DE102016124644A1

DE102016124644A1 - Echtzeitcharakterisierung von pharmazeutischen Tablettenbeschichtungen mittels Raman-Spektroskopie

Info

Publication number: DE102016124644A1
Application number: DE102016124644.1A
Authority: DE
Inventors: Sean J. Gilliam
Original assignee: Kaiser Optical Systems Inc
Current assignee: Kaiser Optical Systems Inc
Priority date: 2015-12-31
Filing date: 2016-12-16
Publication date: 2017-07-06
Also published as: CN106932015B; US20170191947A1; US10365229B2; CN106932015A

Abstract

Eigenschaften pharmazeutischer Tabletten, unter anderem Oberflächenrauheit, Glanz und Temperatur, werden in Echtzeit mittels Raman-Spektroskopie bestimmt. Bereitgestellt wird eine Vielzahl beschichteter pharmazeutischer Tabletten mit einer Verteilung bekannter Werte einer zu modellierenden Oberflächeneigenschaft. Das Raman-Spektrum jeder beschichteten Tablette wird erfasst, um eine Verteilung von Raman-Spektren zu erzeugen. Dann wird ein korrelatives Modell auf der Grundlage der Verteilung der erfassten Raman-Spektren im Verhältnis zur Verteilung der bekannten Werte der gemessenen Eigenschaft entwickelt. Das Raman-Spektrum der pharmazeutischen Tablette wird dann während und/oder nach einem Beschichtungsprozess erfasst, und der Wert der Oberflächeneigenschaft der Tablette wird unter Verwendung des korrelativen Modells bestimmt. Die mit der Modellentwicklung verbundenen Schritte werden offline ausgeführt, während der oder (die) mit dem Erfassen der Raman-Spektren der pharmazeutischen Tablette verbundene(n) Schritt oder Schritte während (vorzugsweise) oder nach dem Online-Beschichtungsprozess online unter Verwendung eines fasergekoppelten Messkopfs für Fernmessungen ausgeführt wird (werden).

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich allgemein auf die Verarbeitung pharmazeutischer Tabletten und insbesondere auf die Echtzeitüberwachung und -bestimmung von Tablettenglanz, Oberflächenrauheit und Tablettentemperatur mittels Raman-Spektroskopie.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Beschichtung von Tabletten ist in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet. Solche Beschichtungen werden aus zwei Hauptgründen aufgetragen: um ein gewünschtes kosmetisches Erscheinungsbild zu erreichen und in einigen Fällen, um einen Stoff, beispielsweise einen arzneilich wirksamen Bestandteil (active pharmaceutical ingredient, API), zur Steuerung der Wirkstoffabgabe einzubringen.
Während des Beschichtungsprozesses ändern sich beim Hinzufügen der Beschichtung mehrere mit der Beschichtung verbundene Eigenschaften, wenn die Beschichtung in der Tablettenbeschichtungsmaschine (Coater) auf die Tablette aufgetragen wird. Zu diesen Eigenschaften können Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und Tablettentemperatur gehören. Die Eigenschaften der Beschichtung selbst wie Konzentration(en) und Zusammensetzung(en) des Beschichtungsmaterials, Zusammensetzung des Tablettenkerns sowie die Eigenschaften des Coaters (d. h. Sprühgeschwindigkeit, Eintrittstemperatur, Trommeldrehzahl usw.) spielen dafür eine Rolle, wie sich diese kritischen Beschichtungseigenschaften(-werte) im Verlauf des Prozesses verändern und was diese Werte am Ende des Beschichtungsprozesses sind.
Für diese Eigenschaften werden üblicherweise vordefinierte Grenzwerte gesetzt, die während des Beschichtungsprozesses erreicht oder überschritten werden. Solche Grenzwerte können von der Anwendung der Tabletten, Gepflogenheiten, der Art des Produkts und so weiter abhängen. Deshalb kommt es darauf an, dass diese Eigenschaften erreicht werden, bevor die Tabletten zum Verpacken freigegeben werden können. Wenn eines oder mehrere gewünschte Merkmale nicht eingehalten werden, kann eine Tablettencharge wegen schlechter Beschichtungsqualität als Ausschuss ausgesondert werden, was zu wirtschaftlichen Verlusten führt. Die derzeitige Vorgehensweise beim Messen von Oberflächenrauheit und Tablettenglanz ist auf Offline-Verfahren beschränkt, üblicherweise am Ende der Charge. Wenn während der Charge eine kleine Sichtprobenmenge entnommen wird (d. h. mit einer Lanze zur Probenentnahme, dem sogenannten Thief), wird die Messung Tablette für Tablette mit einer relativ langsamen Offline-Methode durchgeführt. Der Offline-Test benötigt Zeit, und wenn sich die Eigenschaften nicht in der Weise entwickeln, wie sie es während des Beschichtungsprozesses tun sollten, können bei einer kontinuierlichen Fertigung die notwendigen Änderungen des Prozesses nicht in einer relativ sofortigen Weise vorgenommen werden. Bei Offline-Prozessen kann die Charge eine Zeit lang in Quarantäne gehalten werden, wenn Messungen erfasst werden, bevor die Charge genehmigt und freigegeben werden kann. Die zusätzlichen Schritte kosten Zeit und Geld.
