DE102021203391A1

DE102021203391A1 - Verfahren zur Herstellung von offenporösen Knochenimplantaten aus Fasern, mit frei zugänglichen Leitstrukturen aus Fasern, die aus einem biokompatiblen Metall oder Metalllegierung gebildet sind

Info

Publication number: DE102021203391A1
Application number: DE102021203391.1A
Authority: DE
Inventors: Olaf Andersen; Cris KOSTMANN; Peter Quadbeck; Marcel Fink; Matthias Rüger
Original assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Current assignee: RUEGER, MATTHIAS, CH; Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 2021-04-06
Filing date: 2021-04-06
Publication date: 2022-10-06
Also published as: US20240191410A1; WO2022214351A1

Abstract

Bei dem Verfahren zur Herstellung von offenporösen Knochenimplantaten mit frei zugänglichen Leitstrukturen aus Fasern, die aus einem biokompatiblen Metall oder Metalllegierung gebildet sind, werden lange Fasern in mehreren Lagen jeweils in Form eines Vlieses, bei dem die Fasern in jeder Lage in einer gemeinsamen bevorzugten Achsrichtung ausgerichtet sind, übereinander angeordnet. In mindestens einer der Lagen wird eine Vernadelung, bei der einzelne Fasern der jeweiligen Lage in eine Achsrichtung ausgerichtet werden, die sich um mindestens 60° von der bevorzugten Achsrichtung, in der die anderen Fasern der Lage ausgerichtet sind, unterscheidet, durchgeführt. Die übereinander angeordneten Lagen werden in einer Heizeinrichtung punktuell über Sinterbrücken an Fasern stoffschlüssig durch eine Sinterung miteinander verbunden.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von offenporösen Knochenimplantaten aus Fasern, mit frei zugänglichen Leitstrukturen aus Fasern, die aus einem biokompatiblen Metall oder einer Metalllegierung gebildet sind. Bei dem Metall handelt es sich bevorzugt um Titan oder eine Titanlegierung, also einem Metall, mit dem keine physiologischen Beeinträchtigung eines Patienten auftritt oder zu befürchten ist.
Die Therapie größerer Knochendefekte ist nach wie vor ein nicht ausreichend gelöstes Problem in der Medizin. Dabei muss ein Implantat eine Leitstruktur für das Knochenwachstum darstellen und auch für ältere Patienten eine ausreichende Zellbesiedelung erlauben, bei denen der Heilungsvorgang aufgrund von osteoarthritischer Vorerkrankungen, verringerter Zellaktivität oder degenerierter Mikroarchitektur der Knochen stark verlangsamt ist. Gleichzeitig muss das Implantat schnell und zuverlässig die mechanische Festigkeit für eine schnelle postoperative Belastbarkeit gewährleisten und sollte biomechanisch an die jeweilige Belastungssituation angepasst sein.
So werden üblicherweise zum Beispiel poröse Implantate mittels Selektivem Laserstrahlschmelzen hergestellt. Mit diesem Verfahren sind Strukturen in der Größenordnung von 20 µm allerdings nicht herstellbar.
Stand der Technik ist auch die Herstellung von Titanfaserstrukturen durch Sintern. In den veröffentlichten Ansätzen wird dabei beispielsweise die Sinterdichte durch Veränderungen der Temperatur-Zeit-Programme bei der Wärmebehandlung zum Sintern variiert. Titanstrukturen auf der Basis von Langfasern wurden ebenfalls schon hergestellt. Ungradierte poröse Titanfaserstrukturen wurden darüber hinaus durch das Sintern von Fasern mit Faserdurchmessern von 70 µm - 120 µm und Porositäten von 40% - 80% mit den üblichen und typischen mechanischen Eigenschaften erreicht.
Der mögliche Nutzen für die Chirurgie von nichtgradierten und ungeordneten Gewebestrukturen wurde bereits nachgewiesen. Tierstudien zeigten beim Einsatz solcher Körper als Wirbelkörperersatz ein besonders gutes Einwachsverhalten. Dabei haben eine erhöhte Porosität und größere Porengrößen einen positiven Einfluss auf die Osteoinduktivität. In weiteren Untersuchungen wurde gezeigt, dass hochporöse Titanfaserstrukturen mit 60%, 78% und 87% Porosität ein verbessertes Einwachsverhalten bewirken. Insbesondere konnte bei einer Porosität von 87% eine geringere Differenzierung in Osteoklasten beobachtet werden. Bekannt ist, dass gesinterte Faserstrukturen eine stark anisotrope Struktur mit ebenso anisotropen Eigenschaften aufweisen können.
