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Technisches Feld:
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Die vorliegende Erfindung betrifft eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mit 14 bis 17,5 mg Leflunomid hergerichtet als Einzeldosis und deren Verwendungen.
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Stand der Technik:
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Der pharmazeutische Wirkstoff Leflunomid (Formel I) mit der chemischen Bezeichnung 5-Methyl-N-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-4-isoxazolcarboxamid wird seit geraumer Zeit als ein krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (auch abgekürzt: DMARDs = disease modifying antirheumatic drugs) aus der Gruppe der Isoxazole verwendet. Neben der Anwendung als Antirheumatikum vorrangig zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und/oder Psoriasis Arthritis wird die Wirkung von Leflunomid derzeit auch bei der Behandlung von weiteren Autoimmunerkrankungen, insbesondere von Lupus Nephritis, von systemischem Lupus Erythematodes, von Uveitis, von Myasthenia Gravis und/oder von Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener); im Rahmen von festen Organtransplantationen, insbesondere bei Transplantationen von Niere und Leber; von onkologischen Erkrankungen, insbesondere von Melanomen, Sarkomen, Gliomen, Prostata-Karzinomen, Hirn- und/oder ZNS-Tumoren; und/oder von Erkrankungen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) erforscht.
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Leflunomid selbst stellt ein Prodrug dar, dass nach oraler Verabreichung in der Darmwand, aber auch in der Leber durch Öffnung des Isoxazolrings zu dem aktiven Malonnitrilamidmetaboliten und Wirkstoff Teriflunomid (Formel II, auch genannt A77 1726) metabolisiert wird, welches immunmodulierende Eigenschaften besitzt. Leflunomidkonzentrationen sind nach oraler Verabreichung in vivo nur in sehr geringen Konzentrationen nachweisbar. Die Wirkweise von Leflunomid beruht deshalb maßgeblich auf der in vivo Wirkung des aktiven Metaboliten Teriflunomid, das nach derzeitigem Kenntnisstand einerseits die Dihydroorotat-Dehydrogenase inhibiert und andererseits antiproliferative und/oder antiinflammatorische Wirkungen aufweist.
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Die maximale Konzentration von Teriflunomid im Blut kann ca. 6 bis 12 Stunden nach oraler Verabreichung gemessen werden. Aufgrund der verhältnismäßig langen Halbwertszeit von Teriflunomid (ca. 2 Wochen) können steady-state Blutkonzentrationen bei einer einmal täglichen Verabreichung von 10 mg oder 20 mg Leflunomid nach ca. 2 Monaten gemessen werden. Da eine verlässliche Aussage über die individuelle Wirksamkeit von Leflunomid/Teriflunomid und einer möglichen Dosiserhöhung bzw. -senkung erst nach Erreichen der steady-state Konzentration getroffen werden kann, gab es Bestrebungen den Zeitraum bis zum Eintritt der steady-state Konzentration zu verkürzen.
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Durch orale Verabreichung von 100 mg Leflunomid einmal täglich für 3 Tage (Aufsättigungsdosis) und anschließender Verabreichung von 20 mg bzw. 10 mg Leflunomid einmal täglich (Erhaltungsdosis) konnte der Zeitraum bis zum Erreichen der steady-state Konzentration von ca. 2 Monaten auf ca. 2 Wochen reduziert werden, wobei eine therapeutische Wirkung normalerweise nach ca. 4 bis 6 Wochen zu erwarten ist und sich während der nächsten 4 bis 6 Monate noch steigern kann.
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Gemäß Fachinformation von Arava®, einem kommerziell erhältlichen pharmazeutischen Präparat von Leflunomidtabletten mit 10 mg, 20 mg und 100 mg Leflunomid, wird deshalb empfohlen, die Behandlung von aktiver rheumatoider Arthritis bzw. aktiver Psoriasis Arthritis jeweils mit einer Aufsättigungsdosis von 100 mg Leflunomid einmal täglich über 3 Tage zu beginnen. Im Falle der Behandlung einer aktiven rheumatoiden Arthritis soll anschließend eine Erhaltungsdosis von 10 bis 20 mg Leflunomid je nach Schwere (Aktivität) der Erkrankung einmal täglich verabreicht werden; bei der Behandlung von aktiver Psoriasis Arthritis soll anschließend eine Erhaltungsdosis von 20 mg Leflunomid einmal täglich verabreicht werden. Bei einem entsprechendem Dosierungsregime können allerdings Nebenwirkungen beobachtet, wobei folgende Nebenwirkungen häufig beobachtet werden: Blutdruckerhöhung, Leukopenie, Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, gastrointestinale Beschwerden, wie beispielsweise Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut, und/oder Bauchschmerzen, verstärkter Haarausfall, Ekzem, Hautausschlag, Pruritis, trockene Haut, Sehnenscheidenentzündung, Creatininkinase (CK) Erhöhung, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Asthenie, leichte allergische Reaktionen und erhöhte Leberwerte (Transaminasen, Gamma-GT, alkalische Phosphatasen, Bilirubin). Aufgrund ein oder mehrerer dieser Nebenwirkungen insbesondere mit hämatotoxischer und/oder hepatotoxischer und/oder gastrointestinaler Auswirkung kann es insbesondere innerhalb von 12 Monaten nach Therapiestart zu einem Therapieabbruch bzw. zu einem Wechsel des Therapeutikums kommen.