Darüber hinaus kann die Kenntnis der Temperatur der Tablette während des Beschichtungsprozesses dabei helfen, mögliche temperaturbedingte Veränderungen an möglicherweise temperaturempfindlichen Bestandteilen in der Tablette auszuschließen, beispielsweise polymorphe Veränderungen in wirkstoffbeladenen Beschichtungen. Temperaturmessungen könnten, falls sie erfasst werden, schwierig an den einzelnen Tabletten selbst zu messen sein und würden die Verwendung eines weiteren Sensors für diese Messung erfordern was zusätzliche Kosten verursachen würde.
Bei der derzeit üblichen Vorgehensweise zum Messen von Tablettenglanz und -rauheit wird mit Offline-Testverfahren gearbeitet. Bei der Oberflächenrauheit wird beispielsweise ein Offline-Laserprofilometer an Tabletten verwendet, die entweder während der Charge oder, was üblicher ist, nachdem die Tablettencharge beschichtet ist, aus dem Coater entnommenen werden. Andere Verfahren zum Prüfen der Oberflächenrauheit wie Aufnahmen mit einem Rasterelektronenmikroskop, Analysen mittels energiedispersiver Röntgenspektroskopie (EDX) und Bildgebung mittels gepulster Terahertzstrahlung (TPI) können ebenfalls offline eingesetzt werden. Ein weiteres mögliches Verfahren zur Quantifizierung der Oberflächenrauheit ist Verwendung von Nahinfrarot(NIR)-Spektroskopie. Das NIR-Verfahren beruht auf einem diffusen Rechtecksignal, und wenn die Oberflächenrauheit an der in eine feste Geometrie eingespannten Tablette gemessen wird, könnte sie möglicherweise aus dem Beschichtungssignal abgeleitet werden.
Was den Tablettenglanz betrifft, so wird diese Beschichtungseigenschaft üblicherweise offline mit einem Glanzmesser gemessen einer Vorrichtung, die einen Lichtstrahl in einem vorgegebenen Winkel mit einer fest eingestellten Stärke auf die Tablettenoberfläche lenkt. Die reflektierte Stärke wird im gleichen, jedoch gegenüberliegenden Winkel gemessen. Bei diesem Verfahren muss die Tablette für die Messung aus dem Coater entnommen werden, was eine Echtzeitmessung an Ort und Stelle ausschließt.
Bei Messungen der Tablettentemperatur entweder während des Beschichtens oder während des Auslaufs der Tabletten aus dem Coater besteht die übliche Vorgehensweise darin, die Temperatur mittels eines Thermoelements oder eines berührungslosen Infrarot(IR)-Thermometers zu überwachen. Bei Letzerem darf der Laserstrahl des IR-Thermometers nur auf die Tabletten fokussiert sein, sonst wird die Messung ungenau, da die Tabletten/das Tablettenbett eine andere Temperatur aufweisen können/kann als die umgebenden Flächen, insbesondere bei kontinuierlich arbeitenden Coatern.
Sowohl die Oberflächenrauheit als auch der Tablettenglanz sind bereits mit Raman in einer Bildgebungs- oder Mapping-Geometrie mittels eines Raman-Mikroskopaufbaus untersucht worden. Dies erfolgt derzeit jedoch offline jeweils für eine Einzeltablette. Messungen der Tablettentemperatur können mit einer weiteren, in das Tablettenbett hineinragenden IR-Vorrichtung durchgeführt werden. Die Beschichtungstemperatur kann auch unter Verwendung der Lufttemperaturen am Coatereinlass und -auslass gemessen werden, doch zwischen den Temperaturen und der Tablettentemperatur könnte eine komplexe Beziehung bestehen. Die Temperatur kann in Pseudoechtzeit gemessen werden, wenn einzelne Tabletten in verschiedenen Zeitabständen während des Prozesses entnommen würden. Dies ist jedoch ein zerstörendes Verfahren, da Tabletten nach ihrer Entnahme für die Messung nicht wieder in den Prozess zurückgeführt werden können.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich allgemein auf die Prüfung pharmazeutischer Tabletten und insbesondere auf die Überwachung und Bestimmung von Tabletteneigenschaften mittels Raman-Spektroskopie. In bevorzugten Ausführungsformen sind diese Eigenschaften u. a. Oberflächenrauheit, Glanz und Temperatur, die in Echtzeit mit den Verfahren und Vorrichtungen erfasst werden, welche hier beschriebenen werden.
