DE102016208024A1

DE102016208024A1 - Adsorbermaterial zur Prävention oder Behandlung von schweren Verläufen von Infektionskrankheiten

Info

Publication number: DE102016208024A1
Application number: DE102016208024.5A
Authority: DE
Inventors: Dietrich Seidel
Original assignee: B Braun Avitum AG
Current assignee: B Braun Avitum AG
Priority date: 2016-05-10
Filing date: 2016-05-10
Publication date: 2017-11-16
Also published as: WO2017194609A1; RU2018142031A; ZA201807160B; RU2018142031A3; CN109069445A; EP3454841A1; BR112018072237A2

Abstract

Zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von schweren Verläufen von Infektionskrankheiten, insbesondere von durch Virusinfektion, Pilzinfektion oder Parasiteninfektion hervorgerufenen Infektionskrankheiten, wird erfindungsgemäß ein Anionenaustauschermaterial als Adsorbermaterial eingesetzt. Das Adsorbermaterial ist dabei vorzugsweise in einem extrakorporalen Perfusionssystem enthalten und umfasst Kationen oder synthetische, halbsynthetische oder natürliche Polykationenketten, welche an Trägermaterialien fixiert sind, wobei Polykationenketten in linearer oder verzweigter Form vorliegen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Adsorbermaterial zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung von schweren Verläufen Infektionskrankheiten, insbesondere von durch Virusinfektion, Pilzinfektion oder Parasiteninfektion ausgelösten Infektionskrankheiten.
Unter normalen Umständen kann das menschliche Immunsystem Infektionskrankheiten, welche durch Viren, Pilze oder Parasiten ausgelöst werden, in angemessener Weise beherrschen. Die in den meisten Fällen harmlos verlaufenden Infektionskrankheiten können jedoch aufgrund vielfältiger Ursachen einen schweren Verlauf mit Komplikationen bis hin zum Tod nehmen.
Gerade bei Infektionen mit bestimmten Viren kam und kommt es immer wieder zu Epidemien mit einer hohen Zahl an Sterbefällen. Die Ebola-Epidemie 2014/2015 forderte mit über 11.000 Todesopfern und über 28.000 Erkrankungen die bislang höchste Zahl an Opfern dieses Virus und führte zu weltweiter Angst und Verunsicherung. Aber auch andere virale Infektionen fordern weltweit jährlich viele Tausende an Todesopfern, und eine Bedrohung durch Pilz- oder Parasiteninfektionen ist gerade bei Patienten, deren Immunsystem aus dem einen oder anderen Grunde geschwächt ist, nicht zu unterschätzen.
Patienten, deren Immunsystem aufgrund von bereits vorliegenden Infektionen oder aufgrund von genetischen oder erworbenen Defekten geschwächt ist, sind generell anfälliger für Infektionen und der Verlauf der Erkrankungen ist generell schwerer und führt sehr viel häufiger zum Tode als bei „gesunden” Patienten, also Patienten ohne Beeinträchtigung des Immunsystems. Der bisherige Therapieansatz schwerer Verläufe von Infektionskrankheiten besteht insbesondere bei Virusinfektionen in der Linderung der Symptome und gegebenenfalls einer unspezifischen antiviralen Therapie. Trotz aller Bemühungen ist aber dennoch häufig ein letaler Ausgang der Erkrankung gerade bei Infektion mit Viren, welche ein hämorrhagisches Fieber auslösen, zu beklagen. Ältere Menschen, Kinder und Menschen mit Defekten des Immunsystems sind besonders häufig unter den Todesopfern. Beispiele für derartige virale Infektionen sind neben Ebola Gelbfieber, Dengue-Fieber, Lassa-Fieber, Krim-Kongo- und Hanta-Fieber. Aber auch Infektionen durch Influenzaviren, Hepatitis-Virus, Cytomegalie-Virus und anderen können gerade bei diesen Patientengruppen eine erhebliches Risiko darstellen.