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Es ist nun die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Leflunomid bereitzustellen, welche gegenüber einer Verabreichung von 20 mg bzw. 10 mg Leflunomid einmal täglich
- • eine vergleichbare oder verbesserte Wirksamkeit bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bevorzugt von rheumatoider Arthritis, von Psoriasis Arthritis, von Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose, von Lupus Nephritis, von systemischem Lupus Erythematodes, von Uveitis, von Myasthenia Gravis und/oder von Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener); und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung im Rahmen einer Organtransplantation, bevorzugt von Nierentransplantation und/oder von Lebertransplantation; und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von onkologischen Erkrankungen, bevorzugt Melanomen, Sarkomen, Gliomen, Prostata-Karzinomen, Hirn- und/oder ZNS-Tumoren; und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) zeigt und/oder
- • eine Reduzierung ein oder mehrerer der vorgenannten Nebenwirkungen, bevorzugt ein oder mehrere hämatotoxische und/oder hepatotoxische und/oder gastrointestinale Nebenwirkungen ermöglicht und/oder
- • eine Reduzierung an Leflunomid-Therapieabbrüchen bzw. Wechsel zu anderen Therapeutika ermöglicht.
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Kurze Beschreibung der Erfindung:
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Ein oder mehrere der vorgenannten Vorteile der erfindungsgemäßen Aufgabe werden anhand der erfindungsgemäß beanspruchten Gegenstände gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen werden in den abhängigen Ansprüchen sowie in der nachfolgenden Beschreibung dargestellt.
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Dementsprechend betrifft ein erster Erfindungsgegenstand eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Leflunomid, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als Einzeldosis mit 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid hergerichtet ist.
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Ein zweiter Erfindungsgegenstand betrifft die Verwendung von Leflunomid zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer Autoimmunerkrankung, bevorzugt von rheumatoider Arthritis, von Psoriasis Arthritis, von Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose, von Lupus Nephritis, von systemischem Lupus Erythematodes, von Uveitis, von Myasthenia Gravis und/oder von Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener); und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung im Rahmen einer Organtransplantation, bevorzugt Nierentransplantation und/oder Lebertransplantation; und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von onkologischen Erkrankungen, bevorzugt Melanomen, Sarkomen, Gliomen, Prostata-Karzinomen, Hirn- und/oder ZNS-Tumoren; und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) dadurch gekennzeichnet, dass Leflunomid als Einzeldosis einer pharmazeutische Zusammensetzung mit 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid hergerichtet oder herrichtbar ist und einmal, zweimal, dreimal oder viermal täglich verabreicht wird.
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Die vorstehend beschriebenen Erfindungsgegenstände können, sofern aus Sicht eines Fachmannes sinnvoll, jede mögliche Kombination der bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltungen, die nachfolgend und insbesondere auch in den abhängigen Ansprüchen offenbart werden, aufweisen.
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Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
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Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben überraschend herausgefunden, dass eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung aufgrund der Einzeldosierung von 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid pro pharmazeutischer Formulierung und einer einmal, zweimal, dreimal oder viermal täglichen (simultanen oder sequentiellen) Verabreichung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bevorzugt von rheumatoider Arthritis, von Psoriasis Arthritis, von Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose, von Lupus Nephritis, von systemischem Lupus Erythematodes, von Uveitis, von Myasthenia Gravis und/oder von Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener); und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung im Rahmen einer Organtransplantation, bevorzugt Nierentransplantation und/oder Lebertransplantation; und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von onkologischen Erkrankungen, bevorzugt Melanomen, Sarkomen, Gliomen, Prostata-Karzinomen, Hirn- und/oder ZNS-Tumoren; und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
- • eine vergleichbare oder verbesserte Wirksamkeit gegenüber der Standardtherapie mit 20 mg oder 10 mg Leflunomid hergerichtet als Einzeldosierung erzielt und/oder
- • eine Reduzierung ein oder mehrerer der vorgenannten Nebenwirkungen, insbesondere Blutdruckerhöhung; hämatotoxischer Nebenwirkungen, wie beispielsweise Leukopenie; Parästhesie; Kopfschmerzen; Schwindel; gastrointestinaler Nebenwirkungen, wie beispielsweise Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut, und/oder Bauchschmerzen; verstärkter Haarausfall; dermatologischer Nebenwirkungen, wie beispielsweise Ekzem, Hautausschlag, Pruritis und/oder trockene Haut; Sehnenscheidenentzündung; Creatininkinase (CK) Erhöhung; Appetitlosigkeit; Gewichtsverlust; Asthenie; leichte allergische Reaktionen und/oder hepatotoxische Nebenwirkungen bevorzugt gekennzeichnet durch erhöhte Leberwerte (Transaminasen, Gamma-GT, alkalische Phosphatasen, und/oder Bilirubin), weiter bevorzugt eine Reduzierung ein oder mehrerer hämatotoxischer und/oder hepatotoxischer und/oder gastrointestinaler Nebenwirkungen erzielt und/oder
- • eine Reduzierung an Leflunomid-Therapieabbrüchen bzw. Wechsel zu anderen Therapeutika ermöglicht.
