabile Dispersion. Die stabile Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 12 mT und die magnetische Suszeptibilität beträgt 1,5. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen, bestimmt mit der TEM, beträgt 15 nm (Standardabweichung σ = 0,25).
Beispiel 7
Der Niederschlag von Beispiel 2 wird in 30 ml Wasser aufgenommen und es erfolgt die Zugabe einer 20%-iger wässriger Salzsäurelösung bis ein pH-Wert der Suspension von 1 erreicht ist. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,3 g Cyclodextrin bei 40°C 1 Stunde mäßig gerührt. Danach werden die Partikel separiert, in 20 ml Wasser aufgenommen und 1 Minute im-Ultraschall behandelt. Die Dispersion wird in die Säule eines magnetischen Separator gegeben und bei einem konstanten Magnetfeld von 0,05 T fraktioniert. Dadurch wird eine engere Teilchengrößenverteilung erhalten. Die Partikel haben einen mittleren Partikelkerndurchmesser, bestimmt mit der TEM, von 13 nm (Standardabweichung σ = 0,35).
Beispiel 8
5,4 g Eisen(III)-chlorid werden mit 2,3 g Kobalt(II)-chlorid in 20 ml Wasser gelöst. In diese Lösung wird in 2 Stunden bei 60°C 60 ml einer 10%-ige wässrigen Methylaminlösung getropft. Der schwarze magnetische Niederschlag wird mehrere Male mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 10 mS/cm und gewaschen und mittels einem Permanentmagneten separiert. Danach wird der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 9,5 eingestellt und diese Lösung unter Rühren und Rückfluss bei 75°C 3 Tage gehalten. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, separiert und eine Leitfähigkeit der Dispersion von 10 mS/cm eingestellt. Die gebildeten schwarzen magnetischen Teilchen bestehen überwiegend aus CoFe₂O₄ und können stabilisiert werden.
Beispiel 9
Der Niederschlag von Beispiel 8 wird in 10 ml Wasser aufgenommen und es erfolgt die Zugabe einer 10%-iger wässriger Salzsäurelösung bis ein pH-Wert der Suspension von 4 erreicht ist. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,5 g Polyasparaginsäure bei 40°C 1 Stunde mäßig gerührt. Danach werden die Partikel magnetisch separiert, in 10 ml Wasser aufgenommen und 1 min im Ultraschall behandelt. Die stabile Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 10 mT und die magnetische Suszeptibilität beträgt 1,9. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen, bestimmt mit der TEM, beträgt 16 nm (Standardabweichung σ = 0, 32).
Beispiel 10
24 g Eisen(III)-chlorid werden mit 20 g Eisen(II)-chlorid in 60 ml Wasser gelöst. In diese Lösung wird in 2 Stunden bei Raumtemperatur 60 ml einer 5%-ige wässrigen Ammoniaklösung getropft. Der schwarze magnetische Niederschlag wird mehrere Male mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 5 mS/ cm und gewaschen und mittels einem Permanentmagneten separiert. Danach wird der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 10 eingestellt. Diese Lösung unter Rühren und Rückfluss bei 24 Stunden bei 60°C gehalten. Danach wird die Temperatur auf 90°C erhöht und die Reaktion weitere 3 Tage durchgeführt. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, separiert und eine Leitfähigkeit der Dispersion von 10 mS/cm eingestellt. Die gebildeten schwarzen magnetischen Teilchen bestehen überwiegend aus Magnetit und werden wie in Beispiel 4 stabilisiert . Die Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 20 mT. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen, bestimmt mit der TEM, beträgt 20 nm (Standardabweichung σ = 0,38).
Beispiel 11
Die gesamte Menge des Niederschlages von Beispiel 1 wird in 50 ml Wasser unter Rühren suspendiert und einer Behandlung in einem Autoklaven bei 100 bar und 90°C: unter Argon für die Dauer von 5 Tagen ausgesetzt. Danach werden die schwarzen magnetischen Partikel wie in Beispiel 4 stabilisiert. Die gebildete Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 25 mT. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen, bestimmt mit der TEM, beträgt 20 nm (Standardabweichung σ = 0,29).
Beispiel 12
24,1 g Eisen(III)-chlorid, 15,1 g Eisen(II)- chlorid werden in 100 ml Wasser gelöst. In diese Lösung wird in 30 Minuten bei 25°C 150 ml einer 5%-igen wässrigen Ammoniaklösung getropft. Der schwarze magnetische Niederschlag wird mehrere Male mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 1 mS/cm und gewaschen und mittels einem Permanentmagneten separiert. Danach werden 50 ml einer 1molaren wässrigen konzentrierten Eisen(III)/Eisen(II)-chlorid zugefügt und der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 5 eingestellt. Diese Lösung wird unter Rühren bei 30°C und 24 Stunden gehalten. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, separiert und eine Leitfähigkeit der Dispersion von 10 mS/cm eingestellt. Die gebildeten schwarzen magnetischen Teilchen bestehen überwiegend aus Magnetit und können stabilisiert werden.