Bei bisherigen Therapieansätzen wurde auch eine Behandlung von bakteriellen Superinfektionen einbezogen und häufig eine Antibiotikagabe prophylaktisch oder therapeutisch eingesetzt. Dennoch konnte die Sterblichkeit gerade bei den großen viralen Epidemien, aber auch bei scheinbar harmlosen Virus-Infektionen, nicht zufriedenstellend gesenkt werden.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zu Grunde, einen neuen therapeutischen oder prophylaktischen Ansatz aufzuzeigen, um gerade im Rahmen von viralen Epidemien, aber auch im normalen klinischen Betrieb, die Sterblichkeit deutlich zu verringern und die Belastung der Patienten zu minimieren. Ferner sollte eine Möglichkeit bereitgestellt werden, bei Pilz- oder parasitären Infektionen auftretende Komplikationen zu vermeiden oder effektiv zu behandeln.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Adsorbermaterial zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung von schweren Verläufen von Infektionskrankheiten, wobei es sich bei dem Adsorbermaterial um ein Anionenaustauschermaterial handelt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass bakterielle Superinfektionen in vielen Fällen der oben genannten Virusinfektionen, Pilzinfektionen oder parasitären Infektionen eine bisher noch nicht in diesem Maße erkannte Rolle für die Letalität von Patienten spielen. Mehr und mehr ist zu erkennen, dass in einem hohen Maße die Patienten an Folgereaktionen der Immunantwort des Körpers auf Bestandteile von Bakterien leiden und die sich hieraus ergebenden Schäden an lebenswichtigen Organen nur schwer oder nicht mehr geheilt werden können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass es bei der bakteriellen Superinfektion zur Invasion von Bakterien in den Blutkreislauf kommt und eine sogenannte Bakteriämie auftritt. Die Folgereaktionen sind häufig sehr viel gravierender als die eigentliche (Virus-)Infektion verlaufen würde. Infolge einer Bakteriämie im Blutkreislauf des Menschen entstehen letztlich sogar schwere Komplikationen wie Sepsis, septischer Schock und Multiorganversagen mit meist tödlichem Ausgang.
Verantwortlich für die Pathogenität der gramnegativen Bakterien sind vor allem die sogenannten Lipopolysaccharide, LPS. Diese sind als Bestandteile der äußeren Membran gramnegativer Bakterien aus drei strukturell unterschiedlichen Regionen aufgebaut. Der Träger der toxischen Eigenschaften ist das Lipid A. Diese Subregion mit einem Molekulargewicht von 2000 Dalton besteht aus einem phosphoryliertem D-Glucosamin-Disaccharid, an das ester- und amidartig mehrere langkettige Fettsäuren gebunden sind (Bacterial Endotoxic Lipopolysaccharides, Morrison, D. C., Ryan, J. L. eds., 1992, CRC Press)
Die bakteriellen Lipopolysaccharide gelten als initiierende Mediatoren und wichtigste Toxine in der Pathogenese des septischen Schocks. Das klinische Bild einer Sepsis korreliert häufig mit der Höhe der LPS-Konzentration im Blut der Patienten (Nitsche, D. et al., Intensive Care Med., 12 Suppl., 1986, 185ff). Die Lipopolysaccharide stimulieren die als Makrophagen bezeichneten Fresszellen im Organismus zur Produktion und Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie TNF-α und Interleukinen.
Allerdings spielen nicht nur die LPS der gramnegativen Bakterien eine große Rolle, sondern es können daneben auch Infektionen durch grampositive Bakterien, welche keine LPS enthalten, zu Komplikationen führen, wobei sich insbesondere die gefährlichen Krankenhauskeime wie Staphylococcus aureus als besonders tückisch erwiesen haben, da sie inzwischen häufig gegenüber Antibiotika resistent sind. Nahezu 50% der septischen Patienten haben eine Infektion mit grampositiven Bakterien. Etwa 30% der Patienten leiden unter einer gemischten bakteriellen Infektion.
Die Toxine der grampositiven Bakterien, die Lipoteichonsäuren (LTA) befinden sich ebenfalls in der Zellwand und werden bei der Lyse der Bakterien freigesetzt. Die LTA bestehen aus Glyerin- oder Ribit-Polymeren, die über 1→3 Phosphodiester-Bindungen mit Glykolipiden oder Phosphatidyl-Glykolipiden verknüpft sind. Zusätzlich tragen die Polyglycerin- bzw. Ribit-Ketten Glucose und/oder N-Acetylglucosamin-Reste. Die LTA stimulieren analog LPS Monozyten und andere immunkompetente Zellen zur Cytokin-Produktion (Mattson, T., FEMS Immunol. Med. Microbiol. (1993) 7: 281–288) Die deletäre biologische Mediatorkaskade wird ähnlich wie bei LPS über lösliche und membranständige Rezeptoren, die sich im Blutkreislauf befinden, vermittelt bzw. angestoßen (Cleveland M. G., Infect. Immun. (1996) 64: 1906–1921).
In die Blutbahn eingeschwemmtes LTA bindet an die Zellen des Monozyten-Makrophagen-Systems und stimuliert diese zu einer gesteigerten Produktion und Freisetzung von Mediatoren (Cytokinen). Als initialer Mediator und potenter porinflammatorischer Stimulus wird zunächst der Tumor-Nekrose-Faktor a synthetisiert und in die Blutbahn sezerniert. Die nachfolgende biologische Signalverstärkung über Interleukine, Leukotriene, Prostaglandine und Interferone (Mediatorkaskade) kann schließlich schwere Störungen der Homöostase verschiedener biologischer Regelkreise und Organsysteme, wie beispielsweise das Krankheitsbild des septischen Schocks hervorrufen.
Somit nehmen die Lipopolysaccharide als initiierende Toxine der gramnegativen Bakterien und die Lipoteichonsäuren als hochpotente Pyrogene grampositiver Bakterien eine Schlüsselrolle hinsichtlich der Pathogenese einer Sepsis ein.