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Die Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann somit auch zu einer verbesserten Patientencompliance führen.
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Obwohl die zugrundeliegenden Mechanismen hierzu derzeit noch nicht vollständig geklärt sind, sind die vorgenannten vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Gegenstände insofern überraschend für einen Fachmann, da dieser bisher von einer linearen Dosis-Wirkungsbeziehung insbesondere bei den Autoimmunerkrankungen, wie bei rheumatoider Arthritis, bei Psoriasis Arthritis, bei Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose, bei Lupus Nephritis, bei systemischem Lupus Erythematodes, bei Uveitis, bei Myasthenia Gravis und/oder bei Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener), ausgegangen ist, d. h. das eine höhere Leflunomiddosis mit einer höheren Wirksamkeit korreliert und somit bei einer Dosisreduktion von 20 mg auf 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid mit einer Reduktion der Wirksamkeit zu rechnen gewesen wäre.
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Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, die 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid als Einzeldosis enthalten und einmal täglich verabreicht werden, zeigen überraschenderweise allerdings eine gleiche bzw. verbesserte Wirksamkeit insbesondere bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bevorzugt von rheumatoider Arthritis, von Psoriasis Arthritis, von Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose, von Lupus Nephritis, von systemischem Lupus Erythematodes, von Uveitis, von Myasthenia Gravis und/oder von Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener) gegenüber pharmazeutischen Zusammensetzungen, die 20 mg Leflunomid als Einzeldosis enthalten und einmal täglich verabreicht werden.
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Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, die 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid als Einzeldosis enthalten und je nach Schwere der Krankheit einmal, zweimal, dreimal oder viermal täglich verabreicht werden, zeigen darüber hinaus überraschenderweise eine gleiche bzw. verbesserte Wirksamkeit gegenüber den derzeit bekannten Therapievorschlägen insbesondere bei der Prophylaxe und/oder Behandlung im Rahmen einer Organtransplantation, bevorzugt Nierentransplantation oder Lebertransplantation; und/oder von onkologischen Erkrankungen, bevorzugt Melanomen, Sarkomen, Gliomen, Prostata-Karzinomen, Hirn- und/oder ZNS-Tumoren; und/oder von Erkrankungen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV).
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Kumulativ oder alternativ zu den vorgenannten Vorteilen kann beispielsweise bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bevorzugt von rheumatoider Arthritis, von Psoriasis Arthritis, von Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose, von Lupus Nephritis, von systemischem Lupus Erythematodes, von Uveitis, von Myasthenia Gravis und/oder von Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener) die Anzahl an vorgenannten Nebenwirkungen, insbesondere hämatotoxischer und/oder hepatotoxischer und/oder gastrointestinaler Nebenwirkungen und/oder die Schwere der Nebenwirkungen durch die einmal tägliche Verabreichung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Eibzeldosierung von 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid gegenüber einer Einzeldosierung von 20 mg bzw. 10 mg Leflunomid gesenkt werden, wodurch auch die Anzahl an Therapieabbrüchen bzw. Therapiewechsel reduziert werden kann. Die Reduktion der Nebenwirkungen und/oder der Schwere der Nebenwirkungen ist umso erstaunlicher, als im Stand der Technik gezeigt wurde, dass die einmal täglich verabreichte 10 mg Leflunomid-Einzeldosierung gegenüber der 20 mg Leflunomid-Einzeldosierung zu einem signifikanten Anstieg an (schweren) Nebenwirkungen und damit auch zu einem Anstieg an Therapieabbrüchen führte (Poór, G „Efficacy and safety of leflunomide 10 mg versus 20 mg once daily in patients with active rheumatoid arthritis: multinational double-blind, randomized trial” Rheumatology 2004; 43: 744–749).
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Überraschenderweise kann zudem beobachtet werden, dass eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid-Einzeldosierung bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bevorzugt von rheumatoider Arthritis, von Psoriasis Arthritis, von Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose, von Lupus Nephritis, von systemischem Lupus Erythematodes, von Uveitis, von Myasthenia Gravis und/oder von Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener); und/oder im Rahmen einer Organtransplantation, bevorzugt Nierentransplantation und/oder Lebertransplantation; und/oder von onkologischen Erkrankungen, bevorzugt Melanomen, Sarkomen, Gliomen, Prostata-Karzinomen, Hirn- und/oder ZNS-Tumoren; und/oder von Erkrankungen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) gegenüber der Einzeldosierung mit 20 mg und/oder 10 mg Leflunomid zu einer schnelleren Einstellung der steady-state Konzentration führen kann, so dass eine Aussage über eine therapeutische Wirksamkeit früher getroffen werden kann und somit – sofern notwendig – Dosierungsanpassungen, d. h. Dosisreduktionen bzw. -erhöhungen früher vorgenommen und damit Unterdosierungen und/oder Nebenwirkungen vermieden werden können.