Es konnte auch nachgewiesen werden, dass mit nichtmetallischen porösen Materialien eine strukturelle Gradierung von Biomaterial ein Erfolgsfaktor für das Einwachsen des Knochens sein kann. Dazu konnten entsprechende Nachweise an gradierten HA-Scaffolds (Hydroxylapatit) geführt werden. Gradierungen in metallischen Faserstrukturen wurden in der Vergangenheit durch unterschiedliche Pressvorgänge in Verbindung mit variablen Sinterbedingungen realisiert. Die so hergestellten Strukturen bieten nur wenige Möglichkeiten für eine gezielte Strukturbeeinflussung.
Außerdem haben gesinterte poröse Faserstrukturen bisher nur eine begrenzte mechanische Festigkeit. Eine Berücksichtigung von bestimmten Belastungen im implantierten Zustand, die insbesondere auch richtungsabhängig sein können, ist bislang nur unzureichend erfolgt.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung Knochenimplantate zur Verfügung zu stellen, die ein gutes Einwachsverhalten und eine verbesserte, insbesondere auch richtungsabhängige Festigkeit aufweisen, wenn sie implantiert werden und implantiert worden sind.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit einem Verfahren, das die Merkmale des Anspruchs 1 aufweist, gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung können mit in abhängigen Ansprüchen bezeichneten Merkmalen realisiert werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden zuerst lange Fasern des Metalls oder der Metalllegierung in mehreren Lagen jeweils in Form eines Vlieses, bei dem die Fasern in jeder Lage in einer gemeinsamen bevorzugten Achsrichtung ausgerichtet sind, angeordnet.
Als Ausgangsprodukt für den Aufbau der porösen Strukturen kann man gestrehlte Fasern in Form von vernadelten Vliesen mit einem definiert einstellbaren Flächengewicht einsetzen. Die Herstellung dieser Vliese kann wie folgt erfolgen:

Das Strehlen ist ein mechanisches Herstellungsverfahren zur Erzeugung von metallischen Langfasern. Hierbei werden mit speziell geformten statischen Schneidmessern, an denen ein Ausgangsdraht mit ca. 3 mm Durchmesser geführt wird, Langfasern im Bereich von 60 µm bis 100 µm Durchmesser abgespant, aufgenommen und zu einer Rolle (Coil) aufgerollt.

Lange Fasern sollten eine Mindestlänge von 20 mm, bevorzugt 50 mm und besonders bevorzugt von mehr als 70 mm aufweisen.
Dieses Vlies von ca. 100 mm Breite kann anschließend wieder abgerollt werden. Der Ausgangsdraht kann mehrfach umgelenkt und an den Messern bis zu einer Breite von 100 mm geführt werden. Aus einem Vlies erhaltene Lagen können in Stücke mit jeweils definierter Länge geschnitten werden. Diese Abschnitte werden übereinandergelegt und anschließend auf einer Maschine vernadelt.
Im Begriff „Vernadeln“ sind auch Verfahren zur vertikalen Vernetzung inbegriffen, die auf Basis von Wasserstrahlen funktionieren. Ein solches Verfahren könnte ebenfalls zur vertikalen Vernetzung von Fasern genutzt werden. Mit der kinetischen Energie eines oder mehrerer lokal auf ein Faservlies ausgerichteter Wasserstrahlen können einzelne Fasern in diesem Bereich in ihrer Achsausrichtung verändert werden. Dadurch kann die Lage einzelner Fasern modifiziert werden und damit von der bevorzugten Achsrichtung der jeweiligen Lage abweichen. Bevorzugt können vernadelte Fasern senkrecht zur bevorzugten Achsrichtung der Fasern der jeweiligen Lage ausgerichtet werden, so dass diese Fasern von einer Oberfläche über die gesamte Dicke einer Lage und ggf. darüber hinaus ausgerichtet werden. Durch eine Vernadelung können auch mehrere übereinander angeordnete Lagen formschlüssig miteinander verbunden werden.
Anstelle von Wasserstrahlen sind auch mechanische Techniken für ein Vernadeln einsetzbar.