Wesentlich im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist aber die Erkenntnis, dass gerade bei Patienten, welche an einer bestehenden, insbesondere durch Viren ausgelösten Infektion leiden, Superinfektionen mit sowohl gramnegativen als auch grampositiven Bakterien eine erhebliche Bedrohung darstellen, da wiederum über septische Komplikationen den bereits durch die Primärinfektion geschwächten Patienten ein Multiorganversagen mit tödlichem Ausgang droht. Obwohl im Gegensatz zu massiven bakteriellen Infektionen in der Regel bei Superinfektionen zumindest anfangs eine geringe Bakterienlast vorliegt, bewirkt insbesondere die Behandlung solcher Patienten mittels Antibiose eine Freisetzung der Bakterientoxine in die Blutbahn. Anstelle einer Verbesserung des Krankheitszustandes kommt es dann häufig vielmehr zu Komplikationen und einer Verschlechterung des Allgemeinzustandes durch die Initiierung einer Abwehrkaskade, wie sie sonst nur bei schweren bakteriellen Infektionen auftritt.
Zudem führt die unkritische und prophylaktische Anwendung von Antibiotika bei nicht-bakteriellen Infektionen zur Resistenzbildung und Zerstörung der physiologischen Bakterienflora beispielsweise im Darm. Eine Verabreichung von Antibiotika sollte daher grundsätzlich mit Bedacht erfolgen. Gerade bei schwerwiegenden viralen Infektionen und schwerkranken Patienten ist es aber wünschenswert, frühzeitig eine bakterielle Superinfektion zu bekämpfen, insbesondere auch zu einem Zeitpunkt, zu dem die Art der Bakterien noch nicht festgestellt und damit auch noch nicht das jeweils angezeigte Antibiotikum bestimmt werden kann. Prophylaktische Maßnahmen wären wünschenswert, sind in diesem Zusammenhang aber mit erheblichen Risiken verbunden.
Durch die Einnahme nicht-steroidaler Antirheumatika, wie beispielsweise Ibuprofen oder Paracetamol, welche häufig zur Fiebersenkung eingesetzt werden, kann eine Granulozytopenie ausgelöst werden, welche das Risiko einer bakteriellen Superinfektion weiter erhöht. Darüber hinaus eröffnen intensivtherapeutische Maßnahmen, wie beispielsweise die Verwendung von Venenkathetern, Bakterien und anderen Krankheitserregern neue und unphysiologische Eintrittspforten, an welchen unter Umständen keine ausreichende Immunabwehr zur Verfügung steht.
Die erfindungsgemäßen Adsorptionsmittel wirken über die Bindung und damit die Entfernung der Bakterientoxine LPS und LTA aus Körperflüssigkeiten, insbesondere aus Blut, Blutplasma und Blutserum. Dadurch kann die Initiierung der Abwehrkaskade und die massive Ausschüttung von Cytokinen und weiteren Mediatoren des Immunsystems verhindert und die damit häufig einhergehenden Schäden an Organen verhindert werden. Die erfindungsgemäßen Adsorptionsmittel weisen gegenüber einer Antibiotikabehandlung, aber auch gegenüber anderen bisher eingesetzten Medikamenten zur Linderung oder Behandlung von Symptomen von bakteriellen Superinfektionen, den wesentlichen Vorteil auf, dass sie sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch eingesetzt werden können. In beiden Fällen besteht keinerlei Gefahr einer Resistenzbildung oder einer sich hieraus ergebenden weiteren Belastung für den Patienten. Vielmehr können bereits im Anfangsstadium schädliche Wirkungen von in die Blutbahn geratenden Bakterientoxinen abgefangen werden und die sich daraus ergebende Belastung des Immunsystems vermieden werden.
Aus diesem Grunde können die erfindungsgemäßen Adsorbermaterialien gerade auch bei schweren Verläufen von Infektionskrankheiten, insbesondere von Virusinfektionen mit beginnenden oder manifestierten bakteriellen Superinfektionen vorteilhaft eingesetzt werden. Eine Belastung des Patienten durch massive Freisetzung von toxischen Bakterienprodukten, welche durch Antibiotikabehandlung und die dabei erfolgende Abtötung der Bakterien entsteht, ist bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Adsorbermaterialien nicht zu befürchten. Die Möglichkeit der Vermeidung von Antibiotikagabe ist auch grundsätzlich vorteilhaft, da Resistenzbildungen heutzutage eine große Herausforderung für das Gesundheitssystem darstellen. Die Erkenntnis, dass mit den erfindungsgemäßen Adsorbermaterialien bei ihrer Verwendung zur Prävention oder Behandlung von schweren Verläufen von Infektionskrankheiten durch die Elimination der Auslöser der biologischen Mediatorkaskade, die die oben beschriebenen schweren Störungen verschiedener biologischer Regelkreise und Organsysteme hervorrufen, führt zu einem grundsätzlich neuen Ansatz bei der Behandlung betroffener Patienten. Während Antibiotikagaben bei durch Viren, Pilzen oder Parasiten hervorgerufenen Infektionserkrankungen erkennbar keine befriedigende Behandlung erlauben, kann mithilfe des erfindungsgemäßen Adsorbermaterials eine für den Patienten schonende und äußerst effektive Bekämpfung der schädlichen Auswirkungen von bakteriellen Superinfektionen bewirkt werden.