Ein Verfahrensaspekt der Erfindung beinhaltet die Schritte des Messens einer Vielzahl beschichteter pharmazeutischer Tabletten, die eine Verteilung bekannter Werte einer zu modellierenden Oberflächeneigenschaft aufweisen. Das Raman-Spektrum jeder beschichteten Tablette wird erfasst, um eine Verteilung von Raman-Spektren zu erzeugen. Auf der Grundlage der Verteilung der erfassten Raman-Spektren im Verhältnis zur Verteilung der bekannten Werte der gemessenen Eigenschaft wird ein korrelatives Modell entwickelt. Das Raman-Spektrum der pharmazeutischen Tablette wird dann während oder nach einem Beschichtungsprozess erfasst, und der Wert der Oberflächeneigenschaft der Tablette wird unter Verwendung des korrelativen Modells bestimmt.
Zu der Methode gehört insbesondere ein Messen einer Vielzahl beschichteter pharmazeutischer Tabletten, um unterschiedliche Verteilungen bekannter Werte einer Vielzahl von Oberflächeneigenschaften zu modellieren, und ein Abgleichen der erfassten Raman-Spektren mit den bekannten Werten jeder zu modellierenden Oberflächeneigenschaft. Das korrelative Modell wird auf der Grundlage der Verteilung in den erfassten Raman-Spektren im Verhältnis zur Verteilung in den bekannten Werten jeder gemessenen Eigenschaft entwickelt. In allen Ausführungsformen kann ein univariates oder multivariates Modell entwickelt werden.
Die mit der Modellentwicklung verbundenen Schritte werden vorzugsweise offline ausgeführt, während der (die) mit dem Erfassen der Raman-Spektren der pharmazeutischen Tablette verbundene(n) Schritt oder Schritte während oder nach dem Online-Beschichtungsprozess online unter Verwendung eines fasergekoppelten Fernmesskopfs ausgeführt wird (werden). Ein System würde ferner eine Vorrichtung zum Speichern eines Datensatzes beinhalten, der eine Verteilung bekannter Werte einer Oberflächeneigenschaft aufweist, die durch die Messung einer Vielzahl beschichteter pharmazeutischer Tabletten erfasst wird, und einen Prozessor, der zum Empfangen des Datensatzes und der Verteilung der Raman-Spektren konfiguriert ist, um das korrelative Modell zu entwickeln. Es ist zwar wünschenswert, aber nicht notwendig, dass dasselbe Raman-Spektrometer und derselbe Prozessor für die Offline-Entwicklung des Modells und die Online-Analysen verwendet werden können.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Schaubild, das die Raman-Korrelation beim Tablettenglanz während des Beschichtens darstellt, wobei Messwerte eines Offline-Tests gegen online vorhergesagte Raman-Werte aufgetragen werden;
2 ist ein Schaubild, das die Raman-Korrelation beim Tablettenglanz während des Beschichtens darstellt, wobei Messwerte eines Offline-Tests gegen online vorhergesagte Raman-Werte für eine Vielzahl von Durchgängen aufgetragen werden;
3 ist ein Schaubild, das die Raman-Korrelation bei der Oberflächenrauheit von Tabletten während des Beschichtens darstellt, wobei Messwerte eines Offline-Tests gegen online vorhergesagte Raman-Werte aufgetragen werden;
4 ist ein Schaubild, das die Raman-Korrelation bei der Oberflächenrauheit von Tabletten während des Beschichtens darstellt, wobei Messwerte eines Offline-Tests gegen online vorhergesagte Raman-Werte für eine Vielzahl von Durchgängen aufgetragen werden;
5 ist ein Schaubild das die Raman-Korrelation bei der Tablettentemperatur während und nach dem Beschichten darstellt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Allgemein gesagt, macht sich diese Erfindung die Raman-Spektroskopie zunutze, um Oberflächenrauheit, Glanz und Temperatur eines beschichteten Gegenstands zu messen. Sie ist zwar auch auf andere Branchen anwendbar, die offenbarten Beispiele gehören aber zu Beschichtungen pharmazeutischer Tabletten.