Bei der mechanischen Vernadelung können auf einem Halter fixierte Nadeln in den Faserstapel eintauchen und drücken einige Fasern in den Faserstapel mit bevorzugter Achsrichtung ein. Am unteren Ende der Nadeln befindet sich ein Widerhaken, der beim Herausfahren der jeweiligen Nadel Fasern wieder in die entgegengesetzte Richtung zieht.
Durch Relativbewegungen der Nadeln können sich Verhakungen bilden, so dass sich ein verfestigtes mehrlagiges Vlies mit einer vorbestimmten Flächenmasse in Form einer Lage herstellen lässt. Die Flächenmasse eines Implantats kann je nach Lagenanzahl eingestellt werden.
Die Ausgangsstrukturen für die Implantatherstellung können durch das Stapeln von mehreren vernadelten Lagen in verschiedenen Ausrichtungen der Fasern erhalten werden. Jedes einzelne vernadelte Vlies kann mit Langfasern mit überwiegend paralleler Ausrichtung der Fasern untereinander gebildet werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in mindestens einer der Lagen eine Vernadelung durchgeführt, bei der einzelne Fasern der jeweiligen Lage in eine Achsrichtung ausgerichtet werden, die sich um mindestens 60°, bevorzugt um 90° von der bevorzugten Achsrichtung, in der die anderen Fasern der Lage ausgerichtet sind, unterscheidet. Mit den so bei der Vernadelung ausgerichteten Fasern kann eine Verfestigung des Vlieses erreicht werden, da diese Fasern von einer Oberfläche einer Lage bis zumindest in die unmittelbare Nähe der gegenüberliegend angeordneten Oberfläche geführt werden können und dadurch eine Verbindung über die zumindest nahezu gesamte Dicke der jeweiligen Lage erreicht werden kann.
Die übereinander angeordneten Lagen werden dann in einer Heizeinrichtung unter geeigneten Atmosphärenbedingungen punktuell über Sinterbrücken an Fasern stoffschlüssig durch eine Sinterung miteinander verbunden. Eine punktuelle Versinterung von Fasern kann auch in den Fasern einer Lage erreicht werden, was insbesondere auf Fasern, die bei einer Vernadelung eine Richtungsänderung erfahren haben, mit Fasern die in der bevorzugten Achsrichtung ausgerichtet sind, zutrifft.
Eine bevorzugte Achsrichtung der Fasern einer Lage kann dabei bedeuten, dass die Fasern in der jeweiligen Lage, soweit dies mit entsprechendem Aufwand möglich und realisierbar ist, zumindest nahezu parallel zueinander ausgerichtet sein sollten.
Es sollten Fasern eingesetzt werden, die eine ausreichende Länge aufweisen. Die Mindestlänge sollte dabei bei mindestens 70% der Länge eines herzustellenden Implantats betragen. Größere Faserlängen sind jedoch zu bevorzugen. Dies betrifft insbesondere Anwendungsfälle, bei denen Implantate aus einem Halbzeug hergestellt oder Lagen, welche vorab in Form einer Rolle vorbereitet worden sind.
Es können zwei oder auch mehr als zwei Lagen übereinander angeordnet werden. Vorteilhaft kann in jeder der Lagen eine Vernadelung durchgeführt werden. Bei einer Vernadelung sollten mindestens 2% der Fasern einer Lage in ihrer Ausrichtung verändert worden sein.
Vorteilhaft können auch mindestens zwei unmittelbar übereinander angeordnete Lagen miteinander vernadelt werden, indem Fasern einer Lage in Fasern einer anderen Lage hineingedrückt und entsprechend ausgerichtet werden.
Es können auch Lagen, deren bevorzugte Achsrichtung, in der die jeweiligen Fasern ausgerichtet sind, sich um mindestens 45° voneinander unterscheidet, übereinander angeordnet werden. Dadurch kann die Festigkeit eines mit so ausgerichteten Fasern gebildeten Implantats positiv beeinflusst werden.
Es besteht auch die Möglichkeit, dass Lagen mit unterschiedlicher Dichte, in der die Fasern angeordnet sind, unterschiedlicher Porosität und/oder unterschiedlicher Dicke übereinander vor dem Sintern angeordnet werden. So kann ein gradierter Aufbau mit Bereichen erhöhter Festigkeit und Bereichen mit erhöhter Porosität und geringerer Festigkeit erhalten werden.