Die Verwendung eines erfindungsgemäßen Adsorbermaterials ermöglicht in besonderen Fällen, in denen von einer Gabe von Antibiotika nicht abgesehen werden kann oder soll, diese ohne eine Belastung der Patienten durch LPS und LTA vorzunehmen. Soweit gleichzeitig oder direkt auf die Antibiotikum-Verabreichung folgend die Adsorbermaterialien zur Anwendung kommen, werden durch das Abtöten der Bakterien in die Blutbahn eindringende Bakterientoxine sofort abgefangen und unschädlich gemacht. Auf diese Weise lässt sich eine sichere Antibiotika-Verabreichung ermöglichen, sodass sich die kombinierte Anwendung eines erfindungsgemäßen Adsorbermaterials und eines oder mehrerer Antibiotika als eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt.
In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das Adsorbermaterial insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, welche durch Virusinfektion, Pilzinfektion oder Parasiteninfektion hervorgerufen sind, bereitgestellt.
Wie erwähnt, sind bakterielle (Super-)Infektionen mit einer geringen Bakterienlast für das Immunsystem grundsätzlich zu bewältigen, ohne dass es zu wesentlichen Komplikationen kommt. Unter bestimmten Voraussetzungen kann jedoch bereits eine geringe Bakterienlast das Immunsystem eines Patienten überfordern und dann zu schwerwiegenden Komplikationen bis hin zum Tod führen. Dies ist insbesondere der Fall bei Patienten mit Immundefekten, die zum einen genetisch bedingt sein können oder aber auch durch eine medikamentöse Behandlung zur Immunsuppression, zum Beispiel nach Transplantationen. Gerade solche Patienten sind bereits bei banalen bakteriellen oder viralen Infekten einer erhöhten Gefährdung ausgesetzt. Eine leichte Infektion kann dann bereits zu schweren Verläufen führen, dies gilt auch für Pilz- oder Parasiteninfektionen. Ganz besonders gefährdet sind derartige unter einer Immunschwäche leidende Patienten, wenn es zur Infektion durch einen gefährlichen Virus kommt. Bei solchen Patienten ist z. B. eine prophylaktische Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Adsorbermaterial bereits zu einem Zeitpunkt angezeigt, bei dem sich noch keine massiven Krankheitssymptome abzeichnen. Es ist nämlich zu bedenken, dass aufgrund des geschwächten Immunsystems Krankheitsverläufe sehr viel schneller und gravierender ausfallen als bei Personen mit intaktem Immunsystem. Bei solchen Patienten kann daher ein schwerer Krankheitsverlauf verhindert werden, indem bereits frühzeitig eine prophylaktische Behandlung erfolgt.
Auch eine bereits bestehende Infektion führt zu einer Schwächung des Immunsystems gegenüber weiteren Angriffen von Krankheitserregern. In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird daher das erfindungsgemäße Adsorbermaterial zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von schweren Verläufen von Infektionskrankheiten, insbesondere von Virusinfektionen, eingesetzt, wenn eine Immunschwäche, ein Immundefekt oder eine Immunsuppression zu Grunde liegt oder/und derartiges durch eine (bestehende) Infektion ausgelöst wurde.
In einer besonderen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung handelt es sich bei dem Immundefekt um eine Granulozytopenie, Lymphozytopenie oder einen Immunglobulindefekt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung manifestieren sich derartige Immundefekte insbesondere durch mindestens einen der folgenden Parameter:

(a) eine absolute Granulozytenzahl des Patienten von < 1500 pro μl Blut, < 500 pro μl Blut, oder/und
(b) eine Absolutzahl von CD4+ T-Helfer-Zellen von < 500 pro μl Blut, bevorzugt < 200 pro μl Blut, wiederum insbesondere bei gleichzeitig niedrigem Anteil an naiven T-Helfer-Zellen (CD4+ CD27+ CD45 RA+), oder/und
(c) einen Spiegel an Gesamt-IgG im Blutserum von < 6 g/l, bevorzugt < 4 g/l, oder/und
(d) einen IgA-Mangel (gegenüber Normwerten) oder/und
(e) einen IgM-Mangel (gegenüber Normwerten).