Als Instrumentierung wird ein fasergekoppelter Raman-Messkopf verwendet, vorzugsweise innerhalb des Coaters selbst. Jeder geeignete, im Handel erhältliche Messkopf kann verwendet werden, darunter auch die von Kaiser Optical Systems, Inc. aus Ann Arbor, US-Bundesstaat Michigan, hergestellten und verkauften, zu denen ferner ein optischer Messkopf mit großer Erfassungsfläche gehört, der in der US-Patentschrift Nr. 7148 963 beschrieben ist, deren gesamter Inhalt durch Verweisung hier aufgenommen wird.
Raman hat die Fähigkeit, sowohl aus der Ferne die Erregungsquelle für einen bestimmten Prozess bereitzustellen als auch das gestreute Raman-Licht aus der Ferne zu erfassen. Dank der Fähigkeit von Raman, die für einen Stoff charakteristischen chemischen und physikalischen Informationen nachzuweisen, wenn der Messkopf in einem pharmazeutischen Coater (gleich ob chargenweise oder kontinuierlich arbeitender Coater) angeordnet ist, können die chemischen und physikalischen Informationen der Tabletten selbst in Echtzeit an jedem Punkt des Beschichtungsprozesses und in einer zerstörungsfreien Weise erfasst werden.
Gemäß der Erfindung bietet diese Rückführung von Echtzeitinformationen mehrere Vorteile, darunter: (1) Echtzeit-Rückführungsregelung des Beschichtungsprozesses durch Überwachen der tatsächlichen chemischen und physikalischen Tabletteninformationen; (2) prädiktive Bestimmung des Endpunktes für einzelne Eigenschaften; und (3) Bestimmung der Eigenschaften am Chargenende mit dem Ziel des Verzichts auf die Durchführung zusätzlicher Offline-Tests, sodass Tabletten in Echtzeit freigegeben werden können.
Dank der Fähigkeit, spektrale Signaturen mehrerer physikalischer und chemischer Eigenschaften in Echtzeit innerhalb desselben Spektrums zu erfassen, ist Raman in der Lage, quantitative Tabletteninformationen im Hinblick auf Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und Tablettentemperatur zusammen mit dem %-Satz der Gewichtszunahme der Beschichtung abzuleiten, da eine direkte Korrelation zwischen dem %-Satz der Gewichtszunahme und der Dicke der Tablettenbeschichtung besteht.
Wenn zu einem späteren Zeitpunkt Referenzmessungen in einem Offline-Test durchgeführt werden, können Korrelationen in Bezug auf eine bestimmte Eigenschaft und wie sich diese Eigenschaft im Verhältnis zu einem erfassten Raman- Spektrum verändert abgeleitet werden, unabhängig davon, ob das Spektrum in Echtzeit oder nach dem Durchgang erfasst wurde. Solche Korrelationen können in einem univariaten und/oder multivariaten Raum aufgestellt werden, um Online-Erfassungen von Raman-Spektren zu diskreten, quantifizierbaren Offline-Eigenschaften in Beziehung zu sehen, die Offline über Messungen zum Testen der Tabletteneigenschaften erfasst wurden. Es wurde beispielsweise gezeigt, dass Korrelationen zwischen Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und/oder Tablettentemperatur sowie dem %-Satz der Gewichtszunahme der Beschichtung und Veränderungen im Spektrum der Tabletten bei verschiedenen quantifizierbaren Beträgen jeder Eigenschaft hergestellt werden können. Eine Vorverarbeitung des Spektrums zusammen mit einer multivariaten Analyse, beispielsweise mittels PLS (Partial Least Squares, partielle kleinste Quadrate) und/oder Indirect Hard Modeling (IHM), stellt Informationen bereit, die auf einer Zeitskala aufgetragen werden können, um einem Bediener in Echtzeit den quantifizierbaren Status von Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und Tablettentemperatur während und nach dem Beschichtungsdurchlauf mitzuteilen.