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Die Bereitstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid-Einzeldosierung kann somit eine (verbesserte) personalisierte Therapie bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bevorzugt von rheumatoider Arthritis, von Psoriasis Arthritis, von Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose, von Lupus Nephritis, von systemischem Lupus Erythematodes, von Uveitis, von Myasthenia Gravis und/oder von Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener); und/oder im Rahmen einer Organtransplantation, bevorzugt Nierentransplantation oder Lebertransplantation; und/oder von onkologischen Erkrankungen, bevorzugt Melanomen, Sarkomen, Gliomen, Prostata-Karzinomen, Hirn- und/oder ZNS-Tumoren; und/oder von Erkrankungen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) ermöglichen.
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Gemäß dem ersten erfindungsgemäßen Gegenstand ist die pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Leflunomid, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als Einzeldosis mit 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid hergerichtet oder herrichtbar ist.
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Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen des ersten erfindungsgemäßen Gegenstandes bevorzugt dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzungen fest oder flüssig und zur oralen Verabreichung geeignet sind. Bevorzugte feste erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pulvern, Pellets, Streukügelchen, Granulaten, Tabletten und/oder Kapseln, besonders bevorzugt Tabletten, insbesondere bevorzugt Filmtabletten. Bevorzugte flüssige erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Mixturen, Sirupe, Säfte und/oder Tropfen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen des ersten Erfindungsgegenstandes können als retardierte oder nicht-retardierte Formulierung erfindungsgemäß angewendet werden.
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Gemäß vorliegender Erfindung können alle für die jeweilige pharmazeutische Formulierung üblichen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß erstem erfindungsgemäßen Gegenstand verwendet werden.
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Bei der Herstellung von Tablettenformulierungen als erfindungsgemäße pharmazedtische Zusammensetzungen gemäß erstem Erfindungsgegenstand können als pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe je nach Art der Tablettierung (Direkttablettierung, Trocken- oder Feuchtgranulierungsverfahren) die jeweils geeigneten Hilfsstoffe ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus i) Füllstoffe, bevorzugt Stärke und Stärkederivate, insbesondere bevorzugt Kartoffel-, Weizen- und/oder Maisstärke(derivate), Lactose, Lactose Monohydrat, Mannitol, Sorbitol, Calciumcarbonat, Lävulose, Glucose, Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, und/oder Calciumphosphate, insbesondere bevorzugt Di-Calciumphosphat, besonders bevorzugte Füllstoffe werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactose, Lactose Monohydrat, Di-Calciumphosphat und/oder Hydroxypropylcellulose, vorzugsweise Lactose Monohydrat; ii) Sprengmittel, bevorzugt Stärke oder Stärkederivate, insbesondere bevorzugt Kartoffel-, Weizen- und/oder Maisstärke(derivate), Pektin, Alginate, Alginsäure, mikrokristalline Cellulose, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, wie Crospovidon (Polyplasdone) und/oder Croscarmellose; iii) Bindemittel oder Klebstoffe (insbesondere bei der Feuchtgranulierung), bevorzugt Zucker, Stärke, Stärkekleister und/oder Stärkederivate, insbesondere bevorzugt Kartoffel-, Weizen und/oder Maisstärke(derivate), Gelatine, Cellulosederivate, insbesondere bevorzugt (niedrigsubstituierte) Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, arabisches Gummi, Tragant, Polyethylenglykol und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder Kollidon, ein besonders bevorzugtes Bindemittel oder Klebstoff ist (niedrigsubstituierte) Hydroxypropylcellulose; iv) Trockenbindemittel (insbesondere bei der Trockengranulierung), bevorzugt mikrokristalline Cellulose, Lactose, Lactose Monohydrat, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Calciumcarbonat, Polyvinylpyrrolidon, Kollidon und/oder Polyethylenglycol; v) Fließregulierungsmittel oder Trockenmittel, bevorzugt hochdisperse Kieselsäure; und/oder vi) Gleitmittel, bevorzugt Talkum, silikonisiertes Talkum, Stearinsäure, Palmitinsäure, Calcium-, Aluminium- und/oder Magnesiumstearat, Calciumbehenat (Gemisch von Calciumsalzen höherer Fettsäuren, vorzugsweise der Behensäure), Stärke, Aerosil, (kolloidales) Siliciumdioxid, Polyethylenglycol, Hydroxypropylcellulose, Stearyl-, Cetyl- und/oder Myristylalkohol, Paraffin, hydrierte Fette und/oder Magnesiumtrisilicat, bevorzugt Gleitmittel werden insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat und/oder Hydroxypropylcellulose, weiter bevorzugt Magnesiumstearat; und/oder weitere geeignete Hilfsmitteln, wie beispielsweise Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat oder Polysorbat, besonders bevorzugt Natriumlaurylsulfat, und Hilfsmittel zur Herstellung des Filmüberzugs, beispielsweise Filmbildner, Pigmente, Füllstoffe, Weichmacher und/oder Stabilisierer, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polydextrose (E1200), Hypromellose, Triacetin, Macrogol, Eisenoxide (beispielsweise rot und/oder gelb), Polyvinylalkohol, Titandioxid, Talkum, Lecithin (vorzugsweise aus Sojabohnen), Xanthan und/oder geeignete Polyacrylsäurederivate und/oder (lösliche) Kollidone.