Eine Granulozytopenie tritt passager bei Virusinfektion oder infolge der Anwendung nicht-steroidaler Antirheumatika auf, gravierend dagegen bei Leukämien oder Zytostatikatherapie oder nach Knochenmarkstransplantationen. Beim Vorliegen einer Granulozytopenie ist die absolute Granulozytenzahl in der Regel kleiner als 1500 pro Mikroliter Blut, bevorzugt kleiner 500 pro Mikroliter Blut.
Eine Lymphozytopenie tritt vor allem bei HIV-Patienten sowie infolge der Anwendung verschiedener Immunsuppressiva bei Autoimmunerkrankungen oder Organtransplantation auf. Beim Vorliegen einer Lymphozytopenie liegt die absolute Zahl der CD4+ T-Helfer-Zellen im Blut unter 500 und häufig sogar unter 200, insbesondere bei gleichzeitig niedrigem Anteil an naiven T-Helfer-Zellen (CD4+ CD27+ CD45 RA+).
Eine Lymphozytopenie bedingt ein erhöhtes Risiko für die Reaktivierung von Virusinfekten, zum Beispiel der Herpes-Gruppe wie Epstein-Barr-Virus (EBV), Varizella-Zoster-Virus (VZV), Herpes-simplex-Virus (HSV) und Cytomegalievirus (CMV), intrazellulären Bakterien wie Tuberkulose oder Parasiten wie Toxoplasmose.
Immunglobulindefekte können primär auftreten, d. h. angeboren sein, oder erworben sein, wie zum Beispiel bei malignen Erkrankungen, durch Zytostatikatherapie oder Proteinverlust. Beim Vorliegen eines Immundefekts ist der Spiegel an Gesamt-IgG im Blutserum < 6 g/Liter, insbesondere < 4 g/Liter oder/und es liegt ein IgA-Mangel oder/und ein IgM-Mangel vor.
Ein IgA-Mangel ist häufig primär und bedingt ein erhöhtes Risiko für Schleimhautinfektionen, wogegen ein IgM-Mangel zumeist erworben ist und ein erhöhtes Risiko für Infektionen durch Viren und gramnegative Bakterien mit sich bringt.
Bei beginnenden entzündlichen Erkrankungen wie zum Beispiel Virusinfekten mit Allgemeinsymptomen wie Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen, Abgeschlagenheit sowie organspezifischen Zeichen werden häufig als Entzündungsmarker der Spiegel an C-reaktivem Protein, die Leukozytenzahl im Blut sowie andere Entzündungsmarker bestimmt. Schwere Verläufe von Infektionskrankheiten und insbesondere von Virusinfektionen liegen im Rahmen der vorliegenden Erfindung dann vor, wenn mindestens für einen Entzündungsmarker folgende Bedingungen erfüllt sind oder einer der folgenden physiologischen Zustände vorliegt:

(a) eine Erhöhung des Spiegels an C-reaktivem Protein auf > 0,5 mg/dl (5 mg/l), insbesondere > 1 mg/dl (10 mg/l), wiederum insbesondere > 4 mg/dl (40 ml/l);
(b) eine Leukozytenzahl im Blutbild von < 4 × 10⁹/L oder > 9 × 10⁹/L;
(c) ein Differentialblutbild mit einer Lymphozytose oder/und Granulozytose ggf. mit Bildung von unreifen Zellformen;
(d) eine Erhöhung des Spiegels an Procalcitonin auf > 0,5 ng/l, insbesondere > 1 ng/l, wiederum insbesondere > 2 ng/l;
(e) eine starke Erhöhung des Spiegels an Interleukin 6 gegenüber dem Basiswert von 10 ng/l (10 pg/ml);
(f) Komplementverbrauch, insbesondere eine Verminderung des Spiegels an C3 und C4;
(g) eine disseminierte intravasale Gerinnung/Verbrauchskoagulopathie, insbesondere eine Verringerung des Spiegels an Thrombozyten und Antithrombin, abnorme Quick- und PTT-Werte oder/und ein Anstieg an D-Dimer.

Durch das erfindungsgemäße Adsorbermaterial werden bevorzugt schwere Verläufe von Infektionskrankheiten, insbesondere von Virusinfektionen, prophylaktisch oder therapeutisch behandelt, die mit Komplikationen wie systemischem inflammatorischem Response-Syndrom, Sepsis, schwerer Sepsis, septischem Schock oder/und Multiorganversagen einhergehen.
Virusinfektionen, welche einer bakteriellen Superinfektion zu Grunde liegen, können grundsätzlich durch Viren beliebiger Klassen bzw. jedes beliebigen Typs ausgelöst werden. Beispiele für derartige Virusinfektionen sind solche mit Influenzavirus, Cytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Hepatitisvirus, Herpesvirus, Humanem Immundefizienzvirus HIV oder mit einem Virus, das ein virales hämorrhagisches Fieber hervorruft, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lassa-Fieber (Arenaviridae), Rift-Valley-, Krim-Kongo- und Hanta-Fieber (Bunyaviridae), Ebola- und Marburg-Fieber (Filoviridae), Gelbfieber und Dengue-Fieber (Flaviviridae) und Chikungunya-Fieber (Togaviridae).