Gemäß der Erfindung werden die Raman-Spektren während eines oder mehrerer Beschichtungsdurchläufe in festgelegten Zeitabständen während jedes Durchlaufs erfasst. Während und/oder nach dem Beschichtungsprozess werden mehrere beschichtete (oder teilweise beschichtete) Tablettenstichproben mittels Offline-Tests quantitativ auf Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und Tablettentemperatur gemessen. Zu bestimmten Stichproben-Zeitpunkten wird anhand der erfassten Raman-Spektren der Stichproben ein quantitatives Modell aufgebaut, das jede Eigenschaft mit den Veränderungen im Raman-Spektrum korreliert, die innerhalb der Menge an Tabletten aufgetreten sind. In einer möglicherweise weniger korrelativen Modalität (gegenüber Online-Messungen) werden mit verschiedenen Werten von Oberflächenrauheit, Tablettenglanz usw. beschichtete Stichproben mittels Raman offline analysiert und danach mit den Werten aus ihren Offline-Tests korreliert. Nachdem dieses Modell erstellt wurde, wird es mit einem in einen pharmazeutischen Coater integrierten Raman-Messkopf in Echtzeit angewendet. Die einzelnen Schritte einer bevorzugten Ausführungsform sind wie folgt:

1a. Beschichten einer (statistisch) großen Menge an Tabletten, die verschiedene bekannte Beträge von Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und/oder Tablettentemperatur besitzen. Die Kenntnis dieser Beträge sollte mit einer Messvorrichtung für Offline-Tests bestimmt werden, die normalerweise zum Ermitteln dieser Werte verwendet wird, darunter jene Vorrichtungen, die im Hintergrund der Erfindung erörtert wurden.
2a. Über einen vorab festgelegten Anteil der Gesamterfassungszeit, der für ein ausreichendes Signal-Rausch-Verhältnis angemessen ist, Offline-Erfassen von Raman-Spektren jeder Einzeltablette für die Korrelation mit Einzelwerten von Offline-Tests.
3a. Abgleichen der Erfassungen von Raman-Spektren mit den Werten quantitativer Offline-Tests für die zu modellierende Eigenschaft.
4a. Anwenden einer Vorverarbeitung der Spektren auf die Menge der Raman-Spektraldaten, um nicht korrelative Veränderungen zu minimieren und durch die relevanteEigenschaft bedingte korrelative Veränderungen zu verstärken.
5a. Ermitteln, ob ein univariater oder multivariater Modellierungsansatz benötigt wird. Aufbauen eines korrelativen Modells, um Veränderungen der Spektren zu Veränderungen in quantitativen Tests in Beziehung zu setzen.
6a. Verfeinern des Modells unter Verwendung einer Modellierungsstatistik, um die Korrelation zu den Testwerten zu verbessern und/oder Rauschen, systematische Fehler oder unerwünschte Artefakte zu verringern.
7a. Anwenden dieses Modells/dieser Modelle auf anderen Datensätze für die quantitative Vorhersage jedes Testwerts (unabhängig davon, ob künftig online oder offline).

Eine alternative Ausführungsform beinhaltet die folgenden Schritte:

1b. Ausführen eines Beschichtungs-Versuchsplans (design of experiment, DoE), um eine (statistisch) große Menge von (Online-)Tabletten herzustellen, die verschiedene Werte von Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und/oder Tablettentemperatur aufweisen.
2b. Während des DoE-Beschichtungsprozesses Erfassen der Raman-Spektren zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb des Beschichtungsprozesses unter Verwendung der gleichen Gesamterfassungszeit (insbesondere am Anfang und Ende des Beschichtungszyklus).
3b. Nach dem Beschichtungszyklus Analysieren einer Teilmenge der Stichproben aus jeder Charge mittels des Offline-Tests.
4b. Abgleichen der Erfassungen von Raman-Spektren mit quantitativen Offline-Werten für die zu modellierende Eigenschaft (Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und/oder Tablettentemperatur).
5b. Anwenden einer Vorverarbeitung der Spektren auf die Menge der Raman-Spektraldaten, um nicht korrelative Veränderungen zu minimieren und korrelative Veränderungen der relevanten Eigenschaft zu verstärken.
6b. Ermitteln, ob ein univariater oder multivariater Modellierungsansatz benötigt wird. Aufbauen eines korrelativen Modells, um Veränderungen der Spektren zu Veränderungen in quantitativen Tests in Beziehung zu setzen.
7b. Verfeinern des Modells unter Verwendung einer Modellierungsstatistik, um die Korrelation zu den Testwerten zu verbessern und/oder Rauschen, systematische Fehler oder unerwünschte Artefakte zu verringern.
8b. Anwenden dieses Modells/dieser Modelle auf andere Datenbestände für die quantitative Vorhersage jedes Testwerts (unabhängig davon, ob künftig online oder offline).

Die durch die Erfindung möglich gemachten Echtzeitinformationen gestatten es, über eine Rückführungsschleife sofortige Anpassungen vorzunehmen, um die Eigenschaften bei einer Abweichung von einer geplanten Bahn zu korrigieren. Darüber hinaus sind diese Eigenschaften am Ende der Charge (als Gesamtwert) bekannt, sodass zusätzliche Offline-Messungen nicht durchgeführt zu werden brauchen. Während eines Beschichtungsprozesses sollte die Raman-Erfassung auf eine geeignete Gesamterfassungszeit eingestellt werden, um für einen bestimmten Präzisionsgrad im Hinblick auf eine vorhergesagte chemische oder physikalische Messung im Anschluss an Vorverarbeitung und Modellierung zu sorgen, unabhängig davon, ob univariat oder multivariat. Die Raman-Messung enthält in sich mehrere spektrale Signaturen von diesen chemischen und physikalischen Eigenschaften mit verschiedenen Signal-Rausch-Verhältnissen, abhängig von der Stärke des zu einer bestimmten Eigenschaft gehörenden Signals und dem Rauschen innerhalb des Spektrums an den maßgeblichen Wellenlängenpositionen.