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Gemäß einer kumulativ oder alternativ bevorzugten Ausgestaltung des ersten erfindungsgemäßen Gegenstandes umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, vorzugsweise als feste oder flüssige orale Zubereitung zusätzlich ein pH-Regulierungsmittel, insbesondere bevorzugt ein- oder mehrbasige organische und/oder anorganische Säuren als pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, wobei die anorganischen Säuren bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Phosphorsäure und Schwefelsäure, deren sauer reagierende Salze wie Dihydrogenphosphate und Hydrogensulfate sowie deren Kondensate, wie etwa Polyphosphorsäure, und/oder anorganische Puffersysteme, die in wässriger Lösung einen pH-Wert von kleiner 7 ergeben, ausgewählt werden; und wobei die organischen Säuren bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Carbonsäuren, vorzugsweise Weinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Malonsäure, Maleinsäure sowie Methan-, Ethan- und/oder p-Toluolsulfonsäure, weiter bevorzugt Weinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Malonsäure, Maleinsäure, und/oder organische Puffersysteme, die in wässriger Lösung einen pH-Wert von kleiner 7 ergeben (beispielsweise Citronensäure/Citratpuffer und/oder Essigsäure/Acetat-Puffer), ausgewählt werden. Entsprechende erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind deshalb bevorzugt, weil sie zusätzlich die Lagerstabilität von Leflunomid in der pharmazeutischen Zusammensetzung gegenüber pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend Leflunomid ohne Säurezusatz erhöhen können, d. h. die Umwandlung von Leflunomid zu Teriflunomid während der Lagerung verringern können.
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Gemäß einer besonders bevorzugten Ausgestaltung des ersten Erfindungsgegenstandes umfasst eine erfindungsgemäße Zusammensetzung als Tablette neben dem Anteil an 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, weiter bevorzugt 15 mg Leflunomid die folgenden Hilfsstoffe in geeigneter Menge, nämlich a) Lactose Monohydrat, niedrigsubstituiertes Hydroxypropylcellulose, ein pH-Regulierungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus organische Säure, besonders bevorzugt Weinsäure oder Citronensäure, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat oder b) Maisstärke, Povidon (E 1201), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b) und Lactose-Monohydrat. Bei Filmtabletten als erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen werden bevorzugt geeignete Mengen folgender Hilfsstoffe für den Filmüberzug verwendet, nämlich a) Polyvinylalkohol, Titandioxid, Talkum, Lecithin und Xanthan oder b) Talkum (E553b), Hypromellose (E 464), Titandioxid (E171), Macrogol 8000 und ggf. Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172).
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Gemäß einer weiteren kumulativ oder alternativ bevorzugten Ausgestaltung des ersten erfindungsgemäßen Gegenstandes werden erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bevorzugt ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus rheumatoider Arthritis, Psoriasis Arthritis, Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose, Lupus Nephritis, systemischem Lupus Erythematodes, Uveitis, Myasthenia Gravis, Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener); im Rahmen von Organtransplantationen, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nierentransplantation und/oder Lebertransplantation; von onkologische Erkrankungen, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Melanomen, Sarkomen, Gliomen, Prostata-Karzinomen, Hirn- und/oder ZNS-Tumoren; und/oder von Erkrankungen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), besonders bevorzugt zur Prophylaxe und/oder Behandlung von rheumatoider Arthritis, von Psoriasis Arthritis und/oder Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose verabreicht. Üblicherweise wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid einmal täglich bzw. je nach Art und/oder Schwere der Erkrankung zwei-, drei oder viermal täglich (simultan oder sequentiell) zur Prophylaxe und/oder Behandlung der vorgenannten Krankheiten verabreicht.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung betrifft die „simultane” Verabreichung gemäß erstem Erfindungsgegenstand die zweimal, dreimal oder viermal tägliche Verabreichung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Leflunomid hergerichtet als Einzeldosis von 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid und bedeutet, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung simultan, d. h. in enger zeitlicher Abfolge, üblicherweise über einen Zeitraum von bis zu 10 Minuten, vorzugweise bis zu 5 Minuten, weiter bevorzugt bis zu 1 Minute vom Patienten eingenommen wird.
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung betrifft die „sequentielle” Verabreichung gemäß erstem Erfindungsgegenstand die zweimal, dreimal oder viermal tägliche Verabreichung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend Leflunomid hergerichtet als Einzeldosis von 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid und bedeutet, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung sequentiell, d. h. zeitlich versetzt, üblicherweise im Abstand von ca. 12 Stunden insbesondere bei einer zweimal täglichen Verabreichung, in einem Abstand von ca. 8 Stunden insbesondere bei einer dreimal täglichen Verabreichung und/oder im Abstand von ca. 6 Stunden insbesondere bei einer viermal täglichen Verabreichung vom Patienten eingenommen wird.
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Die Einnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß erstem Erfindungsgegenstand kann üblicherweise zu allen Tages- und Nachtzeiten sowie vor, während und nach dem Essen, vorzugsweise in zeitlichem Abstand vor dem Essen durchgeführt werden.
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Im Rahmen der Prophylaxe und/oder Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bevorzugt ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus rheumatoider Arthritis, Psoriasis Arthritis, Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose, Lupus Nephritis, systemischem Lupus Erythematodes, Uveitis und/oder Myasthenia Gravis, und/oder der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid hergerichtet als Einzeldosis üblicherweise einmal oder zweimal täglich (simultan oder sequentiell), weiter bevorzugt einmal täglich verabreicht, um die erfindungsgemäßen Vorteile, insbesondere ein optimiertes Wirkungs-Nebenwirkungsprofil zu erreichen.