Bei einem nicht unerheblichen Anteil von Patienten mit Ebola-Fieber liegen Begleiterkrankungen wie vor allem Malaria, aber auch Rickettsiosen, Typhus abdominalis und andere nicht-typhöse Salmonellen-Infektionen, aber auch HIV-, HBV-, und HCV-Infektionen vor. Auch Bakteriämien und bakterielle Pneumonien wurden im Rahmen von Ebola beobachtet. So scheint es infolge der durch das Ebola-Virus verursachten Organschäden an unter anderem Nieren, Leber und Darm, und starken Entzündungsreaktionen beispielsweise zu einem Leck der Darmbarriere zu kommen. Hierdurch können Bakterien ins Blut gelangen. So können bakterielle Superinfektionen mit gramnegativen oder/und grampositiven Bakterien im Rahmen der Ebola-Infektion zu weiteren gravierenden Komplikationen führen.
Zur Behandlung der Ebola-Erkrankung wird bislang im Wesentlichen eine symptomatische Therapie durchgeführt, welche eine intensive medizinische Betreuung umfasst. Hierbei stehen fiebersenkende Maßnahmen, der Ausgleich des starken Flüssigkeits- und Elektrolytverlusts infolge der Diarrhoe durch intravenöse Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr sowie parenterale Ernährung zur Regulierung des Glukosehaushalts im Mittelpunkt. Im Frühstadium der Erkrankung gibt es vereinzelt auch Erfolge mit Rekonvaleszentenserum. Ein wirksames Virustatikum ist dagegen bisher nicht bekannt. Die Isolierung der Patienten ist von großer Bedeutung, um eine Infektion des medizinischen Personals oder anderer Personen zu verhindern. Insgesamt existieren bislang jedoch keine zufriedenstellenden Therapiemöglichkeiten und -Ansätze zur Behandlung von Ebola-Infektionen und damit in Zusammenhang stehenden Komplikationen. Vielmehr versterben trotz aller Bemühungen etwa die Hälfte der betroffenen Patienten.
Überraschenderweise wurde nunmehr festgestellt, dass gerade auch bei einer Ebola-Infektion durch einen Einsatz des erfindungsgemäßen Adsorbermaterials schwere letale Verläufe von Ebola-Infektionen teils verhindert werden können oder aber bereits manifestierte Komplikationen behandelt werden können und damit ein letaler Ausgang, der häufig letztlich durch Sepsis bzw. septischen Schock mit multiplen Organversagen verursacht ist, verhindert werden kann. Der Einsatz des erfindungsgemäßen Adsorbermaterials zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von schweren Verläufen von Ebola-Infektionen ist daher ein besonders bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Abgesehen von den dramatisch verlaufenden Epidemien, welche eben zum Beispiel durch das Ebola-Virus verursacht werden, werden Komplikationen aber auch bei anderen Infektionen, insbesondere bei Virusinfektionen beobachtet, und gerade Grippeerkrankungen fordern jährlich eine hohe Zahl an Todesopfern. So wurde für Deutschland zum Beispiel für die Wintersaison 2012/2013 der Influenza eine Mortalität in etwa 29.000 Fällen zugeschrieben (Epidemiologisches Bulletin, Nr. 3, 19. Januar 2015, Seite 17–20). Auch in diesem Zusammenhang kann das erfindungsgemäße Adsorbermaterial zur Verwendung in der Prävention oder Behandlung eingesetzt werden, um gerade die schweren Verläufe zu verhindern und die Letalität zu verringern.
Das erfindungsgemäße Adsorbermaterial ist in anderem Zusammenhang in der EP 1 602 387 B1 beschrieben. Auf die Offenbarung dieses Patentes wird hiermit im Hinblick auf die Ausgestaltung des Adsorbermaterials Bezug genommen.
Das im Rahmen der Erfindung zum Einsatz kommende Adsorbermaterial umfasst als funktionelle Gruppen Anionenaustauscher-Gruppen. Als Anionenaustauscher-Gruppen können Kationen oder synthetische, halbsynthetische oder natürliche Polykationenketten verwendet werden. Polykationenketten können in linearer oder verzweigter Form vorliegen, besonders bevorzugt sind längere Polykationenketten mit einer Vielzahl von kationischen Ladungen, welche auch als Tentakeln bezeichnet werden.
Die erfindungsgemäßen Adsorbermaterialien liegen bevorzugt in einem extrakorporalen Perfusionssystem vor. Patienten-Blut bzw. Blutplasma oder Blutserum wird durch dieses System geleitet und dabei bakterielle Lipopolysaccharide oder/und Lipoteichonsäuren entfernt. Das erfindungsgemäße Adsorbermaterial enthält die Anionenaustauscher-Gruppen, bevorzugt auf einem Trägermaterial fixiert. Geeignete Trägermaterialien sind poröses Glas oder/und mit organischen Polymerisaten oder Copolymerisaten beschichtetes Kieselgel, quervernetzte Kohlehydrate oder/und organische Polymerisate oder Copolymerisate in Form von porösen Partikeln oder mikroporösen Membran- oder/und Hohlfaserstrukturen. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Trägermaterial um ein Hohlfasermaterial.