Die während der Charge erfasste Raman-Messung enthält diese Informationen zusammen mit allen diesen Beschichtungseigenschaften Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und Chargentemperatur während [des Prozesses] und beim Auslauf. Nachdem die Vorverarbeitung angewendet wurde (mathematische Manipulationen des Datensatzes zur Vergrößerung der Varianz der einzelnen Eigenschaft), werden diese Signale danach zu Veränderungen in Beziehung gesetzt, die bei jeder Eigenschaft innerhalb des Datensatzes auftreten. Es wurde festgestellt, dass nach den Vorbehandlungen Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und Chargentemperatur in Echtzeit während der In-situ-Messung des Beschichtungsprozesses bestimmt werden können.
BEISPIELE
1 ist ein Schaubild, das eine Raman-Korrelation beim Tablettenglanz während des Beschichtens zeigt, wobei die Offline-Messwerte gegen Online-Vorhersagewerte aufgetragen sind. Das Diagramm stellt die kreuzvalidierten Vorhersagen von Online-Messungen des Tablettenglanzes dar, die während mehrerer Durchläufe in einer kontinuierlichen Fertigung erfasst wurden (Versuchsplan (DoE) mit 19 Versuchen). Die gestrichelte Linie gibt die Eins (y = x) für die Korrelation an, während R2 den Korrelationskoeffizienten im Vergleich zur Eins (1,0) anzeigt. Die Genauigkeit des Modells für Vorhersagen des Tablettenglanzes ist sowohl durch den mittleren quadratischen Schätzfehler (root mean squared error of estimation, RMSEE) als auch den mittleren quadratischen Kreuzvalidierungsfehler (root mean squared error of cross validation, RMSEcv) gegeben.
2 ist ein Schaubild, das eine Raman-Korrelation beim Tablettenglanz während des Beschichtens zeigt, wobei die Offline-Messwerte gegen Online-Vorhersagewerte über einen Versuch mit insgesamt 19 Durchgängen aufgetragen sind. In dem Diagramm werden sowohl offline gemessene Werte (Quadrate) als auch online ermittelte Vorhersagen (Kreise) des Tablettenglanzes dargestellt. Die Online-Vorhersagen wurden aus dem weiter oben beschriebenen, auf PLS basierenden Vorhersagemodell des Tablettenglanzes erstellt. Mit dem Fortschreiten der Tablette durch den Prozess sollte der Tablettenglanz beim Auftragen der Beschichtung zunehmen.
3 ist ein Schaubild, das eine Raman-Korrelation bei der Oberflächenrauheit der Tabletten während des Beschichtens zeigt, wobei die Offline-Messwerte gegen Online-Vorhersagewerte aufgetragen sind. Das Diagramm stellt die kreuzvalidierten Vorhersagen von Online-Messungen der Oberflächenrauheit dar, die während mehrerer Durchläufe in einer kontinuierlichen Fertigung erfasst wurden (Versuchsplan (DoE) mit 19 Versuchen). Die gestrichelte Linie gibt die Eins (y = x) für die Korrelation an, während R2 den Korrelationskoeffizienten im Vergleich zur Eins (1,0) anzeigt. Die Genauigkeit des Modells für Vorhersagen der Oberflächenrauheit ist sowohl durch den mittleren quadratischen Schätzfehler (root mean squared error of estimation, RMSEE) als auch den mittleren quadratischen Kreuzvalidierungsfehler (root mean squared error of cross validation, RMSEcv) gegeben.
4 ist ein Schaubild, das eine Raman-Korrelation bei der Oberflächenrauheit von Tabletten während des Beschichtens zeigt, wobei die Offline-Messwerte gegen Online-Vorhersagewerte über einen Versuch von insgesamt 19 Durchgängen aufgetragen sind. In dem Diagramm werden sowohl offline gemessene Werte (Quadrate) als auch online ermittelte Vorhersagen (Kreise) der Oberflächenrauheit dargestellt. Die Online-Vorhersagen wurden aus dem weiter oben beschriebenen, auf PLS basierenden Vorhersagemodell der Oberflächenrauheit der Tabletten erstellt. Mit dem Fortschreiten der Tablette durch den Prozess nimmt die Oberflächenrauheit beim Auftragen der Beschichtung zu.