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Im Rahmen der Prophylaxe und/oder Behandlung von Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener) wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid hergerichtet als Einzeldosis üblicherweise einmal, zweimal oder dreimal (simultan oder sequentiell) täglich, weiter bevorzugt zweimal oder dreimal täglich (simultan oder sequentiell) verabreicht, um die erfindungsgemäßen Vorteile, insbesondere ein optimiertes Wirkungs-Nebenwirkungsprofil zu erreichen.
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Im Rahmen der Prophylaxe und/oder Behandlung von Organtransplantationen, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nierentransplantation und/oder Lebertransplantation; und/oder von onkologische Erkrankungen, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Melanomen, Sarkomen, Gliomen, Prostata-Karzinomen, und/oder Hirn- und/oder ZNS-Tumoren wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid hergerichtet als Einzeldosis üblicherweise einmal, zweimal, dreimal oder viermal täglich (simultan oder sequentiell), weiter bevorzugt zweimal, dreimal oder viermal täglich (simultan oder sequentiell), besonders bevorzugt dreimal oder viermal täglich (simultan oder sequentiell) verabreicht, um die erfindungsgemäßen Vorteile, insbesondere ein optimiertes Wirkungs-Nebenwirkungsprofil zu erreichen.
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Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung gemäß erstem Erfindungsgegenstand vorzugsweise an Patienten mit einem Alter von gleich oder mehr als 45 Jahren, weiter bevorzugt gleich oder mehr als 55 Jahre, noch weiter bevorzugt gleich oder mehr als 65 Jahre, noch weiter bevorzugt gleich oder mehr als 70 Jahre verabreicht, um optimale Ergebnisse der vorteilhaften erfindungsgemäßen Wirkungen insbesondere bezüglich der gleichen oder verbesserten Wirksamkeit, der reduzierten Nebenwirkungen und der reduzierten Therapieabbrüche bzw. Wechsel zu anderen Medikamenten zu erreichen.
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Der zweite Erfindungsgegenstand betrifft die Verwendung von Leflunomid zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer Autoimmunerkrankung, bevorzugt von rheumatoider Arthritis, von Psoriasis Arthritis, von Arthritis als Komplikation zystischer Fibrose, von Lupus Nephritis, von systemischem Lupus Erythematodes, von Uveitis, von Myasthenia Gravis und/oder von Granulomatose mit Polyangitis (Morbus Wegener); und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung im Rahmen einer Organtransplantation, bevorzugt Nierentransplantation und/oder Lebertransplantation; und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von onkologischen Erkrankungen, bevorzugt Melanomen, Sarkomen, Gliomen, Prostata-Karzinomen, Hirn- und/oder ZNS-Tumoren; und/oder bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) dadurch gekennzeichnet, dass Leflunomid als Einzeldosis einer pharmazeutische Zusammensetzung mit 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid hergerichtet oder herrichtbar ist und einmal, zweimal, dreimal oder viermal täglich verabreicht wird. Die erfindungsgemäß bevorzugten Ausgestaltungen, die in der vorliegenden Anmeldung in Bezug auf den ersten Erfindungsgegenstand beschrieben werden, sind alternativ oder kumulativ auch auf den zweiten Erfindungsgegenstand erfindungsgemäß anzuwenden.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck, „dass Leflunomid als Einzeldosis einer pharmazeutische Zusammensetzung mit 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid hergerichtet ist”, dass die kommerziell erhältliche erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bereits in einer solchen Form abgeteilt vorliegt, dass eine oder mehrere Einzeldosisformulierungen mit 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid enthalten sind.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck, „dass Leflunomid als Einzeldosis einer pharmazeutische Zusammensetzung mit 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid herrichtbar ist”, dass die kommerziell erhältliche erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung noch nicht als Einzeldosisformulierung mit 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid abgeteilt vorliegt, jedoch insbesondere durch den Patienten so abgeteilt werden kann, dass eine erfindungsgemäße pharmazeutische Einzeldosisformulierung mit 14 bis 17,5 mg, bevorzugt 15 bis 17,5 mg, besonders bevorzugt 15 mg Leflunomid hergerichtet wird. Bei den erfindungsgemäßen flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann eine solche Einzeldosierungsformulierung beispielsweise durch Abmessen der Flüssigkeit mittels Messbecher oder Messlöffel oder Abzahlung von Tropfen oder jede andere geeignete Methode hergerichtet werden. Bei den erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann eine solche Einzeldosierungsformulierung beispielsweise durch Brechen einer (Film-) Tablette, bevorzugt einer (Film-) Tablette mit Bruchkerbe, Abzählen von Pellets, Streukügelchen, oder Granulaten oder jede andere geeignete Methode hergerichtet werden.
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Die vorliegende Erfindung wird im Weiteren anhand von beispielhaften Ausführungsarten beschrieben, die lediglich als Beispiele verstanden werden sollen und die nicht den Schutzumfang des vorliegenden Schutzrechtes beschränken sollen.