Beispiel 13
Verfahren zur kovalenten Kopplung an die in Beispiel 4 hergestellten Magnetflüssigkeit , indem 2 ml der magnetischen Dispersion mit einer wässrigen Lösung von 10 mg 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) in 2 ml 0,1 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat(MES)-Puffer in Gegenwart von 10 mM N-Hydroxysuccinimid unter Rühren und bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Anschliessend erfolgt der Zusatz von 2 mg Streptomycin. Die Reaktanten werden 5 h bei konstantem Rühren und bei Raumtemperatur umgesetzt. Das stabile Magnetofluid wird mit 20 ml Wasser verdünnt und hat eine Sättigungspolarisation von 5 mT.

Claims

Verfahren zur Herstellung von magnetischen Kernteilchen im Nanobereich und Dispersionen dieser Teilchen in polaren und unpolaren Lösungsmitteln, wobei eine Kopräzipitation einer Eisen(III)- und Metall(II)-Salze enthaltenen wässrigen Lösung unter Zusatz von Komplexbildnern unter Variation der Temperatur und Basenzusatz mit anschließendem Waschen des Präzipitates durchgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Präzipitat mit einer wässrigen Lösung, die einen pH-Wert von 0,5 bis 11 aufweist, oder einer Eisen(III)/Metall(II)-Ionen enthaltenden Lösung versetzt wird und die erhaltene Suspension zwischen 3 und 200 Stunden bei Temperaturen von 10 bis 100°C gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung eingesetzt wird, die 0,01 bis 1 mol/1 Eisen(III)/Metall(II) enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 0,01 bis 1% Komplexbildner pro g Eisen zugesetzt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Präzipitation unter erhöhtem Druck durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zur Eisen(III)/Metall(II)-Salzlösung Komplexbildner wie Hydroxycarbonsäuren, Poly- und Oligosaccharide oder deren Mischungen zugefügt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydroxycarbonsäuren Citronensäure, Weinsäure, Gluconsäure, als Poly- und Oligosaccharide Dextran, Dextrine und Cyclodextrine eingesetzt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zum Präzipitat eine Eisen(III)- und/oder Metall(II)-Ionen enthaltene wässrige Lösung zugesetzt wird, die einen Eisen/Metall Gehalt von 0,1 bis 0,01 mol/1, bevorzugt 0,05 mol/1, aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass zum Präzipitat basisch reagierende Stoffe, wie Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylamin, zugesetzt werden, und mit diesen ein pH-Wert zwischen 7 und 12 eingestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass zum Präzipitat sauer reagierende Stoffe, wie Salpetersäure, Salzsäure, Essigsäure zugesetzt werden, und mit diesen ein pH-Wert zwischen 0,5 und 7 eingestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Verhältnis von Eisen(III)- und Metall(II)-Ionen im Bereich von 6:1 bis 0,5:1, bevorzugt zwischen 6:1 und 1:1, eingestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass als Metall(II)-Ionen, Eisen, Kobalt oder Mangan eingesetzt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Verbindungen wie eine wässrige Ammoniaklösung, Alkalihydroxide, Methylamin oder Tetramethyl- oder Äthylammoniumhydroxid eingesetzt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Kopräzipitation der Eisen(III)- und Metall(II)-Salze innerhalb von 0,5–10 Stunden, bevorzugt bei 3–5 Stunden, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass während der Kopräzipitation die Temperatur der Reaktionslösung erniedrigt oder erhöht wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Arbeitstemperaturen bei Temperaturerniedrigung 0-30°C, bevorzugt 15°C, und bei Temperaturerhöhung 50-100°C, bevorzugt 70°C, eingestellt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Änderung der Temperatur kontinuierlich oder stufenweise erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der durch Kopräzipitation entstandene Niederschlag ohne Elektrolytaustausch und pH-Wert-Veränderung bei einer Temperatur von 80°C und einer Reaktionszeit von 3 Tagen unter Rückfluss gehalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen Kernteilchen nach der Reaktion mit üblichen Hüllschichten, wie Poly- oder Oligosaccharide, Hydroxycarbonsäuren oder Aminosäuren stabilisiert werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass zur Bildung der Hüllschichten pH-Werte kleiner 7, bevorzugt zwischen 2 und 4, eingestellt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen Kernteilchen einer kontrollierten magnetischen Separation unterzogen werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass als polare Lösungsmittel Wasser, einschliesslich physiologische wässrige Lösungen, als auch mit Wasser mischbare Flüssigkeiten, wie Dimethylformamid, Glycerin, Ethylenglycol und Polyethylenglycol eingesetzt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass als organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, Ester, Ether oder Silikonöle oder fluorierte Verbindungen eingesezt werden.