5 ist ein Schaubild, das die Raman-Korrelation bei der Tablettentemperatur während und nach dem Beschichten darstellt. Offline gemessene Werte sind gegen online ermittelte Stichprobentemperaturen aufgetragen, wobei die kreuzvalidierten Vorhersagen von Online-Messungen der Stichprobentemperatur dargestellt werden, die während mehrerer Durchläufe in einer kontinuierlichen Fertigung erfasst wurden (Versuchsplan (DoE) mit 19 Versuchen. Die gestrichelte Linie gibt die Eins (y = x) für die Korrelation an, während R2 den Korrelationskoeffizienten im Vergleich zur Eins (1,0) anzeigt. Die Genauigkeit des Modells für Vorhersagen der Stichprobentemperatur ist sowohl durch den mittleren quadratischen Schätzfehler (root mean squared error of estimation, RMSEE) als auch den mittleren quadratischen Kreuzvalidierungsfehler (root mean squared error of cross validation, RMSEcv) gegeben.
Zusammenfassend bietet die Erfindung die Möglichkeit, Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und/oder Tablettentemperatur zusammen mit dem %-Satz der Tablettengewichtzunahme (d. h. der Beschichtungsdicke) während des Beschichtungsprozesses zu messen, wobei die Möglichkeit besteht, Echtzeitänderungen an dem Prozess vorzunehmen, falls Probleme bei diesen Eigenschaften auftreten.
Das System und das Verfahren bieten auch die Möglichkeit, Gesamtwerte für Oberflächenrauheit, Tablettenglanz und/oder Tablettentemperatur [und] %-Satz der Tablettengewichtzunahme (d. h. der Beschichtungsdicke) am Ende des Prozesses zu kennen, sodass es möglich ist, die Charge in Echtzeit freizugeben.
Die Vorteile liegen in der Senkung der mit einem Offline-Test verbundenen Kosten (Anschaffung von Messgeräten, Instandhaltung von Messgeräten, Kosten für die Bediener zur Durchführung der Tests nach dem Beschichten), wobei sie einem Hersteller gestatten, einen Beschichtungsprozess zu verfeinern/zu verkürzen, um die für diese Eigenschaften erforderlichen Mindestwerte genau zu treffen und die Charge dennoch freigeben zu können. Dies wiederum führt zu niedrigeren Beschichtungskosten und einer verbesserten Zykluszeit auf dem Coater.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 7148963 [0020]

Claims

Verfahren zum Bestimmen einer Eigenschaft einer beschichteten pharmazeutischen Tablette, aufweisend die Schritte des: (a) Messens einer Vielzahl beschichteter pharmazeutischer Tabletten mit einer Verteilung bekannter Werte einer zu modellierenden Oberflächeneigenschaft; (b) Erfassens des Raman-Spektrums jeder beschichteten Tablette, um eine Verteilung von Raman-Spektren zu erzeugen; (c) Entwickelns eines korrelativen Modells auf der Grundlage der Verteilung der erfassten Raman-Spektren im Verhältnis zur Verteilung der bekannten Werte der gemessenen Eigenschaft; (d) Erfassens des Raman-Spektrums einer pharmazeutischen Tablette während und/oder nach einem Beschichtungsprozess; und (e) Bestimmens des Wertes der Oberflächeneigenschaft der Tablette unter Verwendung des in (c) entwickelten Modells.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Oberflächeneigenschaft um die Oberflächenrauheit handelt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Oberflächeneigenschaft um den Tablettenglanz handelt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Oberflächeneigenschaft um die Stichprobentemperatur handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend die Schritte des: Messens einer Vielzahl beschichteter pharmazeutischer Tabletten, um unterschiedliche Verteilungen bekannter Werte aus einer Vielzahl zu modellierender Oberflächeneigenschaften zu bestimmen; Abgleichens der erfassten Raman-Spektren mit den bekannten Werten jeder zu modellierenden Oberflächeneigenschaft; und Entwickelns eines korrelativen Modells anhand der Verteilung in den erfassten Raman-Spektren im Verhältnis zur Verteilung in den bekannten Werten jeder gemessenen Eigenschaft.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend den Schritt des Verwendens einer Gesamterfassungszeit des Raman-Signals in (b), die kleiner oder gleich der in (d) verwendeten ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend den Schritt des Verwendens einer univariaten oder multivariaten Modellierung in (c).