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Beispiele:
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Das nachfolgend beschriebene Verfahren beschreibt eine mögliche Herstellungsweise zur Herstellung der nachfolgend tabellarisch dargestellten erfindungsgemäßen oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassend Leflunomid, insbesondere als erfindungsgemäße Filmtabletten:
| Inhaltsstoffe (in mg/Tablette) | F1 | F2 | F3 | F4 | F5 |
| Tablettenkern | |
| Leflunomid (Ph. Eur.) | 14,000 | 15,000 | 16.000 | 17,000 | 17.500 |
| Lactose Monohydrat (Ph. Eur.) | 50,000 | - | 45,000 | 215,000 | 106,500 |
| Mikrokristalline Cellulose (Ph. Eur.) | 45,000 | 25,000 | 85,000 | 55,000 | 35,000 |
| Di-Calciumphosphat, wasserfrei (DI-CAFOS, Ph. Eur.) | - | 80,000 | - | - | 10,500 |
| Copovidon (Ph. Eur.) | - | - | 10,000 | - | 9,000 |
| Maisstärke (Ph. Eur.) | 15,000 | - | - | - | - |
| Crospovidon (Ph. Eur.) | - | 12,000 | 5,500 | 3.000 | - |
| Croscarmellose (Ph. Eur.) | - | 15,000 | 5,500 | - | 8,500 |
| Weinsäure (Ph. Eur.) | - | 3,350 | - | - | - |
| Citronensäure, wasserfrei (Ph. Eur.) | 3,500 | - | - | - | - |
| Natriumlaurylsulfat (Ph. Eur.) | - | 0,650 | - | - | - |
| Polysorbat 80 (Ph. Eur.) | 0,500 | - | - | - | - |
| Hochdisperses Siliciumdioxid (Ph. Eur.) | - | - | 3,000 | - | 5,000 |
| Magnesiumstearat (Ph. Eur.) | 2,000 | 3,000 | - | 3.000 | 2,000 |
| Calciumbehenat (Ph. Eur.) | - | - | 2,500 | - | - |
| Gereinigtes Wasser (Ph. Eur.) | q. s. | q. s. | - | - | - |
| Gewicht Tablettenkern (mg) | 130,000 | 154,000 | 172,500 | 293,000 | 194,000 |
| Filmüberzug | |
| Polydextrose (E1200) | 0,960 | 0,960 | N/A | - | - |
| Hypromellose (Ph. Eur.) | 1,461 | 1,461 | 5.200 | 0,250 |
| Hydroxypropylcellulose (Ph. Eur.) | - | - | - | 2.650 |
| Triacetin (Ph. Eur.) | 0,240 | 0,240 | - | - |
| Macrogol (Ph. Eur.) | 0,080 | 0,080 | 0,600 | 0.150 |
| Eisenoxid gelb (E172) | 0,009 | - | - | - |
| Eisenoxid rot (E172) | - | 0,009 | - | - |
| Polysorbat 80 (Ph. Eur.) | - | - | 0.090 | - |
| Titandioxid (Ph. Eur.) | 1,250 | 1,250 | 2.110 | - |
| Ethanol 96% (Ph. Eur.) | - | - | - | q. s. |
| Gereinigtes Wasser (Ph. Eur.) | q. s. | q. s. | q. s. | q. s. |
| Gewicht Filmtablette (mg) | 134,000 | 158,000 | N/A | 301,000 | 197,050 |
| Inhaltsstoffe (in mg/Tablette) | F6 | F7 | F8 | F9 | F10 |
| Tablettenkern | |
| Leflunomid (Ph. Eur.) | 14,000 | 15,000 | 16,000 | 17,000 | 17,500 |
| Lactose Monohydrat (Ph. Eur.) | 80,000 | 120,000 | 55,000 | - | 36,500 |
| Mikrokristalline Cellulose (Ph. Eur.) | - | - | 25,000 | 180,00 | 63,000 |
| Mannitol (Ph. Eur. | - | - | - | 155,00 | - |
| Hypromellose (Ph. Eur.) | - | - | - | - | 10,500 |
| Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (NF) | 15,000 | 7,500 | - | - | - |
| Maisstärke (Ph. Eur.) | 15,000 | - | 9,000 | - | - |
| Carboxymethylstärke-Na (Ph. Eur.) | - | - | 18,500 | - | - |
| Croscarmellose (Ph. Eur.) | 10,000 | - | - | - | 12,000 |
| Weinsäure (Ph. Eur.) | 5,000 | 4,500 | - | - | - |
| Citronensäure, wasserfrei (Ph. Eur.) | - | - | 2,300 | 2,000 | - |
| Natriumlaurylsulfat (Ph. Eur.) | 1,500 | 0,750 | - | - | - |
| Polysorbat 80 (Ph. Eur.) | 2,000 | - | 0,750 | - | - |
| Hochdisperses Siliciumdioxid (Ph. Eur.) | - | - | 1,200 | | - |
| Magnesiumstearat (Ph. Eur.) | - | 2,250 | 0,500 | - | 1,500 |
| Calciumbehenat (Ph. Eur.) | 2,500 | - | 1,200 | - | - |
| Gereinigtes Wasser (Ph. Eur.) | q. s. | q. s. | q. s. | q. s. | - |
| Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.) | - | - | - | 9,000 | q. s. |