Um diese Entfernung von LPS und LTA aus dem Blut, Plasma oder Serum möglichst effektiv zu gestalten, werden Hohlfasern eingesetzt, welche chemisch in solcher Weise modifiziert sind, dass die geladenen LPS- und LTA-Moleküle besonders gut gebunden und damit aus dem Blut oder Plasma entfernt werden.
Der Fachmann kennt für die Anwendung geeignete Hohlfasermaterialien. Diese bestehen insbesondere aus Polyamid, Polysulfon, Polyeter, Polyethylen, Polypropylen, Polyester oder Derivaten oder/und Mischungen solcher Polymere. In besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung bestehen die Hohlfasern aus Nylon.
Besonders günstig für die Modifikation der Trägermaterialien hat sich eine Propfpolymerisation erwiesen, bei der auf das Hohlfasermaterial die Anionenaustauscher-Gruppierungen aufgepropft werden. Derartige tentakelartige Fortsätze auf dem Grundmaterial sind besonders geeignet, große Mengen an LPS bzw. LTA-Molekülen zu binden. Hierdurch kann die Effizienz des Materials optimal ausgestaltet werden. Für diese Modifikation des Hohlfasermaterials mittels Tentakeln werden synthetische oder/und halbsynthetische oder/und natürliche Polykationen-Ketten eingesetzt, insbesondere solche, welche tertiäre oder und quartäre Amine aufweisen.
Das erfindungsgemäße Adsorbermaterial enthält besonders bevorzugt als Anionenaustauschergruppen Dialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoaryl-, Diarylaminoalkyl-, Diarylaminoaryl-, Trialkylammoniumalkyl-, Triarylammoniumalkyl-, Triarylammoniumaryl-, oder Trialkylammoniumaryl-Reste, Polymere aus positiv geladenen oder tertiäre oder quartäre Aminogruppen enthaltenden Aminosäuren, wie Polylysin, Polyarginin oder Polyhistidin, Mischpolymere oder Derivate hiervon oder Polyethylenimin.
Ein weiteres von der vorliegenden Erfindung umfasstes Adsorbermaterial ist das in der US 4,576,928 und der DE 39 32 971 beschriebene Polymyxin B.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das Adsorbermaterial ein mit Diethylaminoalkyl- bzw. Diethylaminalkyl-Resten modifiziertes Polyamid-Hohlfasermatierial, insbesondere Diethylaminoethyl-Polyamid (DEAE-Polyamid). Ferner kann als Adsorbermaterial DEAE-Cellulose eingesetzt werden. Dabei handelt es sich um ein Adsorbermateiral, das nicht nur Anionenaustauschergruppen umfasst, sondern zusätzlich hydrophobe Eigenschaften aufweist. Mit einem solchen DEAE-Celluloseadsorber (H. E. L. P Heparin Adsorber; B. Braun Melsungen) können insbesondere bakterielle LPS bei einem pH-Wert von 5.12 mit hoher Selektivität und Kapazität adsorptiv aus Vollblut oder/und Blutplasma eliminiert werden.
Gerade bei Verwendung von erfindungsgemäßen modifizierten Hohlfasermaterialien in bekannten extrakorporalen Perfusionssystemen, wie sie in den US Patenten 5,053,133 , 5,766,908 und in der WO 96/22316 beschrieben sind, können effektiv modifizierte Adsorbersysteme erzeugt werden, welche eine derart hohe Bindungskapazität und -spezifität aufweisen, dass sie in Filterkartuschen mit geringem Tot-Volumen von weniger als 160 ml eingesetzt werden können. Dies ermöglicht aufgrund des geringeren erforderlichen extrakorporalen Blutvolumens wiederum eine schonende Behandlung der Patienten.
Mit den bevorzugten erfindungsgemäßen Materialien kann auch bei physiologischem pH-Wert LPS und LTA mit hoher Selektivität und Kapazität adsorptiv aus Blut oder Plasma eliminiert werden. Blut- oder Plasmaproteine dagegen werden nur in geringer und in ihrer Zusammensetzung unschädlicher Menge adsorbiert. Insbesondere das für die Gerinnungskaskade wichtige Fibrinogen wird im Rahmen der bevorzugten erfindungsgemäßen Adsorbermaterialien nur in ganz geringer Weise aus dem Patientenblut entfernt, sodass die natürliche Blutgerinnung nicht beeinträchtigt wird.
Die bekannte Verwendung von Einmalkartuschen in solchen Systemen ist vorteilhaft und ermöglicht leichte Handhabbarkeit, aber auch sicheren Einsatz gerade auch im Hinblick auf die gebotene Verhinderung von Ansteckungen.