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend den Schritt des Anwendens einer Vorverarbeitung der Spektren auf die Raman-Spektren, um nicht korrelative Veränderungen zu minimieren oder korrelative Veränderungen der Eigenschaft zu verbessern.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend den Schritt des Verwendens einer Modellierungsstatistik zum Verfeinern des Modells, um die Korrelation zu verbessern und/oder unerwünschte Artefakte zu verringern.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, enthaltend den Schritt des Erfassens der Raman-Spektren der pharmazeutischen Tablette während und/oder nach dem Beschichtungsprozess unter Verwendung eines fasergekoppelten Fernmesskopfs.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, enthaltend den Schritt des Bestimmens des Betrages der Oberflächeneigenschaft der Tablette in Echtzeit unter Verwendung des in (c) entwickelten Modells.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, enthaltend den Schritt des Anpassens des Beschichtungsprozesses als Reaktion auf den in (e) bestimmten Betrag der Oberflächeneigenschaft.
System zum Bestimmen einer Eigenschaft einer beschichteten pharmazeutischen Tablette, aufweisend: eine Vorrichtung, welche einen Datensatz mit einer Verteilung bekannter Werte einer Oberflächeneigenschaft speichert, die durch die Messung einer Vielzahl beschichteter pharmazeutischer Tabletten erfasst wurden; ein Raman-Spektrometer zum Erfassen des Raman-Spektrums jeder beschichteten Tablette, um eine Verteilung von Raman-Spektren zu erzeugen; einen Prozessor, der zum Empfangen des Datensatzes und der Verteilung von Raman-Spektren konfiguriert ist, um ein korrelatives Modell auf der Grundlage der Verteilung der erfassten Raman-Spektren im Verhältnis zur Verteilung der bekannten Werte der gemessenen Eigenschaft zu entwickeln; ein Raman-Spektrometer zum Erfassen des Raman-Spektrums einer pharmazeutischen Tablette während und/oder nach einem Beschichtungsprozess; und einen Prozessor, der funktionsmäßig in der Lage ist, den Wert der Oberflächeneigenschaft der Tablette unter Verwendung des korrelativen Modells zu bestimmen.
System nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Oberflächeneigenschaft um die Oberflächenrauheit handelt.
System nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Oberflächeneigenschaft um den Tablettenglanz handelt.
System nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Oberflächeneigenschaft um die Stichprobentemperatur handelt.
System nach einem der Ansprüche 13 bis 16, wobei der Datensatz unterschiedliche Verteilungen bekannter Werte aus einer Vielzahl von zu modellierenden Oberflächeneigenschaften enthält; wobei die erfassten Raman-Spektren mit den bekannten Werten jeder zu modellierenden Oberflächeneigenschaft abgeglichen werden; und das korrelative Modell auf der Verteilung in den erfassten Raman-Spektren im Verhältnis zur Verteilung in den bekannten Werten jeder gemessenen Eigenschaft beruht.
System nach einem der Ansprüche 13 bis 17, wobei die Gesamterfassungszeit des Raman-Signals im wesentlichen ähnlich ist, wenn die Spektren der gemessenen Tabletten und das Spektrum der pharmazeutischen Tablette während oder nach dem Beschichtungsprozess erfasst werden.
System nach einem der Ansprüche 13 bis 18, wobei die manuelle und/oder automatisierte Modellierung univariat oder multivariat ist.
System nach einem der Ansprüche 13 bis 19, wobei der Prozessor funktionsmäßig in der Lage ist, eine Vorverarbeitung der Spektren auf die Raman-Spektren anzuwenden, um nicht korrelative Veränderungen zu minimieren und/oder korrelative Veränderungen der Eigenschaft zu verstärken.
System nach einem der Ansprüche 13 bis 20, wobei der Prozessor funktionsmäßig in der Lage ist, eine Modellierungsstatistik zum Verfeinern des Modells anzuwenden, um die Korrelation zu verbessern und/oder um unerwünschte Artefakte zu verringern.
System nach einem der Ansprüche 13 bis 21, weiterhin enthaltend einen fasergekoppelten Fernmesskopf, um die Raman-Spektren der pharmazeutischen Tablette während oder nach dem Beschichtungsprozess zu erfassen.
System nach einem der Ansprüche 13 bis 22, wobei die Erfassung der Raman-Spektren der pharmazeutischen Tablette während des Beschichtungsprozesses in Echtzeit erfolgt.
System nach einem der Ansprüche 13 bis 23, weiterhin enthaltend eine Informationsrückführungsschleife, die es ermöglicht, den Beschichtungsprozess als Reaktion auf die Stichprobeneigenschaft(en) anzupassen, die während oder nach dem Beschichtungsprozess bestimmt wurde(n).