Beim Sintern ist es vorteilhaft, dass die übereinander angeordneten Lagen von zwei sich gegenüberliegenden Oberflächen, die senkrecht zu den bevorzugten Achsrichtungen in denen die Fasern der Lagen ausgerichtet sind, vor und während der Sinterung mit Druckkraftwirkung beaufschlagt werden. Dadurch kann man das Sinterverhalten positiv beeinflussen, da Fasern während des Sinterns direkt aneinander gedrückt werden und ein besserer punktueller Kontakt an sich berührenden einzelnen Fasern erreicht werden kann. Im einfachsten Fall kann man die übereinander angeordneten Lagen zwischen ausreichend festen und temperaturstabilen Deck- und Auflagen, beispielsweise geeigneten Sintersubstraten anordnen und zusätzlich eine Gewichtsauflage mit ausreichender Masse auf diesen Stapel zur Unterstützung während der Sinterung verwenden.
Während der Sinterung sollte eine konstante Gesamtdicke der übereinander angeordneten Lagen eingehalten werden, so dass eine vorgegebene Dicke für Implantate eingehalten werden kann, dazu kann man Abstandshalter einsetzen, die zwischen den Sintersubstraten angeordnet werden können.
Mit den übereinander angeordneten und miteinander versinterten Lagen kann ein Halbzeug hergestellt werden. Aus dem Halbzeug kann dann mindestens ein Knochenimplantat mit einem Trennverfahren aus dem jeweiligen Halbzeug herausgetrennt und in Form gebracht werden.
Das Trennen kann durch konventionelle mechanische Bearbeitungsverfahren erfolgen. Dabei kann das Halbzeug vor dem Trennen in seinem Inneren mit einem Infiltrat gefüllt und das Trennen nach dem Aushärten des Infiltrats durchgeführt und im Anschluss an das durchgeführte Trennen das Infiltrat wieder entfernt werden. Als Infiltrat kann man beispielsweise ein nicht vernetzendes Polymer oder Hartwachs einsetzen. Die Infiltrate können chemisch mit einem organischen Lösemittel oder mit einer thermischen Behandlung, die in einer Luftatmosphäre durchgeführt werden kann, entfernt werden. Bei der thermischen Behandlung sollte eine maximale Temperatur von 390 °C nicht überschritten werden.
Mit dem erfindungsgemäß hergestellten Implantatmaterial können biomechanisch belastungsoptimierte Strukturen mit definierten gerichteten Leitstrukturen für das Einwachsen von Knochenzellen zur Verfügung gestellt werden. Werkstofftechnisch ist der Goldstandard für Implantate Titan, das eine sehr hohe mechanische Festigkeit und gute Ermüdungseigenschaften mit hoher Biokompatibilität verbindet.
Durch die Verwendung von insbesondere Titan-Langfasern kann durch definierte Vorzugsrichtungen der Faserausrichtung die Realisierung definierter anisotroper Eigenschaften in einer horizontalen Ebene ermöglicht werden.
In vertikaler Richtung können gradierte Porenstrukturen durch lagenweise Schichtung von Lagen mit unterschiedlichen bevorzugten Achsrichtungen der jeweiligen Fasern erhalten werden. Das aus der lagenweisen Herstellung einerseits und teilweise geringen Dichte andererseits hervorgerufene ungelöste Problem der verringerten Scherfestigkeit kann mit der Erfindung durch gezieltes, nahezu vertikales Vernadeln und anschließendes Versintern der anisotropen und gradierten Volumenkörper erreicht werden.
Durch die lagenweise Schichtung von Fasern mit verschiedenen Faserdicken und unterschiedlichem Grad der vertikalen Vernetzung kann eine komplexe mechanische Antwort auf äußere Belastungssituationen erreicht werden. Dabei können auch sehr dünne Fasern mit Durchmessern < 20 µm verarbeitet und dadurch so gradierte Porenstrukturen mit entsprechend kleinen Strukturgrößen realisiert werden, die mit anderen Verfahren in dieser Form nicht herstellbar sind.