| Gewicht Tablettenkern (mg) | 145,000 | 150,000 | 129,450 | 363,000 | 141,000 |
| Filmüberzug | | |
| Polydextrose (E1200) | - | - | | N/A | - |
| Hypromellose (Ph. Eur.) | - | - | 2,500 | - |
| Triacetin (Ph. Eur.) | - | - | - | - |
| Macrogol (Ph. Eur.) | 0,200 | - | 0,810 | 0,215 |
| Eisenoxid gelb (E172) | - | - | 0,040 | 0,035 |
| Eisenoxid rot (E172) | - | - | 0,050 | - |
| Polyvinylakohol (Ph. Eur.) | 1,500 | 2,048 | - | 1,460 |
| Titandioxid (Ph. Eur.) | 2,300 | 1,440 | 1,200 | 1,540 |
| Talkum (Ph. Eur.) | - | 0,900 | 0,450 | - |
| Lecithin (aus Sojabohnen) (NF) | - | 0,090 | - | - |
| Xanthan (Ph. Eur.) | - | 0,022 | - | - |
| Gereinigtes Wasser (Ph. Eur.) | q. s. | q. s. | q. s. | q. s. |
| Gewicht Filmtablette (mg) | 149,000 | 154,500 | 134,500 | N/A | 144,250 |
| Inhaltsstoffe (in mg/Tablette) | F11 | F12 | F13 | F14 |
| Tablettenkern | |
| Leflunomid (Ph. Eur.) | 14,000 | 15.000 | 15,000 | 17,500 |
| Lactose Monohydrat (Ph. Eur.) | 80,000 | 105,000 | 118,000 | 100,000 |
| Mikrokristalline Cellulose (Ph. Eur.) | - | - | - | 51,500 |
| Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (NF) | - | - | 8,000 | - |
| Maisstärke (Ph. Eur.) | - | 18,000 | 6,300 | 25,000 |
| Povidon (Ph. Eur.) | 6,000 | 4,750 | - | 4,000 |
| Crospovidon (Ph. Eur.) | - | 12,000 | - | 6,000 |
| Carboxamethylstärke-Na (Ph. Eur.) | 12,000 | - | 5,000 | - |
| Weinsäure (Ph. Eur.) | - | - | 4,000 | - |
| Citronensäure, wasserfrei (Ph. Eur.) | - | - | - | - |
| Natriumlaurylsulfat (Ph. Eur.) | - | - | - | 3,500 |
| Polysorbat 80 (Ph. Eur.) | - | - | - | - |
| Hochdisperses Siliciumdioxid (Ph. Eur.) | 1,500 | 2,000 | - | 4,500 |
| Talkum (Ph. Eur.) | - | 1,000 | - | - |
| Magnesiumstearat (Ph. Eur.) | - | 1,250 | 2,200 | 3,500 |
| Calciumbehenat (Ph. Eur.) | 1,500 | - | - | - |
| Gereinigtes Wasser (Ph. Eur.) | q. s. | q. s. | q. s. | q. s. |
| Gewicht Tablettenkern (mg) | 115,000 | 159,000 | 158,500 | 215,500 |
| Filmüberzug | |
| Polydextrose (E1200) | - | - | - | - |
| Hypromellose (Ph. Eur.) | - | 2,500 | 2,200 | - |
| Triacetin (Ph. Eur.) | - | - | - | - |
| Macrogol (Ph. Eur.) | - | 0,810 | 0,700 | - |
| Eisenoxid gelb (E172) | - | 0,040 | - | 0,050 |
| Eisenoxid rot (E172) | - | - | - | 0,050 |
| Polyvinylakohol (Ph. Eur.) | 2,200 | - | - | 2,800 |
| Titandioxid (Ph. Eur.) | 1,320 | 1,200 | 1,650 | 1,400 |
| Talkum (Ph. Eur.) | 0,300 | 0,450 | 0,450 | 0,400 |
| Lecithin (aus Sojabohnen) (NF) | 0,090 | - | - | 0,100 |
| Xanthan (Ph. Eur.) | 0,090 | - | - | 0,200 |
| Gereinigtes Wasser (Ph. Eur.) | q. s. | q. s. | q. s. | q. s. |
| Gewicht Filmtablette (mg) | 119,00 | 164,000 | 163,500 | 220,500 |
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Die einzelnen Merkmale der vorstehenden Ausführungsbeispiele zu erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können separat jeweils auch in Kombination mit Merkmalen der weiteren Ausführungsbeispiele oder der allgemeinen Erfindungsbeschreibung erfindungsgemäß kombiniert werden.
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Die erfindungsgemäßen Filmtabletten können gemäß gängiger Herstellverfahren (Direkttablettierung, Trocken- oder Feuchtgranulierung) hergestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung können alle oder ein Teil der Inhaltsstoffe des Tablettenkerns gemäß Feuchtgranulierungsverfahren zu einem Tablettenkern verpresst werden. In einer geeigneten Apparatur können die Tablettenkerne anschließend mit den Inhaltsstoffen des Filmüberzugs beschichtet und optional anschließend getrocknet werden.