Während vielfältige mehr oder weniger erfolgreiche Behandlungsmethoden derzeit bei schweren Verläufen von Infektionskrankheiten zum Einsatz kommen, ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Adsorbermaterialien für die hierin beschriebenen Anwendungen noch nicht in Betracht gezogen worden. Die gezielte Anwendung der Adsorptionsmaterialien, insbesondere noch weit vor der Manifestation von gravierenden Auswirkungen von bakteriellen Superinfektionen auf die Patienten, wird eine deutliche Verringerung der schweren Verlaufsformen mit sich bringen und die Mortalität unter den betroffenen Patienten deutlich senken.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 1602387 B1 [0037]
US 4576928 [0044]
DE 3932971 [0044]
US 5053133 [0046]
US 5766908 [0046]
WO 96/22316 [0046]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Bacterial Endotoxic Lipopolysaccharides, Morrison, D. C., Ryan, J. L. eds., 1992, CRC Press [0009]
Nitsche, D. et al., Intensive Care Med., 12 Suppl., 1986, 185ff [0010]
Mattson, T., FEMS Immunol. Med. Microbiol. (1993) 7: 281–288 [0012]
Cleveland M. G., Infect. Immun. (1996) 64: 1906–1921 [0012]
Epidemiologisches Bulletin, Nr. 3, 19. Januar 2015, Seite 17–20 [0036]

Claims

Adsorbermaterial zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von schweren Verläufen von Infektionskrankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Absorbermaterial um ein Anionenaustauschermaterial handelt.
Adsorbermaterial zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Infektionskrankheiten durch Virusinfektion, Pilzinfektion oder Parasiteninfektion, insbesondere durch Virusinfektion hervorgerufen sind.
Adsorbermaterial zur Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Adsorbermaterial gleichzeitig mit oder direkt auf eine Antibiotikagabe folgend eingesetzt wird.
Absorbermaterial zur Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die schweren Verläufe von Infektionskrankheiten, insbesondere von Virusinfektionen, mit beginnenden oder manifestierten bakteriellen Superinfektionen assoziiert sind.
Absorbermaterial zur Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei den schweren Verläufen von Infektionskrankheiten, insbesondere von Virusinfektionen, ein Immundefekt oder eine Immunsuppression zu Grunde liegt oder/und derartiges durch die Infektion ausgelöst wurde.
Absorbermaterial zur Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Immundefekt eine Granulozytopenie, Lymphozytopenie oder ein Immunglobulindefekt ist.
Absorbermaterial zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die schweren Verläufe von Infektionskrankheiten, insbesondere von Virusinfektionen, mit Komplikationen einhergehen, die ausgewählt sind aus systemischem inflammatorischem Response-Syndrom, Sepsis, schwerer Sepsis, septischem Schock oder/und Multiorganversagen.
Absorbermaterial zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, wobei es sich bei den Virusinfektionen um Infektionen mit Influenzavirus, Cytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Hepatitisvirus, Herpesvirus, Humanem Immundefizienzvirus HIV oder um Infektionen mit einem Virus handelt, das ein virales hämorrhagisches Fieber, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lassa-Fieber (Arenaviridae), Rift-Valley-, Krim-Kongo- und Hanta-Fieber (Bunyaviridae), Ebola- und Marburg-Fieber (Filoviridae), Gelbfieber und Dengue-Fieber (Flaviviridae) und Chikungunya-Fieber (Togaviridae), insbesondere Ebola-Fieber oder Gelbfieber, auslöst.
Adsorbermaterial zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Adsorbermaterial in einem extrakorporalen Perfusionssystem enthalten ist.
Adsorbermaterial zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei als Anionenaustauschermaterial Materialien verwendet werden, welche als Anionenaustauschergruppen Kationen oder synthetische, halbsynthetische oder natürliche Polykationenketten an Trägermaterialien fixiert enthalten, wobei Polykationenketten in linearer oder verzweigter Form vorliegen.
Adsorbermaterial zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei als Trägermaterial ein Hohlfasermaterial verwendet wird, auf welches Polykationen-Tentakeln bevorzugt durch Pfropfpolymerisation aufpolymerisiert wurden.
Adsorbermaterial zur Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die Anionenaustauschergruppen aus Kationen- oder Polykationenketten bestehen, welche tertiäre oder/und quartäre Amine umfassen oder/und wobei die Anionenaustauschergruppen Dialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoaryl-, Diarylaminoalkyl-, Diarylaminoaryl-, Trialkylammoniumalkyl-, Triarylammoniumalkyl-, Triarylammoniumaryl-, oder Trialkylammoniumaryl-Reste, Polymere aus positiv geladenen oder tertiäre oder quartäre Aminogruppen enthaltenden Aminosäuren, wie Polylysin, Polyarginin oder Polyhistidin oder Mischpolymere oder Derivate hiervon oder Polyethylenimin sind.