Mit einer solchen Kombination horizontaler und vertikaler Strukturierung können gerichtete Leitstrukturen mit sehr feinen Porenstrukturen ausgebildet werden, was durch gerichtete Kapillarkräfte zu einer verbesserten inneren Benetzung durch Körperflüssigkeiten führt und damit die Besiedelung mit Zellen erleichtert. Die Ausrichtbarkeit der Fasern in den einzelnen Lagen führt zu definierten anisotropen mechanischen Eigenschaften, so dass die mechanische Antwort des fertigen Implantats auf äußere Belastungskräfte zu Vorzugsrichtungen der entstehenden Mikroverformungen führen kann. Diese elastischen und mikroplastischen Verformungen führen infolge der mechanoperzeptiven Eigenschaften der Knochenzellen zur gerichteten Knochenneubildung und Neovaskularisierung. Damit erlaubt die in horizontaler und vertikaler Richtung gezielt einstellbare, komplex gradierte Mikrostruktur eine gezielt einstellbare Wachstumsrichtung von Knochenzellen im Implantatmaterial.
Durch die einstellbaren anisotropen mechanischen Eigenschaften auf der Basis von geschichteten, vernadelten und gesinterten Metallfasersträngen ergibt sich der Vorteil eines neuartigen Ansatzes zur Herstellung von Implantaten, die sowohl strukturell als auch mechanisch und biologisch besonders bei Vorliegen von verlangsamten Heilungsvorgängen optimierbar sind. Durch die anpassbare Steifigkeit zwischen Biomaterialien und dem umgebenden Knochen an der Implantationsstelle, besonders in Regionen mit hoher mechanischer Belastung, kann dem Stress-Shielding-Effekt individuell entgegengewirkt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung von offenporösen Knochenimplantaten mit frei zugänglichen Leitstrukturen aus Fasern, die aus einem biokompatiblen Metall oder Metalllegierung gebildet sind, bei dem lange Fasern in mehreren Lagen jeweils in Form eines Vlieses, bei dem die Fasern in jeder Lage in einer gemeinsamen bevorzugten Achsrichtung ausgerichtet sind, übereinander angeordnet werden und in mindestens einer der Lagen eine Vernadelung, bei der einzelne Fasern der jeweiligen Lage in eine Achsrichtung ausgerichtet werden, die sich um mindestens 60° von der bevorzugten Achsrichtung, in der die anderen Fasern der Lage ausgerichtet sind, unterscheidet, durchgeführt und die übereinander angeordneten Lagen in einer Heizeinrichtung punktuell über Sinterbrücken an Fasern stoffschlüssig durch eine Sinterung miteinander verbunden werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Lagen deren bevorzugte Achsrichtung, in der die jeweiligen Fasern ausgerichtet sind, sich um mindestens 45° voneinander unterscheidet, übereinander angeordnet werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Fasern unterschiedlicher Lagen, die unmittelbar übereinander angeordnet sind, miteinander vernadelt werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Lagen mit unterschiedlicher Dichte und/oder Dicke in der die Fasern angeordnet sind und unterschiedlicher Porosität übereinander vor dem Sintern angeordnet werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die übereinander angeordneten Lagen von zwei sich gegenüberliegenden Oberflächen, die senkrecht zu den bevorzugten Achsrichtungen in denen die Fasern der Lagen ausgerichtet sind, vor und während der Sinterung mit Druckkraftwirkung beaufschlagt werden.
Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass während der Sinterung eine konstante Gesamtdicke der übereinander angeordneten Lagen eingehalten wird.
Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass für die Einhaltung der konstanten Gesamtdicke Abstandshalter eingesetzt werden.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mit den übereinander angeordneten und miteinander versinterten Lagen ein Halbzeug hergestellt und mindestens ein Knochenimplantat mit einem Trennverfahren aus dem jeweiligen Halbzeug herausgetrennt und in Form gebracht wird.
Verfahren nach dem vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Halbzeug vor dem Trennen in seinem Inneren mit einem Infiltrat gefüllt und das Trennen nach dem Aushärten des Infiltrats durchgeführt und im Anschluss an das durchgeführte Trennen das Infiltrat wieder entfernt wird.
Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Infiltrat ein nichtvernetzendes Polymer eingesetzt wird, das mit einem Lösemittel entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Infiltrat ein Hartwachs eingesetzt wird, das thermisch wieder verflüssigt und entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Restinfiltrate durch thermisches Auslagern bei einer maximalen Temperatur von 390 °C in einer Luft enthaltenden Atmosphäre entfernt werden.